Introducción 

En los pacientes ingresados en el hospital con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) grave, se cree que la respuesta inmunitaria del huésped desempeña un papel clave en la conducción de un proceso inflamatorio agudo que provoca una insuficiencia respiratoria hipóxica que podría requerir soporte de ventilación mecánica o provocar la muerte. Se ha demostrado que el uso de dexametasona y otros corticoides reduce el riesgo de muerte en pacientes con COVID-19 grave y que la adición de un bloqueador del receptor de interleucina-6 (IL-6) reduce aún más el riesgo de muerte en estos pacientes. El baricitinib es un inhibidor de la Janus quinasa (JAK)1 y JAK2, que está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la dermatitis atópica. Los inhibidores de JAK se han propuesto como una posible opción terapéutica para casos graves de COVID-19. 

El objetivo de la presente investigación fue evaluar el uso de baricitinib para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 grave.

Métodos 

El presente ensayo de plataforma abierto, controlado y aleatorizado (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy [RECOVERY, por sus siglas en inglés]) evalúa múltiples tratamientos posibles en pacientes hospitalizados con COVID-19 en el Reino Unido. Los pacientes elegibles y que dieron su consentimiento fueron asignados de manera aleatoria en proporción 1:1 al estándar de atención habitual solo (grupo de atención habitual) o atención habitual más baricitinib 4 mg una vez al día por vía oral durante 10 días o hasta el alta si fuera antes (grupo de baricitinib). Los pacientes de al menos 2 años ingresados en el hospital eran elegibles para el estudio si tenían presunción clínica o confirmación de laboratorio de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) y no tenían antecedentes médicos que pudieran, en opinión del médico tratante, poner al paciente en riesgo sustancial si participaban en el ensayo. Se permitió la administración previa o posterior de tocilizumab a discreción del médico tratante, quien también era responsable de considerar el riesgo de infección y perforación gastrointestinal (particularmente en el contexto del uso de corticoides). El criterio de valoración primario fue la mortalidad a los 28 días evaluada en la población por intención de tratar. Los criterios secundarios fueron el tiempo hasta el alta hospitalaria y, entre los pacientes que no recibían ventilación mecánica invasiva al momento de la asignación al azar, el criterio de valoración combinado de ventilación mecánica invasiva (incluida la oxigenación por membrana extracorpórea) o la muerte. Se realizó un metanálisis que incluyó los resultados del ensayo RECOVERY y todos los ensayos controlados aleatorizados previos de baricitinib u otro inhibidor de JAK en pacientes hospitalizados con COVID-19. El ensayo RECOVERY está en curso.

Resultados 

Entre el 2 de febrero y el 29 de diciembre de 2021, de 10 852 inscritos, 8156 pacientes fueron asignados de manera aleatoria para recibir atención habitual más baricitinib o atención habitual sola. La media de edad de los participantes del estudio en esta comparación fue de 58.1 años con un desequilibrio de probabilidades por el cual los pacientes asignados al azar a baricitinib eran, en promedio, 0.8 años mayores que los asignados al grupo de atención habitual. En el momento de la aleatorización, el 95% de los pacientes recibía corticoides y el 23% recibía tocilizumab (con el uso planificado dentro de las próximas 24 h registrado para un 9% adicional). El 42% de los pacientes habían recibido al menos una dosis de vacuna contra SARS-CoV-2.

En general, 514 (12%) de 4148 pacientes asignados a baricitinib frente a 546 (14%) de 4008 pacientes asignados a la atención habitual fallecieron dentro de los 28 días (cociente de tasas ajustada por edad: 0.87; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.77 a 0.99; p = 0.028). Esta reducción proporcional del 13% en la mortalidad fue algo menor que la observada en un metanálisis de ocho ensayos previos de un inhibidor de JAK (con 3732 pacientes y 425 muertes), en los que la asignación a un inhibidor de JAK se asoció con una reducción proporcional del 43% en mortalidad (cociente de tasas: 0.57; IC 95%: 0.45 a 0.72). El alta con vida dentro de los 28 días fue más frecuente entre los asignados a baricitinib en comparación con la atención habitual (80% frente a 78%; cociente de tasas ajustada por edad: 1.10, IC 95%: 1.04 a 1.15; mediana de 8 días frente a 8 días). La aleatorización a baricitinib también se asoció con menor riesgo de progresión al criterio de valoración combinado de ventilación mecánica invasiva y muerte (16% frente a 17%; cociente de tasas ajustadas por edad: 0.89, IC 95%: 0.81 a 0.98). 

Al incluir los resultados de RECOVERY en un metanálisis actualizado de los nueve ensayos completos (con 11 888 pacientes asignados al azar y 1485 muertes), la asignación a baricitinib u otro inhibidor de JAK se asoció con una reducción proporcional del 20% en la mortalidad (cociente de tasas: 0.80, IC 95%: 0.72 a 0.89, p < 0.0001). En RECOVERY, no hubo un exceso significativo de muertes o infecciones por causas distintas a la COVID-19 ni un exceso significativo de trombosis u otros resultados de seguridad.

Conclusiones  

En pacientes hospitalizados con COVID-19, baricitinib redujo significativamente el riesgo de muerte, pero el tamaño del beneficio fue algo menor que el sugerido por ensayos anteriores. Las pruebas hasta la fecha sugieren que los inhibidores de JAK (principalmente baricitinib) reducen la mortalidad en pacientes hospitalizados por COVID-19 en aproximadamente una quinta parte, incluidos aquellos que ya reciben un corticoide sistémico o un bloqueador del receptor de IL-6. Los resultados respaldan el uso de baricitinib, además de otras terapias inmunosupresoras en pacientes hospitalizados con COVID-19.