EL FENOFIBRATO REDUCE LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN EL SÍNDROME METABÓLICO

Ann Arbor, EE.UU.: El fenofibrato reduce la producción tanto de citoquinas como de proteínas hepáticas relacionadas con la inflamación. Este efecto antiinflamatorio se observa en el ayuno y en el período posprandial y se origina en su acción sobre las partículas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja y muy baja densidad.

Atherosclerosis 198(2):381-388

Autores:
Rosenson RS, Huskin AL, Rademaker AW

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Michigan

Título original:
Fenofibrate Reduces Fasting and Postprandial Inflammatory Responses among Hypertriglyceridemia Patients with the Metabolic Syndrome

Título en castellano:
El Fenofibrato Reduce la Respuesta Inflamatoria Posprandial y en el Ayuno en los Pacientes con Hipertrigliceridemia y Síndrome Metabólico

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.65 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Nutrición  Atención Primaria  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Las alteraciones en las lipoproteínas de los pacientes con síndrome metabólico (SM) pueden contribuir a un aumento en la respuesta inflamatoria. Tanto las modificaciones oxidativas de las lipoproteínas de baja (LDL) y muy baja densidad (VLDL) como la disminución de la protección antioxidante de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) provocan una regulación en la transcripción de genes inflamatorios, mediada por la activación del factor nuclear kB (NF-kB), que se relaciona con la agresión oxidativa.
El NF-kB se encuentra involucrado en la respuesta inflamatoria en la pared vascular mediante el incremento en la expresión de genes que codifican para moléculas de adhesión celular, así como de distintas citoquinas y metaloproteinasas de la matriz extracelular. Si bien el tratamiento de las dislipidemias se asocia con una disminución de los mediadores de la inflamación, no se conoce la relación entre estas sustancias, las lipoproteínas y los ácidos grasos modificados por oxidación. En este trabajo, los autores evaluaron los efectos del fenofibrato (un inhibidor del NF-kB) sobre la producción de quimiocinas y citoquinas a nivel posprandial y en el ayuno.
Pacientes y métodos
Se incluyeron 55 pacientes adultos con hipertrigliceridemia que cumplían con dos o más criterios diagnósticos de síndrome metabólico, según la definición del ATP-III de 2001. Se consideraron como criterios de exclusión: diabetes; índice de masa corporal > 40 kg/m²; tratamiento con hipolipemiantes, corticoides orales o inhalados, antiinflamatorios no esteroides o dosis de aspirina > 81 mg diarios; uso de suplementos dietarios o no tradicionales; tabaquismo; cambios recientes en terapias hormonales.
Se dividió a la población de manera aleatoria para recibir 160 mg de fenofibrato o placebo. Todos los sujetos recibieron una comida de alto valor calórico, ajustado a la superficie corporal, con un contenido preestablecido de lípidos. Se determinó el nivel basal de colesterol total, triglicéridos y colesterol asociado a HDL (HDLc). Mediante espectroscopia con resonancia magnética se midieron los perfiles de las subclases de lipoproteínas. De la misma manera, se cuantificaron con técnicas específicas los hidroperóxidos de ácidos grasos (18-OH-AG).
Las muestras de sangre total de los participantes fueron incubadas con lipopolisacáridos bacterianos para inducir la producción de mediadores de la respuesta inflamatoria. Todos los datos reunidos se procesaron estadísticamente con modelos de regresión y correlación.
Resultados
En el ensayo participaron fundamentalmente varones de mediana edad con obesidad central, hipertensión arterial y niveles bajos de HDLc. Si bien el gran porcentaje de pacientes de sexo masculino pudo introducir un sesgo inesperado, los investigadores sostienen que no se observaron diferencias basales demográficas y bioquímicas entre los grupos del estudio, con la inclusión de la glucemia (p = 0.88) y la concentración de insulina (p = 0.77). Se empleó aspirina en el 50% de los sujetos que recibieron placebo y en el 33% de los tratados con fenofibrato (p = 0.56).
Los autores afirman que en todos los participantes se demostró una importante adhesión a la dieta y al uso de medicación, sin cambios en el peso corporal ni en la circunferencia de cintura a lo largo del estudio en los dos grupos.
Entre los individuos que recibieron fenofibrato, la trigliceridemia se redujo en un 46.1% en comparación con un 4.0% en el grupo placebo (p < 0.0001). Asimismo, las concentraciones de VLDL disminuyeron 44.1% en el grupo fenofibrato, en comparación con un aumento de 4.9% en el grupo placebo (p < 0.0001). Si bien no se observaron diferencias de relevancia estadística en el descenso del LDLc entre ambos grupos (p = 0.38), el número de partículas de LDL fue significativamente menor entre quienes recibieron fenofibrato (p = 0.0033), debido a la reducción de las partículas pequeñas de LDL (p < 0.0001). En cambio, la concentración de HDLc no aumentó de manera significativa (p = 0.26), si bien se observó una tendencia a la distribución predominante de partículas de HDL de mayor tamaño.
Los investigadores destacan que, después de la incubación con lipopolisacáridos, las muestras de los pacientes tratados con fenofibrato tuvieron una menor expresión de la proteína quimiotáctica de los monocitos 1 (MCP-1, p = 0.01), de la proteína inflamatoria de los macrófagos tipo 1alfa (MIP-1alfa, p = 0.01) y de interleuquina 1beta (IL-1beta, p = 0.04). No se documentaron cambios en la producción de las IL-6 e IL-10 y del factor de necrosis tumoral. De la misma manera, ante la administración de alimentos con alta cantidad de lípidos, el uso de fenofibrato se relacionó con la reducción de la expresión tanto de la MCP-1 (p = 0.002) como de la MIP-1alfa (p = 0.007) y de la IL-1beta (p = 0.02).
Por otra parte, el tratamiento con este medicamento se asoció con la disminución de la concentración de proteína C-reactiva en comparación con los integrantes del grupo placebo (p = 0.02). Del mismo modo, se observó un descenso de los niveles circulantes de fibrinógeno, aunque sin relevancia estadística (p = 0.054).
Los autores describen una correlación positiva entre los cambios en los 18-OH-AG y los valores de colesterol total, LDL, VLDLc y triglicéridos. De manera análoga, la disminución en la MCP-1 en ayunas se relacionó con los cambios observados en el número total de partículas de VLDL (p = 0.03), así como con las correspondientes subfracciones de tamaño grande (p < 0.01) y medio (p = 0.01), por un lado, y con las partículas pequeñas de LDL (p = 0.02), por el otro. De un modo semejante, el descenso de los niveles de la MIP-1alfa y de la IL-1beta en ayunas se asoció significativamente con cambios en la concentración de VLDL total y de sus distintas subclases, así como de las partículas pequeñas de LDL. Se identificaron para estas sustancias modificaciones similares en el estado posprandial, aunque en general con un menor grado de significación. Sin embargo, ni los marcadores inflamatorios ni las diversas subclases de HDL presentaron cambios de relevancia estadística. A través de la aplicación de modelos de regresión con múltiples variables (edad, sexo, cambios en el peso), se destaca que la concentración de partículas grandes de VLDL fue un predictor de los cambios en los niveles de la IL-1beta (p = 0.008) y de la proteína C-reactiva (p = 0.04) en ayunas, así como de las modificaciones posprandiales de la MCP-1 (p = 0.048), de la MIP-1alfa (p = 0.008) y de la IL-1beta (p = 0.01).
Discusión
Los investigadores señalan que, de acuerdo con los resultados obtenidos, el tratamiento con fenofibrato reduce la producción de citoquinas y de proteínas relacionadas con la inflamación, tanto en ayunas como en el estado posprandial. De manera específica, este fármaco disminuye los niveles circulantes de MCP-1, MIP-1alfa, IL-1beta, proteína C-reactiva y fibrinógeno en los pacientes con hipertrigliceridemia y síndrome metabólico. Este efecto antiinflamatorio del fenofibrato se asoció en especial con el descenso de las partículas grandes de VLDL y, en menor medida, con una reducción de la concentración de las partículas pequeñas de LDL.
La aterosclerosis es un proceso inflamatorio crónico de la pared vascular en el cual intervienen mecanismos moleculares y celulares vinculados con la transcripción del NF-kB, en cuya activación actúan tanto las citoquinas inflamatorias como los lípidos modificados por oxidación. En consecuencia, la primera fase de la aterosclerosis se relaciona con la adhesión de los leucocitos mononucleares al endotelio a través de moléculas específicas, cuya activación es inducida por las LDL oxidadas y algunas citoquinas (IL-1beta, IL-6, factor de necrosis tumoral), las que a su vez modulan la transcripción hepática de fibrinógeno y proteína C-reactiva. El aumento de los niveles de los marcadores de la inflamación acentúa tanto la aparición de la diabetes como el riesgo cardiovascular de los enfermos con síndrome metabólico.
El fenofibrato es un fármaco sintético que actúa como regulador negativo de la respuesta inflamatoria en las células del epitelio vascular al inhibir la activación del NF-kB. Este medicamento interfiere con las vías metabólicas reguladas por distintas citoquinas que se vinculan con la síntesis de las proteínas de la fase aguda de la inflamación. En los modelos con animales este efecto antiinflamatorio involucra la modulación de la agresión oxidativa.
Los autores destacan que, al igual que en estudios previos, el fenofibrato redujo significativamente los niveles de proteína C-reactiva y de fibrinógeno, pese a que no se asoció con un descenso de las concentraciones del factor de necrosis tumoral y la IL-6. Atribuyen esta diferencia al uso de dosis menores de lipopolisacáridos que en otras investigaciones, así como a la inclusión de pacientes que recibían drogas que modificaban la respuesta inflamatoria, como los inhibidores del sistema de la renina y la angiotensina.
Conclusiones
Los investigadores afirman que el fenofibrato redujo de manera significativa la producción de MCP-1, MIP-1alfa e IL-1beta, así como los niveles circulantes de proteína C-reactiva y fibrinógeno, en los pacientes con hipertrigliceridemia y síndrome metabólico. Asimismo, destacan que los efectos antiinflamatorios del fármaco se correlacionaron fundamentalmente con la disminución de las partículas grandes de VLDL, las cuales tienen una mayor concentración de ácidos grasos en su superficie disponibles para el proceso oxidativo.
Los autores concluyen que la acción antioxidante y antiinflamatoria del fenofibrato contribuye a su eficacia como medicamento contra la aterosclerosis.