ASOCIACIÓN ENTRE DIABETES TIPO 2, PANCREATITIS CRÓNICA Y RIESGO DE CÁNCER DE PÁNCREAS

Whitehouse Station, EE.UU.: En una análisis de una importante base de datos del Reino Unido, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentaron un incremento del 80% del riesgo de cáncer de páncreas en comparación con individuos sin diabetes, y aquellos con diabetes tipo 2 y pancreatitis crónica presentaron 12 veces más probabilidades de padecer cáncer de páncreas que los pacientes con cada una de estas condiciones por separado.

Diabetes, Obesity and Metabolism 14(12):1123-1128

Autores:
Brodovicz KG, Kou TD, Goldstein BJ

Institución/es participante/s en la investigación:
Merck Sharp & Dohme, Corp

Título original:
Impact of Diabetes Duration and Chronic Pancreatitis on the Association Between Type 2 Diabetes and Pancreatic Cancer Risk

Título en castellano:
Impacto de la Duración de la Diabetes y Pancreatitis Crónica en la Asociación entre Diabetes Tipo 2 y Riesgo de Cáncer de Páncreas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.8 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Oncología  Anatomía Patológica  Cirugía  Gastroenterología  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
El cáncer de páncreas es una neoplasia poco frecuente que se asocia con mal pronóstico. Aproximadamente 95% de los casos son adenocarcinomas, y la mortalidad asociada con este tipo histopatológico es cercana al 100%, con una tasa de supervivencia a un año de 24% y a 5 años < 5%. La mediana de supervivencia es de 4 a 6 meses. La incidencia aumenta con la edad, alcanzando 57 por 100 000 entre los 70 y 74 años.
El diagnóstico temprano del cáncer de páncreas es difícil. Al momento del diagnóstico, más de la mitad de los pacientes tienen enfermedad metastásica y 26%, diseminación regional.
La etiología es compleja, e incluye el tabaquismo como causa más fuertemente sustentada; también se ha sugerido la ingestión de alcohol. Los antecedentes familiares de cáncer de páncreas constituyen un fuerte predictor de la enfermedad. También se asocian con aumento del riesgo la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), el síndrome metabólico, la obesidad, la pancreatitis crónica y la enfermedad vesicular.
Los autores señalan que al examinar la asociación entre diabetes y cáncer de páncreas, debe considerarse la posibilidad de causalidad inversa. Es decir, que mientras que la diabetes pre-existente puede asociarse con la aparición de cáncer de páncreas, también es posible que la diabetes sea consecuencia de un cáncer de páncreas no diagnosticado. En los análisis de diabetes y riesgo de cáncer de páncreas se ha recomendado un intervalo de 5 años entre el diagnóstico de diabetes y de cáncer de páncreas para minimizar la posibilidad de la presencia de diabetes causada por un cáncer no diagnosticado.
Los autores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar las posibles asociaciones entre DM2, pancreatitis crónica y otros factores con riesgo de cáncer de páncreas; así como el impacto de la duración de la diabetes sobre las estimaciones de la incidencia de cáncer de páncreas en DM2 y la asociación entre DM2 y cáncer de páncreas posterior.
Métodos
Los autores emplearon la base de datos electrónica de Investigación de la Práctica General (GPRD, sigla en inglés), una base de datos de salud del Reino Unido que contiene registros de 5 millones de pacientes activos.
Los participantes incluidos fueron pacientes de al menos 25 años con DM2 o sin diabetes de ningún tipo. El diagnóstico de DM2 se basó en los criterios diagnósticos de la Asociación Americana de Diabetes (con valores de laboratorio que incluyeran cualquier valor de glucemia > 200 mg/dl, glucemia en ayunas > 126 mg/dl o hemoglobina glucosilada > 6.5%; o medicación para hiperglucemia). Se incluyeron tanto pacientes con diagnóstico de DM2 previo o nuevo. Se excluyeron pacientes con DM1 o diabetes gestacional. Se incluyeron pacientes con cáncer de páncreas primario. El período considerado comprendió entre enero de 2003 y diciembre de 2009.
Resultados
Los autores identificaron un total de 146 692 pacientes con DM2 y 2 818 541 pacientes sin diabetes. Los pacientes con DM2 eran en general de mayor edad y presentaban más condiciones comórbidas en comparación con los pacientes sin diabetes; de hecho, resultaron más prevalentes en pacientes con DM2, condiciones como obesidad, pancreatitis crónica y enfermedad de la vesícula biliar (incluyendo antecedente de colecistectomía). Asimismo, el alcohol y el tabaco fueron más frecuentes en pacientes con DM2.
Se identificaron un total de 1 903 casos nuevos de cáncer de páncreas; de los cuales 436 casos correspondían a pacientes con DM2 (78.76 por 100 000 personas-año) y 1 467 a individuos sin diabetes (11.47 por 100 000 personas-año). Los pacientes con DM2 presentaron seis veces mayor probabilidad de padecer cáncer de páncreas en comparación con los pacientes sin diabetes. El riesgo no ajustado de padecer cáncer de páncreas aumentó a mayor edad y se incrementó significativamente en pacientes con obesidad, pancreatitis crónica, enfermedad vesicular incluyendo colecistectomía, uso de alcohol, tabaquismo y mayor carga de comorbilidad.
El análisis ajustado multivariado atenuó muchos de estos efectos, pero el riesgo de cáncer de páncreas persistió significativo para DM2, edad creciente, historia de pancreatitis crónica y tabaquismo. En el análisis ajustado se observó reducción del riesgo de cáncer de páncreas en mujeres. Para evaluar el potencial de efectos aditivos, los autores realizaron ajustes para pancreatitis crónica, obesidad y tabaquismo, y observaron que el efecto de la DM2 y la pancreatitis crónica sobre el riesgo de cáncer de páncreas fue al menos aditivo, sino multiplicativo. El cociente de riesgo ajustado multivariado fue 2.84 para DM2 sola y 12.12 en caso de pancreatitis crónica coexistente con DM2. No se observó efecto aditivo para DM2 y obesidad o DM2 y tabaquismo.
En los análisis en que la inclusión de los pacientes requirió diferentes períodos de tiempo entre la fecha índice (diagnóstico de DM2 o ingreso en el período del estudio) y el diagnóstico de cáncer de páncreas, los pacientes con DM2 presentaron mayor incidencia de cáncer de páncreas en comparación con individuos sin diabetes. Las tasas de incidencia cruda en todos los grupos fueron más elevadas en la ventana de tiempo > 5 años. La tasa de incidencia cruda en pacientes con al menos 5 años desde el diagnóstico de diabetes (123.69 por 100 000 personas-año) fue significativamente mayor que las tasas en pacientes con menor tiempo de diabetes conocida. Se observaron tendencias similares en pacientes sin diabetes. Las tasas de incidencia ajustadas a la edad fueron más bajas en todos los grupos y en todas las ventanas de tiempo, pero las tendencias observadas con las tasas crudas persistieron. El cociente de riesgo persistió significativo pero las estimaciones puntuales se atenuaron en forma leve con mayores ventanas de tiempo. El resto de los análisis fueron similares a los que emplearon todos los datos disponibles.
Discusión
Es conocida la asociación entre la DM2 y riesgo incrementado de cáncer, incluyendo cáncer hepático, de endometrio y de páncreas. Los autores señalan que el elevado riesgo ajustado de cáncer de páncreas en pacientes con DM2 observado en este estudio de cohorte coincide con los resultados de otros estudios poblacionales de cohorte. Los autores agregan que los resultados por ellos obtenidos sugieren que los pacientes con DM2 no sólo presentan riesgo incrementado de cáncer de páncreas en comparación con individuos sin diabetes, sino que aquellos con DM2 e historia de pancreatitis crónica presentan riesgo más alto de cáncer de páncreas que los pacientes que con cada una de estas condiciones por separado.
Los autores citan que los metanálisis de Huxley y col. y Everhart yWright resaltaron el impacto que puede tener la duración de la diabetes sobre las estimaciones de riesgo de cáncer de páncreas. Sobre la base de estos análisis, se recomienda un mínimo de 5 años entre los diagnósticos de DM2 y cáncer de páncreas para minimizar el impacto de posible causalidad inversa sobre la asociación entre DM2 y cáncer de páncreas.
En los análisis del presente estudio, las tasas de incidencia cruda de cáncer de páncreas en todos los grupos fueron mayores en la ventana de tiempo > 5 años entre la fecha índice y el diagnóstico de cáncer de páncreas. Sin embargo, argumentan los autores, el riesgo elevado de cáncer de páncreas en pacientes con DM2 permaneció significativo con las estimaciones puntuales que se atenuaron en forma leve con mayores ventanas de tiempo, compatible con los resultados de los metanálisis. El empleo de ventanas de tiempo más prolongadas puede excluir mejor casos de cáncer de páncreas subclínico y pude también reducir cualquier sesgo que pudiera ocurrir en el tiempo del diagnóstico de DM2. No obstante, el empleo de una ventana de tiempo más prolongada también conduce al análisis selectivo de una población mayor y en pacientes con DM2, una población con mayor duración de la enfermedad; factores ambos que incrementan significativamente la tasa de cáncer de páncreas. En el presente análisis, empleando una ventana de 5 años, el número de casos de cáncer de páncreas disminuyó de 436 a 51 en pacientes con DM2 y de 1 467 a 381 en aquellos son diabetes.
Más importante aún, el promedio persona-tiempo de seguimiento cayó de 3.4 a 4.3 años de seguimiento a menos un año de seguimiento. Los autores consideran razonable que la duración de la diabetes de más de un año debería ser un criterio mínimo de inclusión para análisis similares de riesgo de cáncer de páncreas en pacientes con DM2. Ventanas de tiempo de hasta 5 años podrían no ser óptimas por lo antes mencionado y podrían producir sobreestimaciones de incidencia de cáncer de páncreas.
Los resultados del presente estudio indican que el efecto de la DM2 y la historia de pancreatitis crónica sobre el riesgo de cáncer de páncreas es al menos aditivo, sino multiplicativo. Los autores apuntan que si bien estudios previos han mostrado fuerte asociación entre cáncer de páncreas y tabaquismo, u obesidad, los resultados del presente estudio no sugieren una asociación entre estos factores. Los autores aclaran que esto podría deberse a determinación incompleta de estos factores en GPRD. No obstante, los autores destacan varios puntos a favor del presente estudio. En primer lugar, resaltan que GPRD es una extensa base de datos que permite un análisis cuidadoso de incluso eventos infrecuentes como el cáncer de páncreas. Los 436 casos de cáncer de páncreas en pacientes con DM2 constituyen uno de los estudios de cohorte más grandes informados hasta la fecha de publicación del presente estudio. Agregan que otra fortaleza de este análisis es la disponibilidad de datos sobre potenciales factores de confusión claves incluyendo variables no disponibles en otras bases de datos o estudios como obesidad o tabaquismo. Una limitación de cualquier tipo de análisis de registros médicos o incluso estudios prospectivos es la posibilidad de cáncer de páncreas no detectado, probablemente por varios años. Los autores intentaron abordar esto mediante análisis que consideraron diferentes ventanas de tiempo de la duración de la diabetes.
Los autores concluyen que los pacientes con DM2 presentaron un incremento del 80% del riesgo de cáncer de páncreas en comparación con individuos sin diabetes. Además, los pacientes con DM2 y pancreatitis crónica presentaron 12 veces mayor probabilidad de padecer cáncer de páncreas que los pacientes con cada una de estas condiciones por separado.