Introducción  

Existen estudios controlados y aleatorizados que evaluaron eventos adversos vinculados con las estatinas, en los cuales se observó una frecuencia de presentación similar a los grupos que utilizaron placebo. Los eventos adversos relacionados con las estatinas afectan a entre el 7% y el 29% de los pacientes en tratamiento, lo que, en ocasiones, dificulta el uso de este grupo de medicamentos.

Se han descripto algunos fenotipos patológicos, entre ellos mialgias con o sin elevación de la creatina quinasa (CK), dolor de miembros inferiores o dolor tendinoso (incluso tendinitis). La rabdomiólisis es una complicación aguda grave que se asocia con las estatinas, y se presenta con distintos grados de debilidad, y concentraciones elevadas de CK, además de mioglobinuria e insuficiencia renal.

La miopatía tóxica autolimitada tiene una gravedad variable, y mejora con la suspensión del tratamiento, a diferencia de la miopatía necrotizante inmunomediada, una miopatía autoinmune con debilidad progresiva proximal y valores de CK de 10 a 100 veces por encima del límite superior, con anticuerpos para 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCR) positivos, que no mejora con la suspensión del tratamiento.

El presente estudio fue una reseña sistemática que incluyó historia clínica, examen físico, determinaciones de CK, electromiograma y anticuerpos HMGCR, entre otros, en pacientes con sospecha de miopatía relacionada con estatinas

Descripción de casos

Caso 1
En 2012, un hombre de 72 años, con un historial de diabetes de larga evolución, hipertensión y cardiopatía isquémica, tratado con atorvastatina 40 mg desde 2010, presentó mialgia en miembros inferiores y niveles elevados de CK de hasta 613 UI/l. Se sospechó toxicidad muscular por estatinas y se retiró la atorvastatina, sin mejoría del dolor ni normalización de los valores de CK.
La evaluación neurológica fue normal, con reflejos osteotendinosos presentes y signo de Lasègue negativo, atrofia leve bilateral cuadricipital con fuerza conservada, entre otros. El electromiograma (EMG) reveló radiculopatía bilateral a nivel de L5, con signos de desnervación y renervación. Los anticuerpos HMGCR fueron negativos. La RM lumbar reveló protrusión discal y estenosis del canal vertebral con compresión radicular bilateral en L2 a L5. Se reinició el tratamiento con estatinas y el paciente fue derivado a traumatología, con buena repuesta a los tratamientos específicos implementados por dicha especialidad.

Caso 2
Paciente varón de 69 años, con diabetes mal controlada e hipertensión, con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico (sin secuelas), tratado con atorvastatina 80 mg desde 2010. En 2014 presentó mialgia de miembros inferiores y debilidad proximal de 1 mes de duración, con un pico de CK de 1290 UI/l. Al examen, los reflejos osteotendinosos estaban ausentes en miembros inferiores y el EMG fue compatible con radiculopatía derecha de L5. La biopsia de cuádriceps reveló escasa necrosis y reinervación prominente, con anticuerpos HMGCR negativos y cambios degenerativos por RM en L2-L3, L3-L4 y L4-L5, entre otros.
Se reinició el tratamiento con estatinas y se ajustó la analgesia del paciente. Los niveles de CK finalmente se normalizaron, aunque el dolor resultó difícil de manejar.

Caso 3
Un hombre de 60 años que había sido tratado con simvastatina 20 mg durante 12 meses por tener niveles alto de colesterol, presentó mialgia de 10 meses de duración en miembros inferiores y superiores, además de intolerancia al ejercicio, con un pico de CK de 2147 UI/l. Se suspendió el tratamiento con estatinas, sin mejoría de los síntomas.
La evaluación en el examen físico no presentó características destacables, con fuerza y reflejos osteotendinosos normales. La biopsia de deltoides no reveló cambios patológicos. La determinación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) arrojó valores de 78.9 mUI/l, con niveles de T4 libre bajos y anticuerpos HMGCR negativos. Se diagnosticó hipotiroidismo y se inició tratamiento sustitutivo, con remisión completa de los síntomas y normalización de los valores de CK. Se reinició el tratamiento con estatinas con buena tolerancia.

Caso 4
Una mujer de 67 años con diagnóstico previo de dislipidemia grave, tratada con 10 mg de simvastatina, se presentó con síntomas de debilidad e intolerancia al ejercicio de 10 meses de evolución. Los síntomas no mejoraron luego de la suspensión de la estatina.
El examen físico no presentó características destacables, pero los niveles de CK fueron de 662 UI/l con anticuerpos HMGCR negativos. La biopsia de cuádriceps presentó signos de reinervación y, por lo tanto, se descartó miopatía por estatinas. La paciente fue derivada a traumatología. Se reinició el tratamiento con estatinas. Los niveles de CK descendieron luego de 2 semanas. Se constató en una radiografía de columna una disminución de altura de la segunda lumbar y reducción de los espacios intervertebrales lumbares; se ajustó la analgesia con mejoría del dolor y se inició tratamiento para osteoporosis.

Caso 5
Un hombre de 70 años con antecedentes de diabetes, dislipidemia y enfermedad renal crónica había sido tratado con 20 mg de simvastatina durante los 4 años previos a la evaluación. El paciente refería mialgia, debilidad distal e intolerancia al ejercicio, además de disfagia progresiva, con valores de CK elevados de manera persistente a lo largo del año, con un máximo de 690 UI/l. Al examen físico presentaba debilidad proximal y distal.
El EMG demostró signos de polineuropatía axonal y patrón miopático, con edema compartimental distal posterior en ambas piernas en la RM. La biopsia de deltoides reveló vacuolas citoplasmáticas. Los anticuerpos HMGCR fueron negativos. Se diagnosticó una desminopatía y se interrumpió el tratamiento con estatinas.

Caso 6
Un paciente de 65 años, con hipertensión controlada y antecedentes de cardiopatía isquémica tratada con 20 mg de simvastatina desde 2000, fue evaluado en 2015 por presentar intolerancia al ejercicio de 3 años de evolución. El valor máximo de CK fue de 838 UI/l. Al examen físico presentaba debilidad proximal en miembros superiores e inferiores. La biopsia de deltoides reveló vacuolas en el sarcolema que fueron positivas para ácido periódico de Schiff. Los anticuerpos HMGCR fueron negativos, y los niveles de fosfofructoquinasa fueron bajos en dos determinaciones, por lo que se diagnosticó enfermedad de Tarui.
No se reinició el tratamiento con estatinas, y el paciente recibió un inhibidor de la convertasa subtilisina/kexina tipo 9.

Discusión

En este informe de casos se describen 6 pacientes con sospecha de lesión muscular asociada con estatinas que fueron derivados a una unidad especializada. Luego de evaluaciones clínicas y pruebas diagnósticas por expertos en miología, estos pacientes fueron diagnosticados con enfermedades no relacionadas con las estatinas.

Desde la introducción del tratamiento con estatinas, se ha observado una reducción significativa en la morbilidad y mortalidad cardiovascular en la población general en riesgo, y existe evidencia robusta que apoya su uso en pacientes seleccionados.

Según investigadores, en estudios aleatorizados que evaluaron estatinas, no se determinaron correctamente los trastornos musculares y no habrían sido bien descriptos.

En un metanálisis se observó que las estatinas presentarían un riesgo aumentado para la aparición de miopatía, aunque no se describe una asociación con una estatina específica.

Un comité de expertos refirió que entre el 7% y el 29% de los pacientes refieren síntomas musculares asociados con estatinas, lo que contribuye al abandono del tratamiento y al empeoramiento de los resultados cardiovasculares.

Estos hallazgos discordantes podrían explicarse parcialmente por los distintos tipos de fenotipos asociados con la miopatía relacionada con las estatinas, entre ellos la forma de mialgia benigna, la elevación de la CK asintomática u oligosintomática, o la miopatía toxica autolimitada, entre otros.

Al tener en consideracion su heterogeneidad clínica y la potencial gravedad de la miopatía relacionada con las estatinas, su incidencia real pueda encontrarse entre los rangos previamente informados. Es importante identificar a los pacientes con enfermedad muscular vinculada con las estatinas, dado que la decisión de mantener o discontinuar la administración de este fármaco es, a veces, tomado de manera liviana y sin evidencia suficiente, lo que podría tener un efecto nocivo, tanto por el empeoramiento de una miopatía potencialmente letal como por aumentar el riesgo cardiovascular. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas debería realizarse una evaluación de riesgo cardiovascular para poder asegurar que es el fármaco adecuado. La función tiroidea, además de la función renal, deben ser evaluadas, e iniciar con una dosis adecuada de estatina, dado que información previa sugiere que las dosis altas se asocian con mayor frecuencia de miopatía.

Cuando un paciente manifiesta síntomas musculares, los médicos deberían realizar un examen clínico meticuloso que incluya fuerza muscular y reflejos osteotendinosos, para descartar causas secundarias, como ejercicio, trauma, hipotiroidismo, interacciones farmacológicas, enfermedades neurogénicas o miopatías definidas.

La elevación de la CK o de la aldolasa sería inespecífica para establecer el diagnóstico de miopatía relacionada con estatinas, y se observaría en un gran número de enfermedades neurogénicas. Además, los autores consideran que la determinación de anticuerpos HMGCR sería positiva en el 75% de los pacientes con miopatía necrotizante inmunomediada, y que podría ser útil en determinar si la estatinas son o no responsables del cuadro clínico del paciente.

Conclusiones

Los autores concluyen que esta serie de casos reforzaría la necesidad de que, en pacientes que reciben estatinas y que presentan algún tipo de trastorno muscular presuntivo, debe realizarse una evaluación adecuada para evitar responsabilizar al uso de este grupo de medicamentos.