Introducción y métodos

La esclerosis sistémica (esclerodermia) es una enfermedad del tejido conectivo que cursa con fibrosis y trastornos vasculares; en más del 90% de los casos se observa fenómeno de Raynaud debido a la respuesta excesiva de vasoconstricción ante bajas temperaturas u otros estímulos, además de defectos arteriales por hipertrofia y oclusión de la vasculatura. Este fenómeno es más frecuente en las extremidades distales (dedos de pies y manos), y puede provocar incluso úlceras digitales (presentes en 15% de las personas con esclerodermia, en cualquier consulta, y en 50% en algún momento de sus vidas). Estas úlceras suelen ser dolorosas y la ubicación más habitual es en la punta de los dedos, pero también pueden estar presentes en pliegues o articulaciones. Algunas complicaciones de las úlceras son la infección local, la osteomielitis, la gangrena o la amputación, y la fibrosis y pérdida de tejido se asocian con discapacidad y menor función de la mano. En Europa se publicaron guías basadas en pruebas sobre el tratamiento del fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales, pero no existen aún metanálisis sobre la eficacia relativa de las distintas intervenciones, y en las guías no se incluyeron los estudios más recientes sobre los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. El objetivo del presente metanálisis fue estimar los efectos de los fármacos utilizados para curar y evitar las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia.

Se realizó una revisión de la bibliografía mediante la búsqueda de artículos en bases de datos informatizadas, y se analizaron además las referencias citadas en los estudios; se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados y controlados en los que se evaluara la curación o prevención de úlceras digitales secundarias a esclerodermia, con la comparación de algún fármaco con otro o con placebo. Se excluyeron los estudios con información insuficiente sobre las úlceras digitales. Se analizó la calidad de los estudios mediante el método de Jadad de 1 a 5, se extrajo la información de los artículos y se realizó un análisis mediante el modelo de efectos aleatorios, con el estadístico I².

Resultados

Se identificaron inicialmente 60 artículos, de los cuales 31 cumplían los criterios de inclusión, con un total de 1989 participantes, pero no siempre con información basal sobre la presencia de úlceras digitales. Todos los pacientes tenían diagnóstico de esclerodermia, y en 811 había úlceras digitales al inicio de la intervención; en la mayoría de las investigaciones se evaluó el fenómeno de Raynaud. La duración del seguimiento fue de cuatro semanas a tres años, y la media de la calidad fue de 3.65. En un estudio se incluyeron no sólo individuos con esclerosis sistémica sino pacientes con otras enfermedades autoinmuntarias relacionadas con el fenómeno de Raynaud. Se tomó la información de 10 artículos para realizar análisis estadístico y estimar los riesgos relativos (RR) o la diferencia media estandarizada (DME).

En tres ensayos clínicos se compararon con placebo distintos inhibidores de la fosfodiesterasa (en dos, sildenafil en distintas dosis, y en el restante, 20 mg de tadalafilo) en términos de eficacia para mejorar las úlceras digitales, y en el análisis combinado se halló que había un efecto significativo de estos fármacos en cuanto a la curación (RR: 3.28; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.32 a 8.13; p = 0.01) o la mejoría (RR: 4.29; IC 95%: 1.73 a 10.66; p = 0.002) en las úlceras digitales. Sin embargo, estos compuestos se asociaron con efectos adversos considerables, y siete pacientes en total abandonaron los estudios por esta causa (cefaleas, mialgia, priapismo, reacciones alérgicas, dolor precordial, palpitaciones y edema facial). En dos ensayos clínicos se evaluaron antagonistas del receptor de endotelina (bosentán, en dosis iniciales de 62.5 mg dos veces por día por cuatro semanas y luego el doble de dosis por 12 o 20 semanas) en comparación con placebo, y no se hallaron diferencias en cuanto a la curación de las úlceras, pero su uso se asoció con prevención de las lesiones (reducción en la media del número de úlceras nuevas por paciente, con una DME de -0.34; IC 95%: -0.57 a -0.11; p = 0.004). El efecto fue similar en pacientes en quienes ya había úlceras al inicio del estudio (DME de -0.36; IC 95%: -0.61 a -0.11; p = 0.005), pero menor en quienes no presentaban úlceras. La tasa de efectos adversos fue similar en comparación con placebo, con mayor incidencia de alteraciones en las transaminasas y edema en quienes recibieron bosentán.

En 11 ensayos clínicos, que incluían un total de 700 pacientes, se comparó el iloprost con placebo u otros fármacos, generalmente para el tratamiento del fenómeno de Raynaud y mediante formulaciones intravenosas del primer compuesto (en un estudio se probó la vía oral). En ningún estudio (ni en el análisis combinado) se observó efecto significativo alguno de este tipo de fármacos, de curación o mejoría en las úlceras digitales, y únicamente el uso de iloprost intravenoso se asoció con prevención de la aparición de lesiones nuevas (DME de -0.77; IC 95%: -1.46 a -0.08; p = 0.03). En cuanto a los bloqueantes de los canales de calcio, en un estudio se comparó la nifedipina con placebo, y no se hallaron diferencias significativas en cuanto a la prevención de úlceras digitales, si bien el principal objetivo del tratamiento se relacionaba con el fenómeno de Raynaud. En otras investigaciones se analizó el efecto del ciclofenilo, la aspirina, el dipiridamol, análogos de la prostaglandina E2 o E1, la heparina de bajo peso molecular, el prazosín, la ketanserina (dos estudios), la vitamina E tópica, una formulación de nitroglicerina tópica, el quinapril, la atorvastatina, la N-acetilcisteína por vía oral y el dimetil sulfóxido tópico. Se observó que sólo la vitamina E y la atorvastatina serían eficaces, en cuando al tiempo transcurrido para la curación de las úlceras digitales (p < 0.00001) y la prevención de úlceras nuevas (1.6 ± 0.9 contra 2.5 ± 1.3 en el grupo placebo, p < 0.0004; DME de 0.85; IC 95%: 1.32 a 0.38), respectivamente.

Discusión y conclusiones

Las úlceras digitales representan una complicación frecuente de la esclerosis sistémica, por lo que se han evaluado varios tratamientos para la prevención de este trastorno y del fenómeno de Raynaud. Los bloqueantes de los canales de calcio (como la nifedipina) afectan el músculo liso vascular directamente e inhiben la activación plaquetaria, por lo que se consideran la primera línea terapéutica del fenómeno de Raynaud en sujetos con esclerodermia, pero si bien mejoraría la frecuencia y gravedad de este fenómeno no existen pruebas suficientes de que su uso se asocie con menor número de úlceras digitales nuevas. El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 se relacionó con mejoría o curación de las úlceras digitales en forma significativamente superior al placebo, y estos fármacos son utilizados para tratar la hipertensión pulmonar arterial.

El bosentán es un antagonista del receptor de endotelina que se asoció con menor número de úlceras digitales nuevas en sujetos con esclerodermia, especialmente en quienes había lesiones de este tipo al inicio del tratamiento. En pacientes con esta enfermedad, los niveles plasmáticos de endotelina son mayores, y esta proteína podría ser un marcador de daño vascular grave. El bosentán se administra por vía oral y es bien tolerado, pero no parece mejorar la curación de las úlceras y su costo es alto. El iloprost es un análogo de la prostaciclina que se administra vía intravenosa y tiene efectos de vasodilatación potente e inhibición de las plaquetas; su uso intravenoso (pero no oral) se relacionó con prevención de úlceras digitales nuevas. Es posible que la vitamina E y la atorvastatina tengan un papel en el tratamiento de esta enfermedad, y que sea beneficioso combinar terapias potencialmente sinérgicas, como el sildenafil y el bosentán.

Los autores concluyen que el presente metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados sobre el tratamiento farmacológico de las úlceras digitales en individuos con esclerodermia reveló que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y la vitamina E se asocian con curación o mejoría de las úlceras digitales, mientras que el bosentán y el iloprost intravenoso evitan la aparición de lesiones nuevas. Existe gran heterogeneidad en los estudios y, en muchos, las úlceras digitales no son parte del análisis primario.