Introducción

El curso inicial de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) se caracteriza por un período de síntomas leves a moderados; sin embargo, puede ocurrir progresión a insuficiencia respiratoria con necesidad de internación en unidades de cuidados intensivos (UCI) y con necesidad de sostén orgánico. La mayoría de los enfermos que son internados presentan enfermedad moderada, y no requieren asistencia en UCI. Sin embargo, se dispone de muy pocas opciones terapéuticas para evitar la progresión clínica y la mortalidad, en pacientes internados con COVID-19 de gravedad moderada.

Los pacientes con COVID-19 tienen incidencia alta de trombosis macrovascular y microvascular y de inflamación, en asociación con evolución clínica desfavorable. Las heparinas ejercen efectos antitrombóticos, antiinflamatorios y, tal vez, antivirales, motivo por el cual se sugirió que la anticoagulación con heparina en dosis más altas que las que habitualmente se utilizan para la prevención del tromboembolismo venoso podría asociarse con mejor evolución clínica. Los niveles elevados de dímero-D también se asocian con trombosis vascular y con evolución clínica adversa; algunos grupos propusieron guiar la dosis de la anticoagulación en función de los niveles séricos de dímero-D. Sin embargo, en ausencia de estudios clínicos aleatorizados en este sentido, las recomendaciones para la práctica son sumamente variables. El presente estudio controlado y aleatorizado, internacional, adaptativo, y de plataformas múltiples fue determinar si la estrategia inicial que consiste en la anticoagulación con heparina en dosis terapéutica se asocia con mejoría de la supervivencia y con reducción de la necesidad de internación en UCI y de sostén orgánico.

Pacientes y métodos

Con el objetivo de obtener información de manera acelerada se realizaron tres estudios controlados y aleatorizados adaptativos en los cuales se evaluaron los efectos de la anticoagulación terapéutica en pacientes internados por COVID-19; los tres estudios se incluyeron en un único ensayo de plataforma múltiple.

Las plataformas participantes fueron las del Antithrombotic Therapy To Ameliorate Complications of Covid-19 (ATTACC), el Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines-4 Antithrombotics Inpatient platform trial (ACTIV-4a) y la del Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia (REMAP-CAP).

Se incluyeron pacientes internados por COVID-19 moderada, definida en ausencia de necesidad de sostén orgánico en el momento de la internación; los enfermos fueron asignados a una estrategia pragmática de anticoagulación con dosis terapéutica con heparina, o a profilaxis antitrombótica convencional. El criterio principal de valoración fue la supervivencia hasta el alta y los días sin necesidad de sostén orgánico, en el transcurso de los 21 días que siguieron a la asignación a los grupos. Para los análisis se aplicaron modelos estadísticos bayesianos, con ajuste según los niveles séricos basales de dímero-D.

Resultados

El estudio se interrumpió cuando se reunieron los criterios preespecificados de superioridad, en el grupo de anticoagulación terapéutica, en grupos de pacientes con niveles altos de dímero-D (riesgo ≥ 2 más alto) y niveles bajos (<2-fold elevated) Ddimer. Among 2219 participants in the final analysis, the probability that therapeutic anticoagulation increased organ support-free days compared to thromboprophylaxis was 99.0% (adjusted odds ratio 1.29, 95% credible interval 1.04 to 1.61). The adjusted absolute increase in survival to hospital discharge without organ support with therapeutic-dose anticoagulation was 4.6% (95% credible interval 0.7 to 8.1). In the primary adaptive stopping groups, the final probabilities of superiority for therapeutic anticoagulation were 97.3% in the high D-dimer group and 92.9% in the low D-dimer group. Major bleeding occurred in 1.9% and 0.9% of participants randomized to therapeutic anticoagulation and thromboprophylaxis, respectively>aumento < 2 veces).

Entre los 2219 participantes que se incluyeron en los análisis finales, la probabilidad de que la anticoagulación terapéutica aumentara la cantidad de días sin necesidad de tratamiento de sostén orgánico, en comparación con la profilaxis antitrombótica, fue de 99.0% (odds ratio [OR] ajustado de 1.29, intervalo creíble del 95% [ICr 95%]: 1.04 1.61).

El incremento absoluto ajustado de la supervivencia hasta el alta sin necesidad de tratamiento de sostén orgánico, con la anticoagulación terapéutica, fue de 4.6% (ICr 95%: 0.7 a 8.1).

En los primeros grupos de interrupción adaptativa, las probabilidades finales de superioridad para la anticoagulación terapéutica fue de 97.3% en los pacientes con niveles séricos altos de dímero-D, y de 92.9% en el grupo con concentración baja.

Se registraron eventos de sangrado mayor en el 1.9% y 0.9% de los pacientes asignados a anticoagulación terapéutica, y a profilaxis antitrombótica, respectivamente.

Conclusión

Los resultados del presente estudio conjunto con  los datos de 3 estudios clínicos aleatorizados de plataforma indican que en pacientes con COVID-19 moderada, la anticoagulación con heparina en dosis terapéutica se asocia con aumento de la supervivencia y con reducción de la necesidad de sostén orgánico.