Introducción

El SARS-CoV-2 produce la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que se caracteriza por una respuesta inmune exagerada que se asocia con el síndrome de distrés respiratorio con una tormenta de citoquinas proinflamatorias, tal como se ha observado en pacientes en estado crítico. Esto provoca daño pulmonar y fibrosis, la cual produce una discapacidad funcional, calidad de vida reducida e incluso muerte, por lo que es necesario desarrollar terapias para el tratamiento de estos pacientes.

El objetivo de las terapias dirigidas al huésped es la modulación de la respuesta inmune para el alivio de la inflamación exagerada y reducir así el daño pulmonar. La metformina es un fármaco hipoglucemiante empleado en el tratamiento de la diabetes tipo 2 que podría ser empleado para reducir la mortalidad como terapia dirigida al huésped en pacientes con COVID-19.

El objetivo de este análisis retrospectivo es identificar el papel de la metformina como terapia dirigida al huésped en pacientes con COVID-19 al comparar los resultados de usuarios de metformina y no usuarios con esta enfermedad y complicaciones diabéticas.

Metodología

Se incorporaron pacientes diabéticos con COVID-19 confirmada que recibieron el alta o fallecieron en un hospital de Wuhan, China. Este diagnóstico fue confirmado sobre la base de los contactos de los pacientes y síntomas como fiebre, así como por imágenes de tomografía pulomonar compatibles con neumonía con opacidades en vidrio esmerilado y resultados de pruebas de PCR o serología positivos. Los pacientes con dos pruebas de PCR consecutivas negativas, sin síntomas respiratorios y mejora en las imágenes pulmonares fueron dados de alta.

La enfermedad fue clasificada como leve (síntomas leves sin neumonía), moderada (fiebre, síntomas respiratorios e imágenes compatibles con neumonía), grave (saturación de PO₂ menor de 93%, 30 respiraciones por minuto) y críticamente enfermos (shock, insuficiencia respiratoria y necesidad de ventilación mecánica).

Se realizaron pruebas de jerarquía de Wilcoxon, de Fisher y de chi al cuadrado, según correspondiera. Se estableció la significac estadística en un valor de p < 0.05.

Resultados

Se incorporaron 283 pacientes diabéticos infectados con SARS-CoV-2 a este estudio, de los cuales 104 recibieron metformina como monoterapia o con otras medicaciones por al menos tres días (grupo tratado), mientras que 179 sujetos recibieron otros fármacos antidiabéticos distintos de la metformina. La proporción de varones fue superior al 50% en ambos grupos y la edad era de aproximadamente 65 años. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos respecto de las enfermedades previas como hipertensión, enfermedad coronaria, tumores malignos, nefrosis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Tampoco hubo diferencias en la gravedad clínica o la categoría de apoyo con oxígeno.

No hubo diferencias en el conteo de glóbulos blancos y sus subpoblaciones, plaquetas, niveles de enzimas hepáticas, urea, proteína C-reactiva ni creatinina sérica entre los grupos al momento de la admisión.

Durante la internación todos los pacientes recibieron medicación para el control glucémico y terapia antiviral (lopinavir-ritonavir, hidroxicloroquina/cloroquina, arbidol, ribavirina, interferón y terapia tradicional china) y no hubo diferencias significativas en el empleo de estos fármacos.

Respecto de los resultados clínicos, no se observó una diferencia significativa en la duración de la internación entre ambos grupos (p = 0.74), aunque sí se encontró que hubo diferencias significativas entre la mortalidad del grupo tratado y del grupo control (2.9% contra 12.3%; p = 0.01).

Discusión

La diabetes incrementa el riesgo de una infección grave con SARS-CoV-2 y puede empeorar el pronóstico de la COVID-19. Debido a las numerosas similitudes bioquímico-metabólicas, como hiperglucemia, citoquinas incrementadas y estrés oxidativo, estas enfermedades podrían compartir algunas dianas farmacológicas. Por este motivo, la metformina podría ser empleada para el tratamiento de la COVID-19 como terapia dirigida al huésped. En este estudio retrospectivo los resultados muestran que el tratamiento antidiabético con metformina se asocia con una disminución en la mortalidad en pacientes con COVID-19. Además, la aplicación de medicina tradicional china también sería útil para la reducción de la mortalidad.

Existe evidencia respecto de los mecanismos farmacológicos de la metformina como agente orientado al huésped, debido a que mejora la respuesta inmune y disminuye la inflamación al promover la formación de macrófagos M2, células T regulatorias y de memoria CD8+. Además, reduce la expresión génica de citoquinas inflamatorias y puede inducir autofagia y mejorar la respuesta celular al estrés oxidativo.

Si bien la glucemia en ayunas de los pacientes internados tratados con metformina era mayor que la de los no tratados al momento de la admisión, durante la internación fue controlada exitosamente. No hubo diferencias en otros parámetros de laboratorio, lo que sugiere que la condición fue comparable entre grupos.

Además, los resultados de este estudio muestran que la mortalidad hospitalaria en pacientes diabéticos con COVID-19 fue menor en el grupo tratado con metformina, aunque no hubo diferencias significativas en la estadía hospitalaria entre ambos grupos, probablemente debido a que el objetivo principal de la terapia dirigida al huésped es modular la respuesta inmune y disminuir la inflamación. Sin embargo, los efectos de las terapias dirigidas al huésped en SARS-CoV-2 son muy limitadas, por lo que el tratamiento con metformina tendría poco impacto en la depuración viral o en la internación si el alta se da sobre la base de pruebas de biología molecular.

La metformina es un fármaco bien tolerado y con pocos efectos adversos, por lo que es un candidato para una terapia dirigida al huésped en pacientes con COVID-19 independientemente de que sean diabéticos o no.

En conclusión de los autores, este estudio retrospectivo sugiere que la metformina podría contribuir a reducir la mortalidad por COVID-19 y justifica la implementación de un ensayo clínico aleatorizado en pacientes no diabéticos internados.