Ante todo, la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus-19 (COVID-19), brinda una oportunidad única para investigar la hipótesis de que las infecciones virales podrían precipitar la neurodegeneración. A saber, el síndrome respiratorio agudo severo causado por coronavirus 1 (SARS-CoV-1), un homólogo patógeno del síndrome respiratorio agudo severo causado por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), invade el cerebro a través de la enzima convertidora de angiotensina de tipo 2 (ACE2), por lo que se infiere que el SARS-CoV-2 también podría ser neurotrópico. Es menester destacar que el SARS-CoV-2 también ingresa a las células a través del receptor de ACE2, que se expresa ampliamente en el SNC, e incluso en el cuerpo estriado, donde se cree que el virus podría precipitar o acelerar la neurodegeneración. Por otro lado, el SARS-CoV-2 podría infiltrarse en el sistema nervioso central (SNC) directamente a través de los nervios olfatorio o del nervio vago, o quizás por la vía hematógena. De manera análoga, esta infección podría provocar la agregación citotóxica de proteínas, como la α-sinucleína. Esta hipótesis está respaldada por la evidencia hallada en los modelos animales, que las infecciones virales pueden gatillar a las α-sinucleinopatías en el SNC.

De suma importancia, se sospecha que las poblaciones neuronales no son igualmente susceptibles a la degeneración y sobre todo que las neuronas dopaminérgicas son selectivamente vulnerables debido a sus propiedades intrínsecas. Para instar, las altas demandas bioenergéticas de los axones altamente arborizados y la proteostasis alterada como resultado del gran tamaño del axón, pueden promover la agregación de la α-sinucleína y resultar en una vulnerabilidad selectiva a los factores autónomos no celulares que promueven la siembra de la α-sinucleína, tales como la neuroinflamación y las neurotoxinas ambientales. 

Asimismo, la α-sinucleína podría funcionar como un factor antiviral nativo dentro de las neuronas, como lo demuestra la mayor expresión neuronal de la α-sinucleína después de una infección aguda por el virus del Nilo Occidental. De hecho, tanto SARS-CoV-1 como el virus del Nilo Occidental son virus de ácido ribonucleico (ARN) de sentido positivo, monocatenarios, poseen una envoltura, y presentan mecanismos análogos de entrada y de replicación viral. Por lo tanto, se estima que podría producirse un aumento notable similar de la regulación de la α-sinucleína con la infección por SARS-CoV-2. Las consecuencias de este proceso patológico podrían agravarse aún más por una respuesta inflamatoria periférica, como ocurre en la COVID-19. En efecto, un modelo de roedor de infección periférica por el virus de la influenza H5N1, demostró una activación microglial persistente del SNC con una fosforilación anormal de α-sinucleína, que se asoció con una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra de la pars compacta. En consecuencia, se postula que la acumulación de la α-sinucleína antiviral después de la infección por el SARS-CoV-2, podría agravar la vulnerabilidad autónoma de la célula preexistente y conducir a la propagación de la α-sinucleína y a una neurodegeneración generalizada. De ahí que los estudios longitudinales prospectivos en sobrevivientes de la COVID-19 pueden ayudar a respaldar esta hipótesis.

Por otro lado, la infección por SARS-CoV-2 también podría interferir con la depuración de la α-sinucleína. Ciertamente, otros virus neurotrópicos, como el de la influenza H1N1, pueden obstruir la eliminación de proteínas para mantener niveles óptimos de proteínas virales, lo que hace que las células huésped infectadas no puedan contrarrestar la acumulación de α-sinucleína.  Las proteínas del SARS-CoV-2 son capaces de unirse a las moléculas de la traducción proteica. Definitivamente, una de esas proteínas en particular, la proteína viral codificada a partir del marco de lectura abierto 8 (la ORF8), está específicamente involucrada en la regulación del retículo endoplásmico.  Por consiguiente, si el SARS-CoV-2 puede alterar la proteostasis a través de la unión de la ORF8 y causar la desregulación de la traducción de las proteínas del retículo endoplásmico, la α-sinucleína podría agregarse de manera incontrolable.

Finalmente, el estrés bioenergético de la neuroinvasión del SARS-CoV-2 podría ser insuperable para ciertas poblaciones neuronales. Las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales muestran altos requerimientos de energía celular para impulsar el aumento de la fosforilación oxidativa basal en las mitocondrias, la alta densidad del axón terminal y la arborización axonal extensa. Por esta razón, teniendo en cuenta este gran uso de energía metabólica, si no se dispone de reservas de energía celular adicionales, el estrés celular de la infección por la COVID-19 podría llevar a estas neuronas vulnerables por encima del umbral de la neurodegeneración.