Introducción

La pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés) ha ocasionado más de 98 millones de casos y más de 2 millones de decesos en todo el mundo, al momento de la publicación del estudio. Existen unas pocas vacunas aprobadas contra COVID-19, de modo que los esfuerzos globales están destinados, con prioridad, a la creación de vacunas eficaces y seguras, en el contexto del programa de prevención de COVID-19.

En la actualidad están siendo evaluadas en estudios clínicos 64 vacunas candidatas (incluidas 13 que están siendo analizadas en estudios de fase III); 173 se investigan en estudios preclínicos. Las vacunas analizadas en estudios de fase III consisten en una variedad de plataformas: vacunas con vectores (Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology [NRCEM, el presente estudio], University of Oxford/AstraZeneca, CanSino Biological Inc/Beijing Institute of Biotechnology y Janssen Pharmaceutical Companies), vacunas con ARN mensajero (Moderna/National Institute of Allergy and Infectious Diseases y BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer), vacunas con virus inactivados (SinoVac, Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm, Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm y Bharat Biotech), y vacunas con nanopartículas proteicas recombinantes y adyuvantes (Novavax).

La seguridad de las vacunas con adenovirus como vectores ha sido ampliamente analizada; en la práctica clínica se utilizan diversos agentes terapéuticos basados en la tecnología de vectores adenovirales recombinantes. Los antígenos liberados por los vectores de adenovirus inducen respuestas inmunitarias humorales y celulares después de una única aplicación, de modo que estos tipos de vacunas son aptos para la profilaxis de urgencia en el contexto de una pandemia. La aplicación de dos inmunizaciones se asocia con respuesta inmunológica sostenida. Estas características explican por qué las vacunas con adenovirus recombinantes (rAd) son candidatas particularmente interesantes para la protección de los sujetos con riesgo alto de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Acute Respiratory Severe Syndrome [SARS]-CoV-2). Si bien, en teoría, los vectores adenovirales pueden desencadenar respuestas contra los componentes de los vectores y atenuar la respuesta inducida por antígenos, la vacunación heteróloga con una primera dosis de estimulación y una dosis de refuerzo, con vectores diferentes, minimiza esta posibilidad. Por lo tanto, el abordaje de inmunización heteróloga, con una primera dosis de estimulación y una segunda dosis de refuerzo, es particularmente atractivo para inducir inmunidad contra COVID-19.

La vacuna Gam-COVID-Vac es una vacuna que combina los vectores rAd tipo 26 (rAd26) y rAd tipo 5 (rAd5), ambos portadores del gen que codifica para la glucoproteína S de longitud completa de SARS-CoV-2; la vacuna con rAd26-S y rAd5-S se administra por vía intramuscular, en 2 dosis separadas por un intervalo de 21 días. Los estudios clínicos de fase I/II se completaron en agosto de 2020; los resultados de esos estudios sugieren que la vacuna es bien tolerada y altamente inmunogénica en sujetos sanos. En función de estos hallazgos, la vacuna fue aprobada, de manera provisional, por las autoridades de Rusia, según la legislación nacional, la cual permite el uso de la vacuna en grupos de riesgo alto de COVID-19, bajo estricta farmacovigilancia, mientras se realizan los estudios posteriores a la comercialización del producto. En el presente trabajo se refieren los resultados preliminares de eficacia y seguridad de un estudio multicéntrico de fase III en el cual se utilizó la vacuna Gam-COVID-Vac en sujetos adultos; se efectuó un subanálisis en adultos de más de 60 años.

Sujetos y métodos

El presente estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de fase III tuvo por finalidad determinar la eficacia, la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna Gam-COVID-Vac de vectores combinados contra SARS-CoV-2 en adultos; el estudio se llevó a cabo en 25 hospitales y policlínicas de Moscú, Rusia. Se incluyeron voluntarios de 18 años o más; fue requisito que los participantes no presentaran anticuerpos (inmunoglobulina [Ig] G e IgM) contra SARS-CoV-2 y que no refirieran antecedentes de COVID-19 o contacto con pacientes con COVID-19 en los 14 días previos, entre otros criterios de exclusión. La infección por SARS-CoV-2 se descartó, también, por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por su sigla en inglés).

Los participantes fueron clasificados en 5 grupos etarios (18 a 30 años, 31 a 40 años, 41 a 50 años, 51 a 60 años y > 60 años) y fueron aleatoriamente asignados (3:1) al grupo de inmunización activa o placebo. La vacuna consiste en dos vectores (primera dosis, rAd26; segunda dosis, rAd 5); la dosis completa de la vacuna es de 10¹¹ partículas virales por aplicación para cada adenovirus recombinante (0.5 ml para administración por vía intramuscular). La vacuna y el placebo se crearon en el Gamaleya NRCEM (Moscú, Rusia); los controles posteriores a la inmunización se realizaron a los 28 días (± 2 días), en el día 42 (± 2 días) y a los 180 (± 14 días).

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con COVID-19 confirmada por PCR, a partir del día 21 posterior a la aplicación de la primera dosis de vacuna; los análisis se realizaron en los sujetos que recibieron las dos dosis de vacunas, mientras que el análisis de seguridad se efectuó con todos los participantes que recibieron, como mínimo, una dosis de vacuna o placebo. El estudio se diseñó para demostrar que la proporción de participantes con COVID-19 sería, por lo menos, 30% más baja en el grupo de intervención, en comparación con el grupo control (odds ratio [OR] para la hipótesis nula de 0.67), es decir que el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para el OR no debía ser superior a 0.67. El valor esperado del efecto es cercano a 0.5 (OR para la hipótesis alternativa de 0.5); con una población anticipada de 40 000 participantes asignados aleatoriamente (3:1) a la vacuna o placebo, el poder estadístico del estudio sería de 85%, con un nivel estadístico de significancia de 0.025.

Resultados

Entre el 7 de septiembre y el 24 de noviembre de 2020 se reclutaron 21 977 adultos quienes fueron aleatoriamente asignados a placebo (n: 5476) o a inmunización activa (n: 16 501). El análisis con el primer bloque de datos se realizó el 18 de noviembre de 2020 cuando se registraron 20 casos de COVID-19. Sin embargo, debido a que se registró un aumento de la incidencia de COVID-19 en la región de Moscú durante el mes de noviembre, el segundo análisis se efectuó el 24 de ese mes, luego de que se produjeron 78 casos de COVID-19.

Para el presente análisis preliminar se analizaron 16 427 pacientes en el grupo activo y 5435 sujetos en el grupo placebo; un total de 14 964 y 4902 sujetos, respectivamente, analizados hasta el 24 de noviembre de 2020 habían recibido las dos dosis de vacuna.

La edad promedio de los participantes que recibieron las dos dosis de vacuna y placebo fue de 45.3 años en ambos casos; la distribución por sexo, la incidencia de enfermedades concomitantes y el riesgo de infección fueron similares en los dos grupos.

Luego de los 21 días que siguieron a la primera dosis de vacuna, es decir, el día de la segunda aplicación, se registraron 16 casos de COVID-19 confirmada en el grupo activo (de 14 964 sujetos; 0.1%) y 62 casos en el grupo placebo (de 4902 participantes; 1.3%); por lo tanto, la eficacia de la vacuna fue del 91.6% (IC 95%: 85.6 a 95.2). Se comprobó una eficacia superior al 87% en ambos sexos y en todos los subgrupos por edad. Cabe destacar, sin embargo, que la eficacia de la vacuna fue de 91.8% (IC 95%: 67.1 a 98.3%) en los sujetos de más de 60 años. No se registraron casos de COVID-19 moderada o grave en el grupo activo, en comparación con 20 casos en el grupo placebo. Por lo tanto, la eficacia de la vacuna para evitar COVID-19 moderada a grave fue de 100% (IC 95%: 94.4 a 100.0).

Entre los días 15 y 21 después de la primera dosis, la eficacia fue de 73.6% (p = 0.048), en tanto que a partir del día 21, la eficacia fue de 100% (p <0.0001). La eficacia estimada de la vacuna contra COVID-19 confirmada, en cualquier momento después de la primera dosis, fue de 73.1% (IC 95%: 63.7 a 80.1). Se destaca que en el grupo activo, la mayoría de los casos se produjeron antes de la aplicación de la segunda dosis.

En el grupo activo se detectó IgG contra el dominio de unión al receptor en 336 de 342 muestras (98%), con media geométrica de los títulos (MGT) de 8996 (IC 95%: 7610 a 10 635), con un índice de seroconversión del 98.25%. En el grupo placebo, la MGT fue de 30.55 (IC 95%: 20.18 a 46.26) y un índice de seroconversión de 14.91% (p < 0.0001). En el grupo de sujetos de 18 a 30 años (mujeres y hombres) se registró una MGT significativamente más alta en comparación con la de los otros grupos de edad (p = 0.0065). El análisis de anticuerpos neutralizantes y de respuesta inmune celular (secreción de interferón gamma por células mononucleares de sangre periférica contra glucoproteína S de SARS-CoV-2) también favoreció fuertemente a la vacuna, respecto de placebo.

El análisis general de seguridad y de eventos adversos raros se realizó con 12 296 participantes que recibieron las dos dosis de vacuna, hasta el 18 de noviembre de 2020. Los síntomas gripales, las reacciones en el sitio de aplicación, las cefaleas y la astenia fueron los efectos adversos más frecuentes. La mayoría de los efectos adversos fue de grado 1 (7485 [94.0%] de 7966 eventos en total); 451 eventos fueron de grado 2 (5.66%) y 30 fueron de grado 3 (0.38%).

Un total de 45 (0.3%) de 16 427 participantes en el grupo activo y 23 (0.4%) de los 5435 participantes en el grupo placebo presentaron efectos adversos graves; sin embargo, ninguno se consideró relacionado con la vacunación. Durante el estudio se produjeron 4 decesos (3 [< 0.1%] de 16 427 participantes en el grupo activo y 1 [< 0.1%] de 5435 sujetos del grupo control), ninguno de los cuales se consideró relacionada con la vacunación.

En el estudio se incluyeron 2144 sujetos de más de 60 años (65.7 años en promedio en el grupo activo y 65.3 años en promedio en el grupo control); las edades máximas fueron de 87 y 84 años, respectivamente. La vacuna fue bien tolerada en este grupo de edad.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que la vacuna heteróloga con adenovirus recombinante (Ad26 y Ad5) es eficaz y segura contra COVID-19. La vacuna tuvo una eficacia de 91.6% y se toleró bien, incluso en participantes de 60 años o más.