Introducción

El desempeño psicosocial y la calidad de vida están sustancialmente afectados en pacientes con trastorno bipolar (TBP), la segunda enfermedad mental más frecuente, en términos de la cantidad de días con compromiso del funcionamiento social, en sujetos jóvenes. La incidencia anual estimada de TBP en la población general es de 5.2 por cada 100 000 individuos. Los factores de riesgo de TBP incluyen los episodios de angustia y el trastorno de angustia de inicio precoz, la ansiedad por separación, el trastorno de ansiedad generalizada, los síntomas y los trastornos de la conducta, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), la impulsividad y la conducta criminal. Los factores de riesgo que se consideran en los calculadores de riesgo comprenden en los síntomas de ansiedad y del estado de ánimo, el funcionamiento psicosocial, la edad en el momento de inicio, los antecedentes familiares y la labilidad emocional.

Según los resultados de un metanálisis reciente a gran escala de estudios epidemiológicos, la incidencia máxima de TBP se observa a los 19.5 años, aunque el diagnóstico suele establecerse mucho más tarde, entre 5 y 10 años después del inicio de la sintomatología. Los síntomas prodrómicos más comunes en el TBP incluyen la energía exacerbada, la irritabilidad y la labilidad emocional; el período prodrómico suele durar alrededor de 2 años, pero se dispone de pocos estudios longitudinales en este sentido.

El estado clínico de riesgo alto para el TBP (ECRA/TBP) se caracteriza por la presencia de alteraciones episódicas del estado de ánimo, en presencia o no de otros factores de riesgo y de sintomatología. Para la identificación prospectiva del ECRA/TBP en sujetos jóvenes se suelen utilizar diversas entrevistas semiestructuradas, como la Bipolar Prodrome Symptom Interview and Scale-Prospective (BPSS-P) y la Semistructured Interview of At-Risk Bipolar States (SIBARS), en las cuales se contemplan los patrones complejos de la enfermedad, en términos de la frecuencia, la gravedad y la duración de los síntomas. Estos instrumentos aprovechan los subgrupos de ECRA/TBP validados empíricamente; por ejemplo, la BPSS-P identifica sujetos con riesgo de síndrome de manía sobre la base de los hallazgos episódicos psicopatológicos y las características funcionales. Asimismo, la SIBARS identifica sujetos con manía subumbral que no reúnen los criterios para TBP del DSM-5. La BPSS-P también es útil para la identificación de pacientes con TBP no especificado.

En la práctica psiquiátrica, el ECRA/TBP suele pasar desapercibido, un fenómeno que impide la identificación de sujetos jóvenes en riesgo de presentar TBP y la indicación oportuna de tratamiento. Solo unos pocos estudios analizaron la evolución longitudinal de pacientes con ECRA/TBP, pero se han identificado diversos factores que predicen la aparición de psicosis a partir del ECRA/TBP. Incluso así, las investigaciones que analizaron la progresión del TBP desde el ECRA/TBP mostraron resultados variables; algunos refirieron índices más altos de transición respecto de otros, a pesar de incluir períodos similares de seguimiento.

En una revisión sistemática de 16 estudios, se analizó la eficacia de diferentes tratamientos farmacológicos precoces en pacientes jóvenes con ECRA/TBP; según los resultados, el aripiprazol sería útil para mejorar los síntomas del estado de ánimo. En otras revisiones sistemáticas se analizaron diversos signos y síntomas como posibles precursores del TBP; la labilidad afectiva y del estado de ánimo, la depresión, los síntomas de hipomanía y los hallazgos psicóticos fueron precursores clínicos de TBP. Sin embargo, las revisiones previas no fueron sistemáticas o no tuvieron en cuenta las caracterizaciones preestablecidas del ECRA/TBP, de modo que el objetivo de esta revisión sistemática fue estimar la magnitud del riesgo de progresión a TBP, en sujetos con ECRA/TBP.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos publicados hasta el 1 de abril de 2022 se identificaron mediante búsqueda bibliográfica en PubMed y la Web of Science (Clarivate Analytics), con la incorporación de la Web of Science Core Collection, el BIOSIS Citation Index, la KCI-Korean Journal Database, Medline, el Russian Science Citation Index, el SciELO Citation Index, el Cochrane Central Register of Reviews y Ovid/PsychINFO. Se incluyeron trabajos originales publicados en inglés y realizados con niños, adolescentes o adultos que reunían los criterios de ECRA/TBP; los estudios debían aportar datos longitudinales para la detección de TBP de cualquier tipo, de tipo I o de tipo II. Se tuvieron en cuenta el autor y el año de publicación, el país, la edad promedio, el porcentaje de mujeres, el tamaño de la muestra, la caracterización del ECRA/TBP, el instrumento utilizado para su identificación, la aparición de TBP, el índice de progresión, los factores predictivos de TBP, las comorbilidades psiquiátricas, los tratamientos indicados en forma basal (antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo), la duración del seguimiento, el riesgo de sesgo y la calidad de los artículos, para lo cual se aplicó la Newcastle-Ottawa Scale para estudios longitudinales. Los resultados se sintetizaron de manera sistemática en grupos según el ECRA/TBP, la duración del seguimiento y la evolución clínica. En primer lugar se analizó el riesgo de aparición de cualquier tipo de TBP, en relación con la duración del seguimiento. En segundo lugar se analizó el riesgo de aparición de TBP tipo I o tipo II, según el tiempo de seguimiento. En tercer lugar se investigaron los factores asociados con la progresión a TBP, en pacientes con ECRA/TBP.

Resultados

Se identificaron 2322 artículos, 13 de los cuales fueron aptos para la presente revisión sistemática (6 de ellos con la inclusión de niños y adolescentes, 4 con poblaciones adultas y 3 con adolescentes y adultos), con 9 cohortes longitudinales independientes. En total se analizaron 678 pacientes con ECRA/TBP de 15.7 años en promedio (entre 10.1 y 22.6 años); el 54.2% fueron de sexo femenino.

Los ECRA/TBP más frecuentes fueron la manía subumbral (55.5%), el TBP no especificado (33.3%) y el trastorno ciclotímico (22.2%). Entre los estudios del primer subgrupo de ECRA/TBP, 3 cohortes (33.3%) analizaron pacientes solo con manía subumbral, mientras que en las dos cohortes restantes se consideraron individuos no solo con manía subumbral, sino también con otros ECRA/TBP, como la depresión con hallazgos ciclotímicos y la depresión con riesgo genético, entre otros. La mayoría de las investigaciones se llevó a cabo en Europa (55.5%) o en Norteamérica (33.3%); una se publicó en Australia. La duración promedio del seguimiento fue de 4.5 años (entre 0.7 y 11.5 años).

Riesgo de aparición de TBP en pacientes con estado de ECRA/TBP

Globalmente, los índices de incidencia estuvieron entre 7.1% y 23.4% a los 2 años de seguimiento. La incidencia de TBP fue más elevada en los pacientes con al menos uno de los criterios de la SIBARS (entre 15.6% después de 4.6 años de seguimiento, y 23.4% a los 2 años). El riesgo de aparición de TBP en sujetos con manía subumbral fue de 7.1% a los 2 años y de 13% a los 8 años. El riesgo de aparición de TBP para otros subgrupos de ECRA/TBP no fue analizado.

La incidencia de TBP tipo I fue de entre 3.4% a los 4 años y 23% a los 8 años de seguimiento. El riesgo fue particularmente pronunciado en los pacientes con criterios para TBP no especificado (23% a los 8 años). Entre los sujetos que reunieron criterios para la manía subumbral, el riesgo fue de 13% a los 8 años.

En el subgrupo de pacientes con TBP no especificado, la incidencia de TBP tipo I estuvo entre 20% a los 4 años, 23% a los 8 años y 22.5% a los 11.5 años.

La incidencia de TBP tipo II estuvo entre 10% a los 2 años y 63.8% a los 4 años. Al considerar los subgrupos específicos, el 63.8% de los sujetos con temperamento ciclotímico hipersensible presentaron TBP tipo II a los 4 años de seguimiento; este índice de progresión fue el más elevado, seguido por el de pacientes con trastorno ciclotímico o con TBP no especificado (59.6% a los 3 años).

En una cohorte longitudinal, el 10% de los individuos con TBP no especificado presentó TBP tipo II a los 2 años, el 18.4% progresó después de 4 años, el 22% lo hizo después de 8 años y el 40% progresó a los 11.5 años de seguimiento. En un estudio, el 42.1% de los pacientes con trastorno ciclotímico o TBP no especificado tuvieron TBP tipo II luego de 4.5 años de observación. No se refirieron los índices de progresión a TBP tipo II en sujetos con criterios para otros ECRA/TBP.

Factores asociados con la progresión a TBP en sujetos con ECRA/TBP

Nueve estudios analizaron los factores predictivos de aparición de TBP de cualquier tipo, en pacientes en ECRA/TBP.

La progresión a TBP de cualquier tipo fue más común en individuos con antecedentes familiares (parientes de primer orden o de segundo orden) de manía e hipomanía (hazard ratio [HR] = 3.08, p = 0.0001); en sujetos de raza blanca (HR = 2.70, p = 0.02); en pacientes con antecedente de internación por enfermedad psiquiátrica (HR = 2.48, p = 0.001), y en individuos con puntajes altos de manía al inicio (HR = 1.03, p = 0.02).

Entre los pacientes con TBP no especificado, la progresión a TBP fue más común en mujeres (odds ratio [OR] = 3.2; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.33 a 7.50) y en los sujetos con síntomas anímicos más prolongados (OR = 1.25; IC 95%: 1.05 a 1.47).

Asimismo, la progresión a TBP en sujetos con TBP no especificado fue más común en aquellos con antecedentes familiares de manía o hipomanía (HR = 1.31, p < 0.0001), en mujeres (HR = 1.23, p = 0.01), en pacientes de menos edad al inicio de los síntomas (HR = 1.1, p < 0.0001), en individuos con antecedentes familiares de TDAH (p < 0.007), en pacientes con síntomas psicóticos (p = 0.009) y en aquellos con antecedentes familiares de psicosis (p < 0.03).

Entre los pacientes con manía subumbral, la aparición de TBP fue más común en aquellos con síntomas más graves de tipo manía (HR = 5), en sujetos con psicosis subclínica (p < 0.001) y en los individuos con mayor número de síntomas de manía o hipomanía en el transcurso de la vida (p < 0.05).

En pacientes con TBP no especificado o con trastorno ciclotímico, el riesgo de aparición de TBP tipo I fue más elevado en quienes tenían un perfil más alto de búsqueda de diversión o placer (OR = 1.24, p = 0.039), en los sujetos con inicio de la sintomatología de estado de ánimo a menor edad (OR = 1.2, p < 0.001), en individuos con dificultades basales del comportamiento más significativas (OR = 1.1, p = 0.040), en pacientes con puntajes más altos de impulsividad (OR = 1.08, p = 0.012) y en aquellos con puntajes basales más altos de depresión (OR = 1.05, p = 0.020).

En pacientes con TBP no especificado y con trastorno ciclotímico, el riesgo de TBP tipo II fue más elevado en los que tenían un perfil más alto de búsqueda de diversión (OR = 1.44, p = 0.015), en sujetos con dificultades basales del comportamiento más pronunciadas (OR = 1.16, p = 0.025) y en individuos con ritmo social menos regular (p < 0.001). Por último, en pacientes con temperamento ciclotímico hipersensible, la transición a TBP tipo II fue más común entre aquellos con síntomas psicóticos comórbidos (p < 0.001).

Calidad de los estudios analizados

El puntaje promedio de la Newcastle-Ottawa Scale fue de 5.2 (entre 4 y 7), para un máximo de 8 puntos, es decir que la calidad fue moderada. Si bien los métodos utilizados para determinar la exposición fueron adecuados y el período de seguimiento fue suficientemente prolongado solo en el 14.3% de los estudios, los grupos fueron emparejados de manera adecuada o se consideraron otras variables de ajuste.

Conclusión

En esta revisión sistemática se analizaron por primera vez los índices de progresión longitudinal a TBP en pacientes con ECRA/TBP. El subgrupo de riesgo más común fue el correspondiente al de manía subumbral, seguido por el TBP no especificado y el trastorno ciclotímico. Los índices de aparición de TBP de cualquier tipo estuvieron entre 7.1% y 23.4% a los 2 años; los de TBP tipo I fueron de entre 3.4% a los 4 años y 23% a los 8 años, mientras que los de TBP tipo II estuvieron entre 10% a los 2 años y 63.8% a los 4 años. El riesgo más alto de progresión a TBP se observó en sujetos con criterios para TBP no especificado (23% a los 8 años). Aunque se identificaron diversos factores predictivos de progresión a TBP, para la mayoría de ellos la información no fue concluyente, por lo que se requieren más estudios para establecer conclusiones precisas en términos de detección, pronóstico y tratamiento.