Introducción 

El dolor que persiste o recidiva durante más de 3 meses se considera dolor crónico; se estima que más del 30% de la población del mundo tiene dolor crónico, un problema sustancial de salud pública. El dolor crónico puede persistir durante años, con consecuencias muy desfavorables para los pacientes y los sistemas de salud. En este contexto, la identificación de los factores de riesgo y los factores protectores es fundamental en términos de prevención y tratamiento. Los ácidos grasos poliinsaturados (polyunsaturated fatty acids [PUFA]) son ácidos grasos (AG) esenciales que no se sintetizan en el organismo, de modo que deben obtenerse a partir de la dieta. Los PUFA son componentes de la membrana celular y cumplen un papel decisivo en la estructura y la función de las células. Los PUFA también participan en la regulación de la respuesta inflamatoria, en el proceso antitrombótico, en el metabolismo de los lípidos y en otras funciones fisiológicas. Estudios de observación revelaron una asociación entre la ingesta de PUFA y la aparición y la intensidad del dolor crónico. Los AG omega-3 pueden reducir los marcadores de inflamación en los condrocitos y, por ende, ejercer efectos antiinflamatorios y analgésicos; en cambio, los AG omega-6 promueven inflamación y son causa de dolor. Sin embargo, en un estudio de los Estados Unidos, el aporte de AG omega-3 no mejoró el dolor de rodilla en pacientes con artrosis de la articulación.

Los estudios con aleatorización mendeliana (AM) utilizan la variación genética como variable instrumental para identificar relaciones causales entre la exposición y la enfermedad. La variación genética no está influenciada por factores tradicionales de confusión, como el estado socioeconómico, la exposición ambiental y los hábitos de vida. Por ende, mediante AM se eliminan las limitaciones de los estudios epidemiológicos tradicionales, asociadas con los factores mencionados de confusión y la causalidad inversa. En este estudio se analizó la posible relación causal, y su direccionalidad, entre los niveles circulantes de PUFA y el dolor en diferentes partes del organismo, por medio de análisis de AM de dos muestras, con los datos de un estudio de asociación de genoma completo (genome-wide association study [GWAS]).

Pacientes y métodos

Para este estudio se aplicó AM con el propósito de analizar la relación causal entre los niveles de PUFA en sangre y (omega-3, omega-6, ácido linoleico y ácido docosahexaenoico [DHA]), y del cociente entre los AG omega-6 y omega-3 (omega-6:3) y el dolor en 8 localizaciones anatómicas: rostro, garganta y tórax, abdomen y pelvis, dolor lumbar bajo o ciática, articulaciones, extremidades, dolor lumbar y dolor ginecológico. La AM es un método que permite inferir relaciones causales entre los factores de exposición y las variables de valoración. Las variables instrumentales para los modelos de AM reúnen tres criterios fundamentales: correlación fuerte entre las variables instrumentales y los factores de exposición (asociación por suposición); hipótesis de independencia e hipótesis de exclusividad. Los datos relacionados con los niveles de los PUFA y el dolor en distintas localizaciones anatómicas se obtuvieron de la base de datos del IEU OPEN GWASPROJECT, aunque solo se analizaron conjuntamente los datos disponibles para poblaciones europeas. Los datos genéticos para los niveles de PUFA se obtuvieron del UK biobank para 114 999 participantes europeos, mientras que los datos del GWAS para el dolor crónico se obtuvieron de una base de datos de Finlandia. Se analizaron 701 casos y 195 047 controles para el dolor facial atípico; 24 609 casos y 163 123 controles para el dolor de garganta y de pecho; 49 416 casos y 161 968 controles para el dolor abdominal o pelviano; 19 509 casos y 199 283 controles para la ciática; 13 419 casos y 131 550 controles para el dolor de articulaciones; 12 606 casos y 167 641 controles para el dolor de extremidades; 13 178 casos y 164 682 controles para el dolor lumbar, y 3316 casos y 68 969 controles para el dolor asociado con afecciones ginecológicas. Para el análisis de AM se utilizaron polimorfismos de nucleótido único (single nucleotide polymorphisms [SNP]) vinculados con los niveles circulantes de PUFA como factores de exposición, y el dolor en diferentes localizaciones anatómicas como factores de evolución. Los SNP relacionados de manera significativa con la concentración de PUFA (p < 5 × 10^-8, r² < 0.001, distancia genética  = 10 000 kb) se seleccionaron a nivel de genoma completo, de modo que no debían presentar asociaciones con factores conocidos de confusión; el sesgo por la presencia de variables instrumentales débiles se calculó con el estadístico F. Los valores de F > 10 indican ausencia de sesgo y avalan la hipótesis de la asociación. Para los análisis se utilizaron dos muestras de AM; como método principal de análisis se usó ponderación por varianza inversa (inverse variance weighting [IVW]). Se incluyeron análisis para cada uno de los SNP y diagramas de bosque y de embudo para confirmar la fortaleza de los resultados; se estimaron los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Niveles de PUFA en los GWAS y dolor en diferentes localizaciones anatómicas

Se analizaron entre 29 y 50 SNP fuertemente asociados con los PUFA en sangre, a partir de la base de datos del GWAS. 

Análisis primario de AM

Se observó una correlación negativa entre los niveles séricos de AG omega-3 (IVW, OR de 0.952; IC 95%: 0.914 a 0.991, p = 0.017) y de DHA (IVW, OR de 0.935; IC 95%: 0.893 a 0.978, p = 0.003) y el dolor abdominal y pelviano. Por el contrario, el cociente omega-6:3 (IVW, OR de 1.057; IC 95%: 1.014 a 1.101, p = 0.009) mostró una correlación positiva con el dolor abdominal y pelviano.

Los AG omega-3 (IVW, OR de 0.947; IC 95%: 0.902 a 0.994, p = 0.028) se correlacionaron de manera negativa con el dolor lumbar bajo o ciática. Sin embargo, no se encontraron asociaciones entre los niveles circulantes de PUFA y el dolor en otras localizaciones anatómicas, en los modelos en los cuales se aplicó IVW (p > 0.05). 

Análisis suplementarios y de sensibilidad

Los valores del estadístico Q y de p en el modelo de AM de Egger y en los análisis con IVW se utilizaron para determinar la heterogeneidad, mientras que el intercepto en el modelo de Egger y el valor de p se usaron para detectar pleiotropía. En presencia de heterogeneidad, la causalidad se determinó por medio de modelos de efectos aleatorios. Se aplicó análisis de AM de PRESSO y se revaloró la causalidad para reducir la heterogeneidad y la pleiotropía en las estimaciones de los efectos causales, mediante la eliminación de los valores extremos. El intercepto en el modelo de AM de Egger no detectó ninguna pleiotropía horizontal (p > 0.05), de modo que se confirmó la fortaleza de los resultados. Los análisis de sensibilidad permitieron verificar el efecto de cada SNP sobre la relación causal global. La remoción sistemática de cada SNP y la repetición del AM no mostraron diferencias significativas en las asociaciones observadas.

Discusión y conclusión

Estudios previos de observación revelaron asociaciones entre los niveles séricos de PUFA y el dolor crónico, aunque el posible vínculo causal aún sigue sin conocerse con precisión. En el presente estudio se analizaron las relaciones causales entre los niveles de PUFA en sangre y el dolor crónico en diferentes localizaciones anatómicas, como también la dirección de la asociación. Los resultados confirmaron una correlación negativa entre los niveles de AG omega-3 y de DHA y el dolor abdominal y pelviano. También se encontró una correlación positiva entre el cociente omega-6:3 y el dolor en esa localización anatómica, y una correlación negativa entre la concentración de AG omega-3 y el dolor lumbar bajo o del ciático. No se identificó ninguna relación causal entre los niveles circulantes de PUFA y el dolor crónico en ninguna de las restantes localizaciones anatómicas analizadas.

En conclusión, los hallazgos encontrados podrían tener relevancia clínica sustancial en términos de la prevención y del tratamiento del dolor crónico por medio del aporte de PUFA.