Introducción

Los agentes terapéuticos actuales para la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer alivian temporalmente los síntomas, pero no alteran el curso de la enfermedad subyacente. La acumulación de agregados de beta amiloide soluble e insoluble puede iniciar o potenciar procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer. Estudios indican que la eliminación de amiloide ralentiza la progresión de la enfermedad. El lecanemab, un anticuerpo monoclonal humanizado con alta afinidad por las protofibrillas de beta amiloide soluble, se está probando en personas con enfermedad de Alzheimer temprana. 

El propósito de la presente investigación fue analizar la eficacia y seguridad del lecanemab en pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana.

Métodos

Se realizó un ensayo en fase 3, multicéntrico, a doble ciego, de 18 meses y de grupos paralelos que involucró a personas de 50 a 90 años con enfermedad de Alzheimer temprana (deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer) con signos de amiloide beta en la tomografía por emisión de positrones (TEP) o mediante pruebas de líquido cefalorraquídeo. Todos los participantes tenían deterioro objetivo en la memoria episódica. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir lecanemab intravenoso (10 mg por kilogramo de peso corporal cada 2 semanas) o placebo.

El criterio principal de valoracion fue el cambio desde el inicio a los 18 meses en el puntaje de la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB; rango de 0 a 18, con puntajes más altos que indican un mayor deterioro). Los criterios secundarios fueron el cambio en la carga amiloide en la TEP, el puntaje en la subescala cognitiva de 14 ítems de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog14, por sus siglas en inglés; rango de 0 a 90, con puntajes más altos que indican un mayor deterioro), el Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS; rango de 0 a 1.97; con puntajes más altos que indican un mayor deterioro) y el puntaje del Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS-MCI-ADL; rango de 0 a 53; con puntajes más bajos que indican un mayor deterioro). Los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar modificada, que se definió como el grupo de participantes asignados al azar que recibieron al menos una dosis de lecanemab o placebo y que tuvieron una evaluación inicial y al menos una medición de CDR-SB posterior a la dosis. La seguridad se evaluó en la población de seguridad, que se definió como el grupo de participantes que recibieron al menos una dosis de lecanemab o placebo. Las evaluaciones de seguridad incluyeron monitoreo de eventos adversos, signos vitales, exámenes físicos, variables de laboratorio clínico y electrocardiogramas de 12 derivaciones. Las ocurrencias de anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés) se monitorizaron durante todo el ensayo mediante resonancias magnéticas nucleares.

Resultados

Un total de 5967 personas fueron examinadas y 1795 se sometieron a aleatorización; 898 fueron asignados para recibir lecanemab y 897 para recibir placebo en 235 sitios en América del Norte, Europa y Asia desde marzo de 2019 hasta marzo de 2021. De estos participantes, 729 (81,2%) en el grupo de lecanemab y 757 (84,4%) en el grupo de placebo completaron el ensayo y tenían datos disponibles sobre el criterio principal de valoración. La población por intención de tratar modificada incluyó a 1734 participantes (859 en el grupo de lecanemab y 875 en el grupo de placebo) y la población de seguridad incluyó a los 1795 participantes asignados al azar.

La media del puntaje de CDR-SB al inicio del estudio fue de aproximadamente 3.2 en ambos grupos. El cambio medio de mínimos cuadrados ajustados desde el inicio a los 18 meses fue de 1.21 con lecanemab y 1.66 con placebo (diferencia: -0.45; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.67 a -0.23; p < 0.001). En el subestudio de la carga amiloide en la TEP con 698 participantes, hubo mayores reducciones en la carga amiloide cerebral con lecanemab que con placebo (diferencia: -59.1 centiloides; IC 95%: -62.6 a -55.6). Otras diferencias de medias entre los dos grupos en el cambio desde el inicio a favor del lecanemab fueron el puntaje ADAS-cog14 (diferencia: -1.44, IC 95%: -2.27 a -0.61; p < 0.001); el puntaje ADCOMS (diferencia: -0.050, IC 95%: -0.074 a -0.027; p < 0.001) y el puntaje ADCS-MCI-ADL (diferencia: 2.0, IC 95%: 1.2 a 2.8; p < 0.001). El lecanemab dio lugar a reacciones relacionadas con la perfusión en el 26.4% de los participantes y ARIA con edema o derrames en el 12.6%. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron en gran medida de leves a moderadas (grado 1 o 2, 96%) y ocurrieron con la primera dosis (75%). Los eventos de ARIA con edema con lecanemab fueron en su mayoría leves a moderados (91%).

Conclusiones

El lecanemab redujo los marcadores de amiloide en la enfermedad de Alzheimer temprana y dio lugar a una disminución moderadamente menor en las medidas de cognición y función que en comparación con placebo a los 18 meses, pero se asoció con eventos adversos. Se necesitan  ensayos más prolongados para determinar la eficacia y la seguridad del lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana.