Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas. ¿Cuáles son las características comunes a todos ellos?


Los SMD representan un grupo de neoplasias mieloides heterogéneas, caracterizado por citopenias y alteraciones en las células hematopoyéticas de la sangre periférica y de la médula ósea (MO), como displasia y cambios megaloblásticos, producto de una diferenciación y maduración anormales y del aumento de apoptosis de las células precursoras (hematopoyesis ineficaz). Además, los pacientes tienen mayor riesgo de evolucionar a leucemia mieloide aguda (LMA).



Criterios mínimos diagnósticos para los SMD:

a) Prerrequisitos:
Citopenias persistentes por más de 6 meses.
Descartar otras causas.

b) Criterios decisivos (uno o más):
Displasia > 10% en uno o más linajes, o sideroblastos en anillo > 15%.
Aumento de blastos en extendidos de MO (5%-19%).
Anormalidades cromosómicas típicas (citogenético convencional o FISH).

C) Co-criterios (en ausencia de b): se considera altamente presuntivo de SMD:
Anormalidades en citometría de flujo indicativas de clonalidad.
Alteraciones moleculares que indiquen clonalidad.
Alteraciones persistentes y pronunciadas en cultivos de progenitores mieloides.

Se reconocen formas primarias y secundarias de SMD. ¿Existen diferencias en cuanto a la incidencia y el pronóstico?


Los SMD pueden clasificarse como primarios o de novo (SMDp) según se identifique o no su etiología. En la mayoría de los casos no se conoce la causa (SMDp), a diferencia de los SMD secundarios (SMDs) en los que hay una exposición previa documentada como la quimioterapia (especialmente agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa), terapia radiante y factores ambientales como el benceno y sus derivados, o ambas situaciones. Los SMDs constituyen el 10% al 15% de todos los SMD.

Tanto en los SMDp como en los SMDs la incidencia está estrechamente relacionada con la edad.
Edad Incidencia por 100.000 habitantes
< 50 años 0.5
50 a 59 años 5.3
60 a 69 años 15
70 a 79 años 20-50
> 80 años > 70
Para el pronóstico de los pacientes con SMD se utilizan varios sistemas de estratificación. El más empleado es el IPSS (International Prognostic Scoring System) que, sobre la base del número de citopenias, el número de blastos y las alteraciones citogenéticas los clasifica en riesgo bajo, intermedio y alto. El grado de leucemización está íntimamente relacionado con el subgrupo del IPSS. Los de buen pronóstico, como la anemia refractaria (AR) y la anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), tienen una progresión a LMA del 1% al 2%, en cambio, entre los de mal pronóstico, la AR con exceso de blastos evoluciona un 25% y la AR en transformación, un 60% a 75%. Sobre la base de esta clasificación, los SMDs tienen mayor incidencia entre los subgrupos de peor pronóstico, mientras que los SMDp son de mejor pronóstico. Por lo tanto, los SMDs tienen mayor transformación a LMA (30% dentro de los 5 años) y menor supervivencia que los SMDp. Según lo informado por De Roos (2007), el riesgo de muerte se incrementa un 13% cuando hay antecedente de cáncer y un 52% cuando existe un tratamiento radiante previo. Nuestra experiencia con el registro llevado a cabo por el grupo de estudio de SMD de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH) entre 2007 y 2011, es coincidente. Con el análisis de Kaplan-Meier se comprobó una mediana de supervivencia de 1.5 año (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.7-2.6) en los SMDs frente a 3.75 años (IC 95%: 2.2-5.2) en los SMDp. A la fecha de corte, sobrevive el 39.4% de los SMDs (20/33) frente el 65.4 de los SMDp (140/214).

¿Cuál es la información disponible en la actualidad acerca de la incidencia de SMD a nivel mundial y en nuestro medio?


Los dos registros de SMD más importantes en la actualidad, a nivel mundial, son el Düsseldorf MDS registry, que ha incluido todos los pacientes diagnosticados en esa ciudad entre 1985 y 1991, y el National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, que cubre 17 regiones de los Estados Unidos (26% de la población de ese país) entre 2001 y 2004. La incidencia cruda anual de los SMD en los Estados Unidos es de 3.4 casos por cada 100 000 habitantes, con cerca de 10 000 casos nuevos por año, si bien estos valores van aumentando en los nuevos registros. Estos números son mucho mayores que los diagnosticados con LMA o con síndromes mieloproliferativos, y es comparable a los del mieloma múltiple y la leucemia linfocítica crónica. La experiencia del Düsseldorf MDS registry muestra una incidencia cruda anual de 4.9 por cada 100 000 personas, mayor para los varones. Otros países han informado una incidencia similar, de 3.6 por cada 100 000 habitantes en Inglaterra/Gales y Suecia, 3.2 por cada 100 000 en Francia, y 3.4 en varones y 2.1 en mujeres (por cada 100 000 habitantes) en Japón.
Sobre la base de la importancia de la distribución etaria de los SMD (detallada en el punto anterior), la incidencia específica por edad resulta más apropiada para comparar poblaciones de diferentes lugares. Los grupos etarios más afectados son los mayores de 70 años. La incidencia específica por sexo muestra que es más frecuente en hombres que en mujeres. Es interesante destacar que, en los países asiáticos, los pacientes con SMD presentan al diagnóstico una mediana de edad 10 años menor que en países occidentales, si bien la causa de esta diferencia no se conoce. La prevalencia (número de personas con SMD) es difícil de establecer y está subestimada por la dificultad diagnóstica. Sin embargo, un estudio preliminar del grupo Alemán reveló una prevalencia de 20.7 por cada 100 000 personas.
En nuestro medio, la falta de registros que abarquen una cantidad suficiente de habitantes nos impide calcular los parámetros mencionados en este punto. Lo mismo sucede con los demás países de nuestro continente, con excepción de Estados Unidos.


Suele asociarse a los SMD con la edad avanzada. ¿Qué datos epidemiológicos son relevantes en niños, adolescentes y adultos jóvenes?


La aparición de SMD en niños y adolescentes es poco frecuente, y corresponde a menos del 5% de las neoplasias hematológicas en pacientes menores de 14 años. En este grupo etario, los SMDs aparecen relacionados con los síndromes de insuficiencia medular adquiridos o congénitos o a tratamientos quimioterapéuticos de neoplasias previas.

El cuadro se caracteriza por una médula ósea hipocelular, muy diferente a la de los adultos en quienes se presenta con una médula hipercelular, y con alteraciones de maduración. También hay mayor incidencia de SMDs, ya que constituye una complicación grave de la quimioterapia citorreductora, de la radioterapia, o ambas, utilizadas para neoplasias hematológicas o tumores sólidos. Se estima que aproximadamente el 10% de los niños con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA), tratados con etopósido, presentan LMA unos años después. Este riesgo es mayor cuando recibieron irradiación corporal total. El SMD asociado con el síndrome de Down, que representa hasta un 20%-25% de los SMD pediátricos, es considerado hoy una entidad con biología propia, diferente de los otros casos de SMD pediátricos.


Se describe un importante aumento de la incidencia de los SMD en las últimas décadas. ¿A qué factores se atribuye esta modificación en la epidemiología de estas enfermedades?


Con el aumento de la longevidad en los países desarrollados, probablemente esta cifra de SMD aumentará en el futuro. Sin embargo, sigue siendo controvertido si el uso de tratamientos quimioterápicos, radiantes o ambos influenciaría en el incremento de la incidencia de los SMD. El registro de Düsseldorf muestra una prevalencia de SMDs del 7% entre 1976-1980 y del 5.8% entre 1986-1990, por lo que no hay evidencia en este caso de que el uso de agentes antineoplásicos explique este aumento.

Se vincula a las terapias oncológicas con la aparición posterior de SMD. ¿Qué asociación se señala entre estas enfermedades hematológicas y la administración de quimioterapia y radioterapia?


Antes que nada, es importante aclarar que tanto la radioterapia como la quimioterapia solas o combinadas son eficaces como tratamientos anticancerígenos en una gran proporción de pacientes y sólo un pequeño número de ellos evoluciona a SMD/LMA. Como ya se mencionó anteriormente, hay una importante asociación de los SMDs con el uso de quimioterapia o radioterapia extensas como tratamiento de diferentes neoplasias.

Los principales agentes mutagénicos son los alquilantes, las radiaciones ionizantes y los inhibidores de la topoisomerasa-II. La identificación de polimorfismos farmacogenómicos (por ej. NQ01, GSTq 1-null) representa un aspecto predisponente importante en la sensibilidad a la exposición. El uso de inmunosupresores en los pacientes con trasplantes de MO alogénicos, cardíaco o hepático también constituye otra probable causa de SMDs.

Los agentes alquilantes se asocian con una larga latencia previa al SMDs (> 4 años), y se presentan en la mayoría después de 10 años del tratamiento primario. Pertenecen a este grupo las mostazas nitrogenadas (clorambucilo, ciclofosfamida), las nitrosureas, cisplatino y carboplatino. Los agentes con mayor capacidad leucemogénica son el melfalán y el busulfán; esta capacidad es casi nula para el cisplatino. Se describió originariamente en el linfoma de Hodgkin (LH) tratado con el protocolo MOPP, que incluye el alquilante mecloretamina. Presenta una fase mielodisplásica previa que culmina con LMA de clasificación FAB poco frecuente (M6 y M7) acompañada de meilofibrosis. El período de latencia puede variar entre 1 y 15 a 20 años. Son frecuentes las alteraciones en los cromosomas 5 y 7 (pérdida cromosómica), y pareciera que el principal factor responsable es la dosis total acumulada de la droga.

En cambio, los agentes que inhiben la ADN-topoisomerasa-II intranuclear impidiendo la correcta reparación del ADN (etopósidos, antracíclicos) tienen una latencia corta entre el tratamiento y la evolución a LMA (1 a 3 años), una presentación abrupta sin fase mielodisplásica previa y predominio de los subtipos de LMA M4-M5. Esta leucemia secundaria se vio asociada con dosis elevadas de etopósido de hasta 19 g/m². En la actualidad, en el tratamiento de tumores sólidos habitualmente no se superan los 5 g/m². No suelen presentar alteraciones en los cromosomas 5 y 7 sino traslocaciones equilibradas en las bandas 11q23 (gen MLL) y 21q22.

También los antimetabolitos, en particular el inmunosupresor azatioprina, inducen reparación parcial del mismatch del ADN, promoviendo la supervivencia de células mal reparadas que podrían evolucionar como clon leucémico.
La radioterapia aplicada en amplias áreas corporales (irradiación corporal total o hemicuerpo) trae acompañado un alto riesgo de malignización. Por esa razón, estos procedimientos fueron reemplazados por la aplicación de rayos en forma muy localizada mediante equipos modernos. Los pacientes con LH o linfoma no Hodgkin (LNH) tienen un alto riesgo de leucemización cuando reciben, como rescate o consolidación, irradiación corporal total previa al trasplante autólogo de células madre. En los niños con LLA se presenta el mismo riesgo cuando son sometidos a radioterapia.

En todos los casos, el riesgo se incrementa luego de los 10 años de la terapia antitumoral.

¿Cuál es la repercusión de los factores del estilo de vida y del medio ambiente en la incidencia de los SMD?


Si bien hay pocos casos publicados en relación con toxinas del medio ambiente o productos químicos (petróleo y sus derivados, amonio, pesticidas, solventes), la exposición crónica al benceno es uno de los factores etiológicos más documentado.
En el estilo de vida se incluye el tabaco, el alcohol, la dieta y las tinturas para el cabello, y como pertenecientes al medio ambiente se consideran la contaminación del aire, los fluidos magnéticos, las sustancias químicas, el benceno y los virus.


Factores de riesgo asociados con el estilo de vida

En un estudio realizado en EE.UU. con más de 500 000 personas pertenecientes a la Asociación Americana de Jubilados, se observó que tanto el sobrepeso (índice de masa corporal > 30) como el consumo de tabaco superior a un paquete diario son factores de riesgo de SMD. El mecanismo por el cual la obesidad afecta la patogénesis del SMD pareciera estar relacionado con el aumento del nivel de insulina y posterior aumento del factor de crecimiento 1 similar a la insulina, ya que este último estaría involucrado en la hematopoyesis y es un factor mitogénico de las células mieloides. Además, los precursores mieloides de la MO tienen receptores para leptina que juegan un papel importante en la modulación de la respuesta inmune innata, la inflamación y la hematopoyesis. Sin embargo, no se encontró asociación de esta patología con el consumo de alcohol, la dieta (ingesta de carne, verduras o frutas) o la actividad física.

En otro estudio de casos y controles de los factores epidemiológicos llevado a cabo en el norte de Francia con 204 casos de SMD, los principales factores de riesgo de SMD que surgen utilizando un análisis multivariado son: en el medio ambiente, la localización de la vivienda vecina a una planta industrial; como exposición laboral, el petróleo y sus derivados, y como hábito personal, el tabaquismo (atribuido al contenido de sustancias cancerígenas y compuesto radioactivos del tabaco). Brownson (1993) sugiere que el 17% de los casos de LMA se pueden atribuir al tabaco. En el aspecto ocupacional, los más comprometidos serían los agricultores, los obreros textiles, los profesionales de la salud, los operadores de maquinarias y los comerciantes de mercaderías varias y tecnología. Con respecto a los trabajadores agrícolas, la mayor asociación con leucemias y linfomas se atribuye al contacto con microorganismos o virus oncogénicos, químicos usados en el campo como fertilizantes, herbicidas, insecticidas, polvo de cereales, aves de corral y ganado. Los profesionales de la salud están a menudo expuestos a radiaciones, drogas (por ej. los patólogos al formaldehído), además del riesgo biológico y de infecciones por el contacto con pacientes. Con respecto a los rayos X, su relación con los SMD es controvertida; en este aspecto, quizás sean más importantes las radiaciones no ionizantes. Hay informes sobre el aumento de leucemias y en particular de LMA en profesionales expuestos a campos electromagnéticos de baja frecuencia, relacionado con la dosis acumulada. Los trabajadores textiles están expuestos a pesticidas y fibras de algodón y lino. En las actividades relacionadas con los vehículos (conductores, trabajadores de estaciones de servicio), el aumento sería producto de la exposición a niveles elevados de benceno y derivados del petróleo. La exposición a solventes parece incrementar el riesgo de SMD cuando supera las 2 400 horas (más de 3 meses).

¿Existen diferencias entre la influencia de estas variables (terapias previas, factores ambientales) en los SMD en la casuística mundial y lo observado en América Latina?


Lamentablemente, no existe una casuística de América Latina ni de ninguno de los países que la componen. Se ha iniciado el registro de casos con SMDp y SMDs en algunos de ellos, entre los cuales Argentina cumple un papel importante. Pero si bien permite conocer y caracterizar mejor esta población, estamos lejos de poder establecer la importancia de las diferentes variables (por ej., la influencia de factores ambientales) en la fisiopatología de este síndrome. Por lo tanto, la principal fuente de información sobre la influencia de estos factores se limita a EE.UU. y a algunos países europeos u orientales.



¿Qué estrategias podrían instrumentarse para optimizar los datos estadísticos sobre la epidemiología de los SMD en nuestro país?


La voluntad de la SAH de impulsar la realización de un registro nacional, que se inició como una experiencia piloto entre 2007 y 2009 y actualmente continúa en vigencia, es la principal herramienta para optimizar los datos estadísticos sobre esta patología y conocer mejor su epidemiología. A pesar de la gran dificultad para involucrar a los médicos y personal de la salud en la obtención de los datos que permitan elaborar un registro nacional, completo en lo que respecta a información clínica, residencia, ocupación, hobbies, estudios de laboratorio, citometría de flujo, cada vez son más los médicos que se interesan y las regionales del país que participan activamente en la optimización del registro. Esto nos permitirá planificar mejores estrategias de prevención que, junto con la optimización de los esquemas terapéuticos, permitirá minimizar la incidencia de SMD/LMA en la población.