Introducción y métodos

La demencia, junto con la epilepsia, se encuentra dentro de las 25 causas más frecuentes de discapacidad a escala mundial. La demencia es una enfermedad progresiva desencadenada por neurodegeneración, que puede clasificarse de acuerdo con la parte del cerebro afectada o con la tasa de empeoramiento de los síntomas. Los cuadros asociados con demencia incluyen la enfermedad de Alzheimer (AE) y la demencia vascular (DV). Las causas más frecuentes de demencia en adultos mayores son la EA y la enfermedad cerebrovascular. La demencia secundaria a EA se caracteriza por tener un inicio lento, mientras que en el caso de la demencia vascular, el inicio suele ser rápido. Ambos tipos de demencia tienen una evolución progresiva hacia déficit cognitivo general y pérdida de la independencia funcional. 

La EA es un tipo frecuente de demencia, que representa más del 80% de los casos de demencia en las personas mayores de 65 años. Las características de la EA comprenden pérdida de la memoria, múltiples trastornos cognitivos y deterioro gradual de la capacidad funcional y conductual. La mayoría de los casos de EA se asocian con infartos cerebrales. Por otro lado, la DV comprende un grupo de enfermedades asociadas con demencia debido a insuficiencia cerebrovascular, y representa aproximadamente un 10% de los casos de demencia. En este tipo de demencia, el flujo sanguíneo hacia el cerebro se encuentra reducido u obstruido, lo que ocasiona disminución del aporte de oxígeno y nutrientes a las neuronas, lo que conduce a deterioro de las capacidades cognitivas. Aproximadamente el 50% de los pacientes con demencia presentan características de DV. 

Dados los avances médicos, y el consiguiente envejecimiento de la población, la proporción de adultos mayores con epilepsia aumentará en forma considerable a nivel mundial. Se realizaron varios estudios para investigar los factores de riesgo de epilepsia en personas con demencia, con EA o con ambas. Por ejemplo, en uno de ellos se demostró que la demencia aumenta 8 veces el riesgo de epilepsia, mientras que la EA lo hace 6 veces. Otro estudio del Reino Unido mostró una asociación entre EA y riesgo significativamente aumentado de convulsiones. En un estudio chino, pacientes con EA presentaron mayor riesgo de convulsiones que los controles; asimismo, el riesgo de epilepsia fue mayor en pacientes con EA con dislipidemia, en hombres con EA y en sujetos con diagnóstico de EA mayor de 3 años. En pacientes más jóvenes con demencia, el riesgo de presentar epilepsia en el futuro fue mayor. Sin embargo, algunos estudios demostraron que la disfunción cognitiva afecta con mayor probabilidad a pacientes de edad avanzada con epilepsia y se sugirió que puede existir una relación bidireccional entre demencia y epilepsia, por lo que algunos sujetos con epilepsia pueden tener mayor riesgo de evolucionar a demencia. Sin embargo, la asociación entre epilepsia, la evolución a demencia y los factores de riesgo asociados no se conocen por completo.

Por ello, los autores realizaron el presente estudio longitudinal, comparativo, prospectivo de cohorte de pacientes con epilepsia, y se enfocaron en las características demográficas y clínicas de los individuos y la aparición de demencia, en comparación con controles sin epilepsia, con un seguimiento a largo plazo. Para ello, emplearon datos provenientes de la National Health Insurance Research Database (NHIRD) de Taiwán, para evaluar la asociación entre la epilepsia y la demencia, y determinar si los pacientes con epilepsia > 50 años presentan mayor riesgo de evolucionar a demencia, en comparación con aquellos sin epilepsia, en Taiwán. 

Resultados 

Las cohortes de pacientes con epilepsia y de comparación comprendieron 675 y 2025 participantes, respectivamente. Con respecto a la cohorte con epilepsia, la edad promedio fue de 62.5 ± 9.5 años, similar a la cohorte de comparación con 62.4 ± 9.5 años. El 46% de la cohorte de pacientes con epilepsia y los controles eran individuos de entre 50 y 59 años. El grupo de pacientes con epilepsia presentaba mayor número de comorbilidades que el grupo control. 

La tasa de incidencia de demencia fue 12.37 por 1000 persona-años en el grupo con epilepsia, frente a 4.65 por 1000 persona-años en el grupo control. En el grupo con epilepsia, el hazard ratio de demencia (HR) fue significativamente superior que en el grupo control (2.66). Más aún, el grupo con epilepsia presentó un HR ajustado significativamente superior para demencia, luego de la corrección para posibles factores de confusión debido a variables demográficas y comorbilidades (2.87). Estos resultados implican que, entre los pacientes con epilepsia de 50 años o más, la posibilidad de tener un nuevo diagnóstico de demencia es 187% mayor que en aquellos sin epilepsia. El HR ajustado para demencia en el grupo con epilepsia fue 2.95 para hombres y 2.66 para mujeres. Luego de estratificar los datos de acuerdo con el sexo, tanto hombres como mujeres mostraron correlaciones estadísticamente significativas entre demencia y epilepsia, en comparación con aquellos en las cohortes de comparación. 

Durante el período de seguimiento de 13 años, las curvas de incidencia de demencia en los grupos con epilepsia y control mostraron que la tasa de incidencia fue significativamente mayor en la cohorte con epilepsia que en la cohorte control. Por otro lado, de acuerdo con la frecuencia de consultas ambulatorias o de internaciones por mes por epilepsia, los pacientes con epilepsia fueron separados en 2 grupos. Las tasas de incidencia fueron, respectivamente, 9.22 y 39.15 por 1000 persona-años entre pacientes con < 1 y > 1 visitas al hospital por mes por epilepsia. Luego de realizar correcciones por sexo, edad y comorbilidades, los pacientes en el grupo con epilepsia con < 1 y > 1 visitas al hospital por mes por epilepsia presentaron 2 veces y 11.2 veces mayor riesgo de demencia, respectivamente, en comparación con el grupo control. A mayor frecuencia de visitas ambulatorias/internaciones por mes por epilepsia, mayor riesgo de manifestar demencia. 

Discusión

En el presente grupo de cohorte poblacional realizado en Taiwán para investigar la asociación entre epilepsia y demencia, los autores encontraron que los pacientes > 50 años con epilepsia presentaban mayor riesgo de demencia, y que la aparición de demencia era más probable en sujetos de sexo masculino con epilepsia. Durante el período de seguimiento de 13 años, la progresión de la demencia aumentó con la presencia creciente de epilepsia. Más aún, en el presente estudio, los autores demostraron que la aparición de demencia en pacientes con epilepsia con > 1 consultas ambulatorias o internaciones por mes fueron significativamente mayores, en comparación con la cohorte control. 

Los autores explican que existen pruebas clínicas crecientes que apoyan el papel esencial de la inflamación en la fisiopatología de la epilepsia en los seres humanos. Por ejemplo, estudios con muestras de tejido cerebral de pacientes con epilepsia sometidos a cirugía cerebral mostraron la presencia de inflamación, con activación de astrocitos y microglía y formación de moléculas proinflamatorias. Los autores agregan que datos experimentales provenientes de varios estudios indican que la epilepsia y las convulsiones podrían desencadenar una reacción inflamatoria persistente y conducir a lesión y muerte neuronal. Los estudios inmunohistoquímicos en modelos experimentales de epilepsia demostraron que el daño cerebral o las convulsiones indujeron la síntesis de diferentes moléculas que causan inflamación, por la microglía y los astrocitos activados localmente. Esto indica que la reacción inflamatoria inicial debido a cualquier proceso que cause lesión cerebral ocurre en las células parenquimatosas cerebrales. Asimismo, estudios experimentales demostraron el papel central de las células gliales, que pueden activarse en el cerebro a partir de diferentes tipos de lesiones, en el proceso patogénico de precipitación y recurrencia de la epilepsia o las convulsiones. La lesión cerebral o los eventos proconvulsivos pueden causar la activación de astrocitos y microglía e inducir la secreción de moléculas inflamatorias y desencadenar una cascada de vías inflamatorias en el cerebro. Los mediadores proinflamatorios pueden modificar la excitabilidad neuronal y alterar el papel normal de la glía mediante mecanismos autocrinos o paracrinos, y alterar la comunicación glioneuronal. La epilepsia o las convulsiones pueden desencadenar una reacción inflamatoria sustancial en las células parenquimatosas, incluidas la microglía y las neuronas; por ejemplo, la expresión de NF-κB y ciclooxigenasa 2 se encuentra significativamente incrementada luego de una convulsión. La epilepsia o las convulsiones pueden causar reorganización neuronal continua y contribuir al empeoramiento del cuadro de epilepsia, así como generar consecuencias cognitivas y conductuales. Los estudios de neuroimágenes indican que los pacientes con epilepsia refractaria del lóbulo temporal pueden tener riesgo aumentado de deterioro progresivo estructural y deterioro cognitivo asociado. Tanto el deterioro cognitivo inducido por convulsiones y la gravedad de la convulsiones están influenciados por la extensión de la lesión provocada por las convulsiones. 

En el presente estudio, los autores encontraron que los pacientes con epilepsia presentaban mayor riesgo de presentar demencia. Los autores consideraron que los posibles mecanismos subyacentes en esta asociación son procesos inflamatorios en el cerebro, desencadenados por un daño que es epileptógeno y que puede conducir a la aparición de demencia. En un estudio previo se propuso que las convulsiones que ocurren en el lóbulo temporal podrían dañar el hipocampo a lo largo del tiempo y conducir a progresiva pérdida de la memoria. Los autores resaltan que la inflamación crónica se asocia con un amplio espectro de enfermedades neurodegenerativas vinculadas con el envejecimiento, incluida la EA. Por otro lado, los autores demostraron que la exposición crónica a hidrocarburos en el aire ambiental se correlacionada con accidente cerebrovascular isquémico y riesgo de demencia. En varios estudios se ha indicado la presencia de marcadores inflamatorios, incluyendo activación de la microglía y proteínas inflamatorias en el cerebro de pacientes con EA. La neuroinflamación puede desempeñar un papel crítico en la patogenia de la demencia al inducir daño neuronal. Se propone un papel causal a la activación de la cascada inflamatoria por beta amiloide, lo que lleva a neurotoxicidad directa en la EA. También se ha propuesto que respuestas inflamatorias fuertes a infecciones virales eran responsables del incremento del riesgo de EA. 

En conclusión, el presente estudio mostró que los pacientes con epilepsia > 50 años tienen riesgo e incidencia incrementados de demencia, en comparación con controles sin epilepsia, en Taiwán. Los autores explican que esto indica que la epilepsia se asocia con riesgo aumentado de demencia. En un análisis estratificado por sexo, tanto hombres como mujeres en el grupo con epilepsia presentaron mayor riesgo de demencia que aquellos en el grupo control. Los pacientes de sexo masculino con epilepsia presentaron mayor probabilidad de manifestar demencia.