Introducción

Existe un consenso internacional del año 2004 respecto del empleo de diuréticos tiazídicos como agentes iniciales en el tratamiento de la presión arterial (PA) elevada; este consenso menciona a la hidroclorotiazida (HCTZ) y a la clortalidona (CTDN), sin expresar una preferencia de un fármaco por encima del otro.

Ambas drogas difieren en su presentación: la HCTZ está disponible en comprimidos de 12.5 mg y 25 mg y en 19 combinaciones diferentes con otros fármacos, en tanto que la CTDN está disponible en comprimidos de 25 mg y en combinación con atenolol, clonidina y azilsartán únicamente. Dado que la dosis de CTDN es excesiva para muchos pacientes, la HCTZ es la droga diurética de elección y sus prescripciones superan en más de 20 veces a las de CTDN.

Estudios recientes que han comparado la eficacia y seguridad de ambos fármacos recomiendan el empleo de CTDN por sobre HCTZ, dado que la primera tendría efectos aún más beneficiosos que la segunda en la reducción de los eventos cardiovasculares (ECV) y la hipertrofia ventricular izquierda.

Esta revisión sistemática tuvo el objetivo de evaluar los resultados de ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que compararon CTDN o HCTZ.

Metodología

Se identificaron en las bases de bibliografía médica más reconocidas los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en los cuales los pacientes tratados emplearon CTDN o HCTZ, con el objetivo principal de conocer los efectos antihipertensivos sobre la mortalidad por todas las causas o por ECV, como infarto del miocardio, enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular. Se incluyeron los estudios en los cuales el diurético se combinó con otra droga si esta última también se incorporaba como comparador.

Se excluyeron todos los ensayos que evaluaron otros objetivos. Se extrajeron datos demográficos, sobre tabaquismo, índice de masa corporal, antecedentes de diabetes y enfermedades cardiovasculares, características relacionadas con el sesgo, definición de cada ECV, PA inicial y sus objetivos, riesgos relativos (RR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Se realizaron análisis de red. Esta metodología se basa en la identificación de estudios que tengan un grupo referente en común, preferentemente un fármaco que sea administrado en ambos estudios, y se divide el RR de un estudio con respecto al RR de otro. Por ejemplo, si un estudio comparó CTDN contra la droga X y otro ensayo comparó HCTZ contra la droga X, el RR que se obtenga del cociente del ensayo que evaluó CTDN sobre el RR del ensayo que evaluó HCTZ será RR CTDN/HCTZ; esta metodología permite comparar resultados de estudios distintos. Se realizaron pruebas de homogeneidad de los RR CTDN/HCTZ obtenidos, siempre que fue necesario.

Al realizar este análisis pueden detectarse sesgos relacionados con características demográficas distintas, en comparación con el resto de los estudios. Para resolver estos sesgos se hicieron análisis de red ajustados por la PA. El parámetro empleado fue la diferencia de la PA sistólica (DPAS), obtenido al restar la PA obtenida del grupo que empleó el diurético menos la PA obtenida del grupo que no utilizó el diurético.

Es necesario tener en cuenta algunas consecuencias de este modelo. La primera es que el RR CTDN/HCTZ refleja el impacto de las drogas en factores que excluyen reducciones de la DPAS, como la PA nocturna y la producción de óxido nítrico. En segundo lugar, el sesgo de la modificación de la PA se ve reducido por los cambios en la DPAS.  

Se empleó una prueba de evaluación estadística z, con el valor de p de 2 colas.

Resultados

Se encontraron más de 670 referencias de estudios para cada droga. Luego de excluir las referencias repetidas y de aplicar los criterios de exclusión se encontraron 3 ensayos que emplearon HCTZ, con un tamaño muestral total de 18 374 pacientes, y 6 que emplearon CTDN, con un tamaño muestral de 59 976 pacientes.

Uno de los estudios,ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic

Hypertension) comparó la administración de HCTZ y benazepril contra amlodipina y benazepril. Dado que estas drogas son complementarias, pero no se demostró sinergia, este ensayo fue incluido y considerado como una comparación de HCTZ frente a amlodipina.

La mayoría de los ensayos fueron a doble ciego y con el seguimiento completo en no menos del 97%. Las definiciones de ECV fueron similares entre los artículos, principalmente para eventos comunes como enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. El rango etario fue de 67 a 72 años. Dos ensayos tuvieron 32% y 44% de participantes afroamericanos, mientras que en el resto esta proporción fue menor del 15%.

Las diferencias en la DPAS fueron promediadas a lo largo del seguimiento, excepto en el estudio SHELL (Systolic Hypertension in the Elderly Lacidipine Long-Term) que la informó sobre el final del estudio. En el caso del estudio HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program Trial), la DPAS fue estimada sobre la base de datos suplementarios de la publicación. Se realizó análisis de sensibilidad en ambos ensayos: en el primero, debido a una ambigüedad en el RR para ECV (0.80 contra 0.81), y en el segundo para la variación de la DPAS (-1.2 mm Hg contra 1.2 mm Hg).

En el análisis de red ajustado por fármacos se emplearon los estudios Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (CTDN contra lisinopril y CTDN contra amlodipina), Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2) (HCTZ contra enalapril) y ACCOMPLISH (HCTZ contra amlodipina). En el caso del estudio ALLHAT no se emplearon los datos extraídos de pacientes afroamericanos debido la variabilidad que hubiera aportado al estudio.

El RR CTDN/HCTZ agrupado fue menor de uno para la mortalidad por todas las causas, enfermedad cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular. Al calcular este RR para enfermedad cardíaca congestiva se obtuvo un valor de 0.77 (IC 95%: 0.61 a 0.98; p = 0.032). La CTDN fue más eficaz contra los ECV que la HCTZ, dentro de la red de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (RR CTDN/HCTZ = 0.83; p = 0.0014). En la red de amlodipina, el RR CTDN/HCTZ fue de 0.77 (p < 0.0001). No hubo diferencias significativas entre los estimados puntuales entre redes.
El RR CTDN/HCTZ agrupado entre ambas redes para ECV fue de 0.79 (IC 95%: 0.72 a 0.88; p < 0.0001).

En el análisis de red ajustado por DPAS se detectó que la DPAS inicial no tuvo un efecto detectable sobre el riesgo (RR = 1; IC 95%: 0.98 a 1.01; p = 0.667) y por esta razón fue excluida del modelo. Tampoco se detectó una diferencia significativa entre las pendientes de HCTZ y CTDN (p = 0.849), por lo que se asumió que las pendientes de los RR de los ensayos de HCTZ y CTDN eran paralelas.

El RR de una reducción de 10 mm Hg en la DPAS fue de 0.74 (IC 95%: 0.62 a 0.89; p = 0.001); el efecto de cualquiera de estos dos diuréticos se asoció con su efecto antihipertensivo. El estadístico z asume que el método analítico caracteriza totalmente la variabilidad de un ensayo. El estadístico t permite conocer la variabilidad aleatoria adicional asociada con el efecto entre ensayos, aunque arrojó una falta de ajuste significativa (chi al cuadrado = 17.53; df = 6; ajuste por Bonferroni p = 0.008).

Cuando la diferencia promedio en la DPAS fue numéricamente igual el riesgo para ECV en los grupos de CTDN contra los comparadores fue similar (RR = 0.98; IC 95%: 0.90 a 1.06; p = 0.589); en el grupo de HCTZ se observó que este riesgo fue estadísticamente superior al cotejarlo contra los comparadores (RR = 1.19; IC 95%: 1.03 a 1.37; p = 0.021).

Discusión

Se demostró que la CTDN reduce los ECV en cerca de un 20%. Este resultado es estadísticamente significativo y es sustentado por las reducciones observadas en el análisis ajustado por DPAS y en los grupos de amlodipina e inhibidores de la ECA.

Respecto de la validez de los resultados, puede haber existido un sesgo propio de la interacción entre estos fármacos y la población estudiada, propio de los análisis de red. La respuesta sobre la PA y sobre el riesgo cardiovascular de los inhibidores de la ECA es menor en pacientes afroamericanos. Este sesgo se minimizó al excluir esta etnia en los ensayos donde prevalecían y al obtener el RR CTDN/HCTZ en el análisis ajustado por DPAS. Se descartaron otros potenciales efectos de la interacción droga-población dado el gran tamaño de la muestra, que requeriría que dicha interacción sea muy notoria. El efecto de las drogas comparadoras no se ve alterado por la edad, el sexo valor de PA y diabetes basales.

Por otro lado, podría haber existido un sesgo respecto de las definiciones de ECV entre los distintos ensayos clínicos incorporados, aunque las diferencias en este aspecto fueron mínimas y los RR para cada evento fueron paralelas entre ambos diuréticos.

Los ensayos ACCOMPLISH y ALLHAT fueron terminados de forma temprana y, dada la cantidad de pacientes que aportan a este metanálisis, es necesario considerar la posibilidad de un sesgo. Estudios recientes han demostrado que la magnitud de un sesgo es inversamente proporcional a la cantidad de eventos; un metanálisis de 91 ensayos sugiere que el factor de corrección sería cercano a 1 cada 1231 eventos como los observados en el primer ensayo y de 1 cada 3387 eventos en el segundo. No hubo finalizaciones tempranas en la red de inhibidores de la ECA, en la cual se demostró la superioridad de CTDN sobre HCTZ.

Esta investigación tiene dos fortalezas principales: un estudio de análisis de redes tiene más validez que un ensayo meramente observacional, y el grado en el cual la CTDN es superior a la HCTZ es subestimado dado que se toma la reducción en la DPAS, con lo que la conclusión sobre la mayor eficacia de esta droga puede ser hecha con mayor certeza.

Si el impacto de las drogas sobre los ECV fuera atribuido únicamente al impacto sobre la DPAS, el análisis en el cual se ajusta por este parámetro tendería a 1 y, dado que hay diferencias significativas, deben existir fundamentos farmacológicos que expliquen este fenómeno.

Uno de estos posibles mecanismos es el efecto pleomórfico de los inhibidores de las drogas comparadoras y la CTDN. Los inhibidores de la ECA inhiben la agregación plaquetaria, aumentan la actividad del óxido nítrico y reducen el espesor de la capa íntima-media carotídea. La amlodipina tiene el mismo efecto sobre la producción de óxido nítrico, y todos estos efectos son aditivos.
La CTDN, por otro lado, disminuye la permeabilidad vascular y reduce la agregación plaquetaria mediada por adrenalina debido a su efecto inhibitorio sobre la anhidrasa carbónica.

Otro posible mecanismo sería la baja vida media de la HCTZ en el organismo, de 16 a 24 horas contra 48 y 72 horas para CTDN.

Los resultados de este estudio permiten concluir que millones de pacientes están siendo tratados con un agente antihipertensivo diurético inferior a otro disponible en el mercado. La CTDN demostró ser superior a la HCTZ en dos análisis de red, los cuales son metodológicamente superiores a los estudios observacionales de cohorte. Sin embargo, son necesarios ensayos clínicos aleatorizados para garantizar esta eficacia.  

El lanzamiento de preparaciones farmacéuticas con dosis distintas a 25 mg de CTDN y en combinación con otros agentes antihipertensivos aumentarían aún más esta eficacia de acuerdo con la información registrada en este estudio.

La inferioridad de la HCTZ, en comparación con la CTDN, no puede ser explicada solamente sobre la base de su efecto sobre la DPAS, sino también debido a efectos pleomórficos y a su corta vida media.