Introducción

La granulomatosis con poliangeítis (GP) y la poliangeítis microscópica (PM) son los principales tipos de vasculitis asociada con anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (anti-neutrophil cytoplasmic antibody [ANCA]). En ausencia de tratamiento, la vasculitis asociada con ANCA (V-ANCA) tiene índices de mortalidad a los 2 años de hasta 93%, como consecuencia del daño renal y la insuficiencia respiratoria. El tratamiento con corticoides y ciclofosfamida mejora la supervivencia, con índices de remisión al año de 80%.

Los linfocitos B tienen una participación esencial en la fisiopatogenia de la V-ANCA; el rituximab es una terapia eficaz para la inducción de la remisión, y es superior a la ciclofosfamida para la enfermedad recidivante. Sin embargo, en el transcurso de los 5 años que siguen al diagnóstico, el 50% de los pacientes con V-ANCA presentan recurrencias, las cuales aparecen incluso en pacientes que respondieron a la terapia de inducción con rituximab y especialmente en los enfermos con antecedente de recurrencias. Las recidivas representan episodios de inflamación y se asocian con daño tisular irreversible, enfermedad renal en estadio terminal, toxicidad relacionada con el tratamiento, morbilidad crónica, índices elevados de mortalidad y costos sustanciales para los sistemas de salud.

A intervalos fijos, en el estudio MAINRITSAN 1, el tratamiento repetido con rituximab ha sido superior a la azatioprina, como terapia de mantenimiento, en pacientes con V-ANCA de reciente diagnóstico, luego de la inducción con ciclofosfamida y corticoides. Sin embargo, el uso prolongado de rituximab en pacientes con V-ANCA se ha asociado con riesgo aumentado de infecciones y con aparición de hipogamaglobulinemia. Por lo tanto, el tratamiento óptimo para el mantenimiento de la remisión luego de su inducción con rituximab, y especialmente el tratamiento de las recidivas, sigue sin conocerse con precisión. El RITAZAREM fue una investigación internacional, aleatorizada, y controlada, destinada a determinar si el rituximab a intervalos fijos es superior a la azatioprina, para el mantenimiento de la remisión, luego de la inducción de la remisión con rituximab y corticoides, en pacientes con V-ANCA recidivante.

Pacientes y métodos

El estudio RITAZAREM consistió en 3 fases. Durante la fase de inducción (desde el reclutamiento hasta el cuarto mes) se indicó rituximab (4 dosis de 375 mg/m²/semana) y prednisona/prednisolona por vía oral en dosis inicial de 1.0 mg/kg/día (dosis alta) o 0.5 mg/kg/día (dosis baja), con reducción a 10 mg por día o menos según criterio del profesional. La terapia de mantenimiento, entre los 4 y 24 meses después del reclutamiento), se indicó en pacientes que habían logrado la remisión, es decir con un punto o menos en el Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s granulomatosis (BVAS/WG), y con dosis de prednisona/prednisolona de 10 mg o menos por día; los pacientes con estos criterios fueron asignados a tratamiento con rituximab o con azatioprina. La fase de seguimiento comenzó luego de completada la fase de mantenimiento en el mes 24 y persistió por otros 12 a 24 meses, es decir entre 36 y 48 meses después del reclutamiento. En el presente estudio se comunican los resultados de la fase de mantenimiento y de seguimiento.

Se analizaron pacientes de más de 15 años con diagnóstico de GP o de PM, según las definiciones de la Chapel Hill Consensus Conference de 2012, y con anticuerpos contra la proteinasa 3 (PR3)-ANCA o contra la mieloperoxidasa (MPO)-ANCA. Todos los pacientes tenían recidiva de la enfermedad, luego de la terapia con corticoides y un agente inmunosupresor. El reclutamiento se llevó a cabo en 29 centros de 7 países, entre abril de 2013 y noviembre de 2016; el último control tuvo lugar en noviembre de 2019. Durante la fase de mantenimiento del estudio los pacientes fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a rituximab o azatioprina; en la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta el tipo de anticuerpo (PR3-ANCA o MPO-ANCA), el tipo de recidiva (grave o no grave) y el esquema de inducción con corticoides por vía oral (dosis alta o dosis baja).

Elrituximab se indicó por vía intravenosa en dosis de 1000 cada 4 meses, en 5 oportunidades (meses 4, 8, 12, 16 y 20 desde el reclutamiento). No se administró tratamiento en los pacientes con niveles de IgG por debajo de 3 g/l.

La azatioprina se administró por vía oral en dosis de2 mg/kg/día durante 24 meses, con reducción posterior en un 50% e interrupción del tratamiento al mes 27.

El criterio principal de valoración fue el tiempo que transcurrió entre la aleatorización a los grupos y la recidiva de la enfermedad.

Resultados

El tratamiento con rituximab fue superior a la terapia con azatioprina (hazard ratio de 0.41; intervalo de confianza del 95%: 0.27 a 0.61; p < 0.001). El 22% de los pacientes del grupo de rituximab (19 de 85) y el 36% de los pacientes asignados a tratamiento con azatioprina (31 de 85) presentaron, por lo menos, un efecto adverso grave durante el período de tratamiento. No se observaron diferencias entre los grupos en los índices de hipogamaglobulinemia y de infecciones.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que luego de la inducción de la remisión con rituximab, el tratamiento repetido con esta droga es superior a la administración de azatioprina para la prevención de recidivas en pacientes con V-ANCA y antecedente de recurrencia de la enfermedad. Se destaca, sin embargo, que a pesar del uso de dosis altas de rituximab y luego de la interrupción del tratamiento pueden aparecer recurrencias. Por lo tanto, deberán investigarse otros agentes para pacientes con V-ANCA.