RELACIONAN ELEMENTOS DEL SÍNDROME METABÓLICO EN PACIENTES ANCIANOS CON LA RESISTENCIA MUSCULAR A LA INSULINA

New Haven, EE.UU.: La resistencia muscular a la insulina inducida por la edad resulta en un descenso de la síntesis muscular de glucógeno y la derivación de los carbohidratos hacia la lipogénesis de novo hepática, lo que deriva en dislipidemia y acumulación lipídica hepática.

Diabetes 61(11):2711-2717

Autores:
Flannery C, Dufour S, Petersen KF

Institución/es participante/s en la investigación:
Yale University School of Medicine

Título original:
Skeletal Muscle Insulin Resistance Promotes Increased Hepatic de Novo Lipogenesis Hyperlipidemia, and Hepatic Steatosis in the Elderly

Título en castellano:
La Resistencia del Músculo Esquelético a la Insulina Promueve Hiperlipidemia por Lipogénesis de Novo Hepática y Esteatosis Hepática en los Ancianos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.86 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Geriatría  Epidemiología  Medicina Familiar  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La prevalencia de hiperlipidemia e hígado graso no alcohólico (HGNA) como componentes del síndrome metabólico aumenta significativamente con la edad. Sin embargo, la edad de por sí también se asocia con un incremento ponderal y sedentarismo. En los adultos jóvenes sanos de peso normal se propuso que la resistencia muscular a la insulina sería un factor predisponente a la dislipidemia aterogénica y al HGNA, ya que modificaría el patrón de ahorro energético a partir de los carbohidratos ingeridos desde la síntesis muscular de glucógeno a la lipogénesis de novo (LDN) hepática. Un estudio reciente respaldó este concepto al demostrar una mejora en la síntesis muscular posprandial de glucógeno y un descenso de la LDN hepática después de revertir la resistencia muscular a la inulina con una sesión única de ejercicio en jóvenes con resistencia a la insulina.
Los autores de este trabajo demostraron previamente que las personas sanas de mayor edad (65 a 80 años) y peso normal tienen una resistencia muscular a la insulina importante que se asocia con un aumento del contenido de lípidos intramiocelulares (LIMC) y con menores tasas basales de actividad mitocondrial en el músculo y el cerebro. A partir de esto, analizaron la hipótesis de que la hiperlipidemia y la esteatosis hepática relacionadas con la edad responden a la resistencia del músculo esquelético a la insulina, que provoca una redistribución de los carbohidratos ingeridos de la síntesis muscular de glucógeno a la LDN hepática. Para investigar esto determinaron la síntesis muscular hepática de glucógeno mediante espectroscopia por resonancia magnética nuclear (ERMN) con ¹³C y la síntesis muscular y hepática de lípidos mediante la ERMN con ¹H junto con la LDN hepática mediante la incorporación de agua marcada de deuterio (²H₂O) a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) plasmáticas, en voluntarios sanos jóvenes y añosos después de dos ingestas ricas en carbohidratos. Los sujetos mayores sanos de peso normal y sedentarios fueron apareados con sujetos jóvenes sanos por sexo, peso, altura, índice de masa corporal (IMC), masa magra corporal, masa grasa y actividad física, para determinar el efecto de la resistencia muscular a la insulina primaria relacionada con la edad sobre la distribución posprandial de energía, independientemente de los mencionados factores de confusión.
Diseño de investigación y métodos
Se invitó a participar en el estudio a sujetos sanos de peso normal, no fumadores, de 73 ± 2 años después de efectuada una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) y un monitoreo de actividad. Se aparearon con jóvenes sanos, de 26 ± 2 años, no fumadores y con sensibilidad normal a la insulina, por sexo, peso, altura, IMC, composición corporal, actividad física.
Todos los participantes tenían tolerancia normal a la glucosa, y vida sedentaria, demostrada por un monitoreo de actividad de tres días con cuestionarios y podómetros. La sensibilidad a la insulina se evaluó a partir de la PTOG mediante el índice de sensibilidad a la insulina (ISI) y la composición corporal se determinó mediante impedancia bioeléctrica.
En los tres días previos al estudio se les dio a los participantes una dieta eucalórica (20 kcal/kg en los añosos y 30 kcal/kg en los jóvenes, con 55% de carbohidratos, 10% de proteínas y 35% de grasa) en tres comidas y colaciones preparadas en la cocina metabólica del Yale University Hospital Research Unit (HRU).
En el día 1 del estudio, los participantes ingresaron a la HRU por la tarde y cenaron a las 18 horas; luego permanecieron en ayunas hasta la mañana siguiente (día 2), en que recibieron la primera comida del estudio. Esa mañana fueron trasladados en silla de ruedas hasta el sector de RMN para determinar el contenido inicial muscular y hepático de lípidos y glucógeno mediante ERMN con ¹H/¹³C. Luego se tomaron muestras de sangre. Se les dio dieta líquida rica en carbohidratos a las 10 y a las 13 horas. Las comidas contenían la energía diaria requerida (30 kcal/kg; 55% de carbohidratos, 10% de proteínas y 35% de grasa) más un 25% adicional en forma de sucrosa. La cantidad total de energía fue similar en los individuos añosos (2 553 ± 143 kcal) y los jóvenes (2 490 ± 128 kcal). A las 11 y a las 11.30 de la mañana se administraron dosis de carga por vía oral de ²H₂O (3 ml/kg de agua corporal: 99.8%). El enriquecimiento plasmático con deuterio se mantuvo mediante el aporte ad libitum de agua marcada con deuterio (²H₂O al 0.45%) durante el resto del estudio.
Se efectuó una calorimetría indirecta en el día 2 en ayunas a las 6 de la mañana y en el período posprandial a las 14 horas, con los participantes en reposo.
A las 16.30 del día 2, se repitió la ERMN con ¹H/¹³C para determinar los contenidos muscular y hepático de lípidos y glucógeno. También se tomaron muestras de sangre en forma horaria durante el estudio, salvo durante las determinaciones por ERMN con ¹H/¹³C en el día 2.
La tasa fraccional de síntesis de ácidos grasos se determinó mediante la incorporación de deuterio en las VLDL plasmáticas. Se calculó la LDN mediante muestras de sangre antes de la primera dosis de ²H₂O y en forma horaria hasta las 6 de la mañana del día 3. El enriquecimiento plasmático con deuterio aislado de las VLDL plasmáticas y del agua plasmática se determinó por espectrometría-cromatografía de masa, y se calcularon las tasas fraccionales de LDN hepática.
Se determinaron los niveles plasmáticos de glucosa, insulina, ácidos grasos y triglicéridos (TG) totales y libres de quilomicrones. Se calcularon el ISI, las tasas fraccionales de LDN y las de oxidación de la glucosa y de los lípidos.
Los resultados se expresan como promedios ± desviaciones estándar.
Resultados
Los grupos fueron apareados por sexo, peso, IMC, masa magra corporal, masa grasa y actividad física. Ninguno de los participantes era fumador. Los sujetos mayores tenían niveles más altos de glucemia en ayunas, colesterol total y TG, así como de presión arterial, aunque esta elevación solo era moderada. Respecto de los sujetos jóvenes, presentaban resistencia a la insulina, lo que se reflejó en los valores de ISI (37% menor; p < 0.002).
El estudio se llevó a cabo después de tres días de dieta eucalórica controlada, con las mismas proporciones de grasa, proteínas y carbohidratos en ambos grupos. En la mañana del día 1, la glucemia en ayunas era algo más baja que al momento de la selección, pero con una tendencia a ser más alta en los individuos mayores que en los jóvenes (5.20 ± 0.15 y 4.88 ± 0.16 mmol/l; p = 0.16). La glucemia posprandial fue más alta en los mayores que en los jóvenes, y el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones de glucosa a lo largo del estudio también tendió a ser mayor (105.3 ± 3.0 en los mayores y 94.2 ± 4.1 en los jóvenes; p = 0.58). La insulinemia tendió a ser más alta en los mayores (69.5 ± 7.1 mmol/l y 49.5 ± 4.8 pmol/l en los jóvenes; p = 0.08), aumentó más significativamente después de cada comida y permaneció más elevada durante la mayor parte del período posprandial y la noche. Las concentraciones del péptido C fueron similares en ambos grupos (1.50 ± 0.22 pmol/l en los mayores y 1.07 ± 0.22 pmol/l en los jóvenes; p = 0.11), pero más altas en los mayores después de la última comida, a las 20 horas (5.52 ± 0.79 y 2.18 ± 0.54 en los jóvenes; p < 0.002) y a las 21 (3.74 ± 0.74 y 1.42 ± 0.35; p = 0.003).
Las concentraciones de TG, tanto en ayunas como en el período posprandial tendieron a ser más altas en los sujetos mayores que en los jóvenes, aunque sin alcanzar significación estadística. Por el contrario, las concentraciones de TG libres de quilomicrones, representados principalmente por las VLDL, fueron 1.5 veces más elevadas en los mayores respecto de los jóvenes, tanto al inicio (0.73 ± 0.09 mmol/l y 0.48 ± 0.06 pmol/l; p = 0.025) como a lo largo del período posprandial. Las concentraciones de los ácidos grasos fueron alrededor de 40% más altas en los sujetos mayores que en los jóvenes (0.72 ± 0.07 mmol/l y 0.50 ± 0.06 mmol/l; p = 0.01), y se suprimieron completamente en ambos grupos después de la última comida. Durante la noche, los niveles de ácidos grasos aumentaron de manera similar en ambos grupos a las 3 y a las 4 de la mañana.
Tanto las concentraciones de colesterol total como de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) estaban elevadas en los sujetos mayores, y las de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) tendieron a ser mayores, pero sin diferencias significativas.
Las concentraciones iniciales de glucógeno en el músculo tendieron a ser menores en las personas mayores que en las jóvenes (72 ± 4 y 83 ± 4 mmol/; p = 0.06), y la síntesis neta posprandial de glucógeno fue 45% menor en los mayores (p = 0.007).
El contenido inicial de LIMC tendió a ser más alto en los sujetos mayores que en los jóvenes (1.39 ± 0.19% y 0.97 ± 0.09%; 0.056), y aunque los cambios posprandiales en esta variable fueron similares en ambos grupos, el contenido posprandial de LIMC fue más alto en los mayores (1.47 ± 0.16% y 1.08 ± 0.08%; p 0.04).
Las concentraciones hepáticas de glucógeno en ayunas fueron similares en ambos grupos (152 ± 16 mmol/l en mayores y 181 ± 14 mmol/l en jóvenes; p = 0.17) y aumentó un 95% en los mayores y un 75% en los jóvenes después de las comidas, (p < 0.0001).
El contenido hepático de TG en ayunas fue tres veces más alto en los sujetos mayores que en los jóvenes (0.97 ± 0.31% y 0.34 ± 0.04%; p = 0.006). Después de las comidas este parámetro aumentó un 15% en ambos grupos y se mantuvo tres veces más elevado en los mayores (p < 0.005).
La LDN hepática posprandial, evaluada por la incorporación de ²H₂O en los TG plasmáticos, fue el doble en las personas mayores respecto de las jóvenes (14.53 ± 1.39% y 6.88 ± 0.66%; p = 0.00015) y correlacionó significativamente con el ABC de la insulina plasmática (r = 0.66; p < 0.001).
Los cocientes respiratorios fueron similares en ambos grupos y aumentaron significativamente entre el ayuno y el período posprandial. Las tasas de oxidación de la glucosa en ayunas fueron más bajas en los individuos mayores que en los jóvenes (p = 0.019); las de oxidación de lípidos en ayunas y posprandiales de glucosa fueron similares en mayores y jóvenes. Tampoco hubo diferencias en las tasas de gasto energético en ayunas entre ambos grupos.
Discusión
En este estudio se analizaron los efectos del envejecimiento sobre el patrón de almacenamiento posprandial de energía proveniente de dos comidas ricas en carbohidratos con alrededor de 2 500 kcal con 65% de sucrosa (en cantidades iguales de fructosa y glucosa), como glucógeno y TG en el músculo y el hígado, así como sobre la LDN hepática en un grupo de individuos mayores sanos, de peso normal y en otro de individuos jóvenes apareados por sexo, peso, IMC, composición corporal y actividad. A diferencia de los jóvenes, que almacenaron la mayoría de los carbohidratos ingeridos como glucógeno hepático y muscular, en los individuos mayores se observó un defecto notable en la síntesis de glucógeno muscular que resultó en una desviación de los carbohidratos hacia una mayor LDN hepática y mayores concentraciones plasmáticas de TG. En conjunto, estos datos sugieren un importante papel de la resistencia muscular a la insulina en la aparición de la hipertrigliceridemia y el HGNA asociados con el envejecimiento.
Este fue el primer estudio en el que se determinó directamente la síntesis posprandial hepática y muscular de glucógeno en individuos mayores sanos. Con esto se halló que las personas mayores presentan un deterioro importante en la síntesis muscular de glucógeno estimulada por insulina, que fue 45% menor que en sujetos jóvenes pareado por IMC y actividad, que explicaría el hallazgo previo de estos mismos autores de una resistencia periférica a la insulina notable en individuos sanos y delgados durante un pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico. Si bien la disminución de la masa magra corporal asociada con la edad también contribuye a un menor metabolismo de la glucosa estimulado por insulina, la técnica de ERMN con C¹³ determina directamente el contenido muscular de glucógeno por volumen y por ende es independiente de los cambios en la masa magra corporal relacionados con la edad. Es así que estos datos demuestran directamente la importante contribución de la resistencia muscular a la insulina a la resistencia corporal total asociada con la edad, independiente de la sarcopenia.
Anteriormente, los autores habían demostrado que la resistencia muscular a la insulina se relaciona con un mayor contenido de LIMC, posiblemente debido a disminuciones dependientes de la edad de la actividad de oxidación-fosforilación mitocondrial. En la mayoría de las personas sedentarias, el contenido de LIMC correlaciona fuertemente con la resistencia muscular a la insulina; sin embargo, el contenido de LIMC es más posiblemente un marcador del contenido intramuscular de metabolitos lipídicos específicos como diacilgliceroles, posibles causantes directos de la resistencia muscular a la insulina mediante la activación de la proteína quinasa C?, lo que deriva en una disminución de la señalización de la insulina a nivel de la fosforilación de tirosina del sustrato del receptor de insulina 1.
Las concentraciones en ayunas y posprandiales de glucógeno hepático fueron similares en los mayores y los jóvenes. Si bien la insulinemia fue más alta en los mayores, estos tenían un deterioro importante en la síntesis muscular de glcuógeno mientras que la hepática era similar a la de los jóvenes. En ambos grupos, las concentraciones de glucógeno hepático alcanzaron alrededor de 300 mmol/l, similar a lo observado en estudios previos en voluntarios sanos jóvenes después de la ingesta de carbohidratos.
El almacenamiento neto posprandial de glucógeno hepático fue similar en ambos grupos, lo que respalda la hipótesis de que la carga adicional de carbohidratos, que no se almacenó como glucógeno muscular, fue redirigida a la LDN hepática. Esto se demuestra por el nivel de más del doble de LDN en los mayores respecto de los jóvenes, que correlacionó fuertemente con la insulinemia posprandial. Esta asociación entre la insulinemia y la LDN coincide con estudios previos en personas jóvenes y delgadas con resistencia muscular a la insulina. La hiperinsulinemia crónica predispone a la regulación en más de la proteína 1c ligadora del elemento regulador de esterol y receptores X hepáticos, factores de transcripción que promueven la LDN, por lo que los sujetos mayores tienen niveles más altos de TG en ayunas, así como de VLDL en el período posprandial. Los aumentos crónicos de la LDN hepática contribuyen a una mayor acumulación lipídica en los sujetos de más edad y la aparición a largo plazo de HGNA, como ya fue sugerido en estudios previos.
El aumento de la LDN que deriva en hipertrigliceridemia se asoció con niveles más bajos de HDL por la actividad de la proteína transportadora de ésteres de colesterol, en la que las partículas de VLDL aportan una molécula de TG a una de HDL, lo que resulta en partículas remanentes de VLDL ricas en colesterol y partículas de HDL ricas en TG y deplecionadas de colesterol. Modificaciones posteriores de las partículas de HDL ricas en TG y deplecionadas de colesterol promueven la disociación de la apolipoproteína A-1 (Apo A-1), la cual es eliminada más rápidamente que la asociada a HDL, lo que resulta en la disminución de Apo A-1 y HDL circulantes. Este no parece ser el caso para los sujetos mayores del estudio presentado, en quienes los niveles de HDL totales fueron más altos que en los jóvenes. Si bien se desconocen los motivos de esto, se postula que alteraciones en la composición de las partículas de HDL asociadas con el envejecimiento las vuelvan un sustrato más pobre para la lecitina-colesterol aciltransferasa.
En resumen, el estudio demostró que la resistencia muscular a la insulina inducida por la edad resulta en un descenso de la síntesis muscular de glucógeno y la derivación de los carbohidratos hacia la LDN hepática, lo que deriva en dislipidemia y acumulación lipídica hepática. Estos hallazgos tienen consecuencias clínicas importantes en la aparición de una de las causas del síndrome metabólico, el HGNA, y la diabetes tipo 2, y sugiere que el evento patogénico inicial en la esteatosis hepática y la dislipidemia asociadas con la edad es la resistencia muscular a la insulina, que lleva a una hiperinsulinemia compensatoria. Próximos estudios dirigidos a revertir o mejorar la sensibilidad muscular a la insulina, por ejemplo mediante ejercicio o restricciones dietarias, pueden aportar estrategias que eviten o traten estos patrones alterados de almacenamiento posprandial de energía al mejorar la síntesis muscular posprandial de glucógeno y disminuir la LDN en los mayores, como ya se demostró en jóvenes con resistencia a la insulina.