Introducción

La mitad de la población del mundo reside en áreas con riesgo de infección por virus del dengue, los arbovirus patógenos para los seres humanos más comunes. Sin embargo, solo alrededor del 25% de los infectados presente sintomatología. Las manifestaciones clínicas de dengue varían considerablemente, desde una enfermedad febril no complicada hasta enfermedad grave, potencialmente fatal. El tratamiento consiste en la monitorización estricta y la administración de líquidos por vía intravenosa. Durante la fase aguda de la enfermedad, el diagnóstico de laboratorio se basa en la detección de antígenos virales, por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por su sigla en inglés) o pruebas para la identificación del antígeno NS1. Por lo general, los anticuerpos contra el virus aparecen entre los 3 y 5 días (IgM) o a los 7 días (IgG) del inicio de la fiebre; sin embargo, siempre debe considerarse la reactividad cruzada entre los miembros del género Flavivirus. Desafortunadamente, las pruebas bioquímicas confirmatorias no suelen estar disponibles en las regiones endémicas, y las pruebas diagnósticas rápidas tienen rendimiento dudoso y baja sensibilidad. Los algoritmos vigentes para la distinción clínica del dengue y de otras enfermedades febriles suelen considerar solo los síntomas clínicos o la sintomatología en combinación con pruebas bioquímicas simples. Los hallazgos clínicos y bioquímicos que más se utilizan son los vómitos y las mialgias, y el recuento de plaquetas y glóbulos blancos; en ocasiones se incluyen los niveles de las enzimas hepáticas, la albúmina y el fibrinógeno, o el tiempo de trombina. La sensibilidad y especificidad de estos algoritmos es de entre 75% y 85%. El objetivo del presente estudio multicéntrico, prospectivo y observacional, realizado en el contexto del EU's Seventh Framework Programme, patrocinado por el International Research Consortium on Dengue Risk Assessment, Management, and Surveillance (IDAMS), fue crear algoritmos que ayuden a diferenciar mejor el dengue de otras enfermedades febriles, durante la fase aguda febril de la enfermedad.

Métodos

Se reclutaron pacientes de 5 años o más asistidos en 26 centros ambulatorios en 8 países de Asia y América Latina (Bangladesh, Camboya, Indonesia, Malasia, Vietnam, Brasil, El Salvador y Venezuela) por enfermedad febril no diferenciada compatible con dengue, en el transcurso de las primeras 72 a 84 horas posteriores al inicio de la fiebre. Los pacientes fueron seguidos de manera diaria hasta el sexto día, para lo cual se utilizaron protocolos estandarizados y formularios estructurados para el registro de los hallazgos. Se realizó un control al menos 7 días después de la última visita durante la fase aguda de la enfermedad, por lo general entre los días 10 y 14. Para el diagnóstico de dengue se aplicó un algoritmo diagnóstico predefinido, con diferentes categorías: dengue confirmado por laboratorio, infección aguda por flavivirus, infección reciente por flavivirus y no dengue. Se tomaron muestras de sangre para la detección de IgM e IgG antiviral y para pruebas moleculares (PCR). El criterio principal de valoración fue la infección confirmada por virus del dengue, respecto de otras enfermedades febriles. Con el objetivo de determinar la asociación entre cada factor potencialmente diagnóstico y la probabilidad de infección se realizaron valoraciones de heterogeneidad por país, edad y sexo. Se refieren los datos de aquellos modelos con variables seleccionadas a partir de la aplicación de umbrales de estabilidad de entre 40% y 95% (escenarios 1 y 2, respectivamente). El rendimiento de cada modelo se determinó con el área bajo la curva (ABC) ROC, el índice de Brier y pendientes de calibración. Se analizaron conjuntos de modelos de regresión que reflejan un abordaje integral o parsimonioso.

Resultados

Entre el 18 de octubre de 2011 y el 4 de agosto de 2016 se reclutaron 7428 pacientes (5803 [78%] en Asia y 1625 [22%] en América Latina); el 99% de ellos (n: 7338) fueron reclutados en el transcurso de las primeras 84 horas de la enfermedad febril.

Se confirmó infección por virus de dengue en 2694 pacientes, en tanto que se estableció el diagnóstico de otras enfermedades febriles en 2540 pacientes. En Vietnam y en El Salvador se registraron los porcentajes más altos de infecciones confirmadas por laboratorio (en ambos, más del 40% de los casos); el índice de infección en América Latina fue cercano al 30%. Para el presente estudio se analizaron 5189 pacientes, 52% de ellos de menos de 15 años y 48% de 15 años o más. El 42% eran mujeres.

El primer modelo completo con parámetros clínicos y bioquímicos abarcó 17 factores predictivos y 5 términos de interacción, mientras que en el modelo 3 parsimonioso se consideraron 8 factores predictivos y ninguna interacción. Ambos modelos se asociaron con un buen rendimiento diagnóstico, con valores de ABC corregidos por optimismo de entre 0.874 y 0.948, y de entre 0.877 y 0.948, respectivamente. Los puntajes escalados de Brier estuvieron entre 41.8% y 64.2%, y entre 43.3% y 63.6%, en el mismo orden. El rendimiento de los modelos mejoró en el transcurso del tiempo, desde el día 2 hasta el día 5 de enfermedad.

El modelo clínico completo con términos de interacción (modelo 4) abarcó 23 factores predictivos y 15 interacciones. Al considerar un umbral de estabilidad del 95%, la complejidad del modelo se redujo a 10 factores, sin términos de interacción, en el modelo parsimonioso clínico (modelo 6).

Los valores del ABC del modelo completo clínico y de laboratorio, con términos de interacción (modelo 1) cambiaron de entre 0.914 y 0.919 en el día 3, por medio de la eliminación de los términos de interacción (modelo 2), con aumento promedio de 0.0045 entre los días 2 y 5 de enfermedad.

Para los modelos de cambio se consideraron las modificaciones diarias en el recuento de plaquetas y de glóbulos blancos entre los días 2 y 5. Se observaron diversos patrones en el modelo de cambio completo clínico y bioquímico (modelo 7) y en el modelo parsimonioso de cambio (modelo 8). En el modelo 7, la tos y la rinitis se asociaron fuertemente y de manera positiva con otras enfermedades febriles, mientras que la anorexia, el eritema cutáneo, el sangrado de las mucosas, el sangrado cutáneo y la temperatura corporal se asociaron positivamente con el dengue.

Entre los días 2 y 5 de la enfermedad, la tos estuvo presente en el 17% al 25% de los pacientes con dengue confirmado, en comparación con el 45% al 49% de los pacientes con otras enfermedades febriles. Se registró rinitis en el 2% al 8% de los pacientes con dengue, respecto del 16% al 21% de los sujetos con otras enfermedades febriles. La fortaleza de la asociación entre la tos y el diagnóstico de otras enfermedades febriles, y entre el eritema cutáneo y el dengue, fue más pronunciada con el avance de la enfermedad, mientras que la asociación entre la hipertermia y el dengue se debilitó después del día 3. La plaquetopenia se asoció con el dengue, y la fuerza de la asociación aumentó entre los días 2 y 5 de enfermedad; de manera similar, el recuento reducido de glóbulos blancos se asoció fuertemente con el dengue, aunque la fortaleza no se modificó en relación con los días de enfermedad.

La vinculación con el porcentaje de linfocitos se modificó al cabo del tiempo: los porcentajes más altos se asociaron con otras enfermedades febriles en los días 2 y 3, y con el dengue en los días 4 y 5. La mayor disminución del recuento de plaquetas (log10) respecto del recuento en el día previo a la enfermedad se asoció con dengue, pero la fortaleza de la asociación se debilitó al cabo del tiempo. De manera contraria, la mayor reducción en el log10 de los glóbulos blancos respecto del recuento en el día previo se asoció con otras enfermedades febriles, y la asociación se tornó más fuerte al cabo del tiempo. La sensibilidad y especificidad del modelo 2 estuvo entre 0.802 y 0.869, en tanto que la especificidad estuvo entre 0.803 y 0.907, con aumento desde el día 2 hasta el día 5 de la enfermedad (escenario 1), mientras que la sensibilidad y la especificidad estuvieron entre 0.487 y 0.766, y entre 0.518 y 0.756, cuando alguno de los parámetros se fijó en 95% (escenario 2).

Los modelos que incorporaron parámetros clínicos y de laboratorio tuvieron mejor rendimiento que aquellos que solo abarcaron factores clínicos. El modelo 5, con la consideración exclusiva de factores clínicos, tuvo valores corregidos de ABC de entre 0.763 y 0.865, mientras que la inclusión de las variables bioquímicas aumentó los valores (entre 0.881 y 0.951). El mismo patrón se observó en los modelos parsimoniosos 3 y 6. En todos los modelos se observaron mejoras entre los días 2 y 5 para los valores del ABC y del puntaje Brier.

Al comparar el modelo parsimonioso de cambio con parámetros clínicos y bioquímicos (modelo 8) con dos modelos propuestos previamente, el rendimiento corregido fue más bajo en el modelo vigente de dengue probable con signos clínicos de alarma (ABC entre 0.778 y 0.844, rango del puntaje Brier entre 0.216 y 0.355), más alto en el modelo Tuan (ABC entre 0.836 y 0.918, puntaje escalado de Brier de entre 0.333 y 0.527), y más alto aún en el modelo parsimonioso de cambio con las variables clínicas y bioquímicas (ABC de entre 0.884 y 0.954, puntaje de Brier de entre 0.456 y 0.665).

En el análisis realizado con los niños de Asia únicamente (un porcentaje alto de la población analizada), los resultados fueron esencialmente los mismos. Los valores corregidos del ABC estuvieron entre 0.883 y 0.959 entre los días 2 y 5 para el modelo completo para niños con parámetros clínicos y de laboratorio, entre los días 2 y 5 (modelo 7 para la población pediátrica), y entre 0.763 y 0.881 para el modelo clínico completo (modelo 5) para la misma población. El modelo parsimonioso clínico y bioquímico para niños de Asia abarcó solo 3 factores predictivos: la tos, el recuento de plaquetas y el recuento de glóbulos blancos. El rendimiento del modelo siguió siendo bueno, con valores corregidos de ABC de entre 0.844 y 0.951.

Conclusión

Los resultados del presente estudio confirman que el recuento de plaquetas, el recuento de glóbulos blancos y los cambios en estas variables se asocian fuertemente con el dengue. El sangrado, la anorexia y los eritemas cutáneos fueron parámetros que anticiparon dengue, y el rendimiento de los modelos aumentó entre los días 2 y 5 de la enfermedad. Los modelos que incluyen parámetros bioquímicos fáciles de determinar son superiores a aquellos que solo consideran variables clínicas. Se confirma la importancia de las determinaciones seriadas en el transcurso de la enfermedad. Los hallazgos son de máxima importancia para la actualización de las guías vigentes, por ejemplo del manual Integrated Management of Childhood Illness. El uso práctico de los modelos propuestos, con algoritmos validados localmente en entornos endémicos, podría ser de particular ayuda en términos clínicos y para la asignación óptima de los recursos para la salud.