Introducción

A nivel mundial, más de 133 millones de personas han sido infectados por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) y más de 2.9 millones han muerto a causa de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés). El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una de las complicaciones más graves de la COVID-19 y se asocia con aumento de la mortalidad, ventilación mecánica invasiva prolongada, aumento de la duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos o en el hospital, y discapacidad a largo plazo. El SDRA asociado con la COVID-19 es el resultado tanto de la infección viral como de la respuesta inflamatoria que la acompaña. Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) tienen propiedades inmunomoduladoras que son teóricamente relevantes en la COVID-19.

El objetivo de la presente investigación fue evaluar la eficacia, la seguridad y los efectos inmunomoduladores de las IGIV en pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos por SDRA de moderado a grave asociado con la COVID-19.

Métodos

El presente ensayo multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo fue realizado en 43 centros de Francia. Se incluyeron pacientes adultos con COVID-19, confirmado por laboratorio, que necesitaban ventilación mecánica invasiva para el SDRA de moderado a grave, de acuerdo con los criterios de la Definición de Berlín. Los pacientes debían ser incluidos en el estudio dentro de las 72 h posteriores al inicio de la ventilación mecánica invasiva. Los participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir IGIV (2 g/kg durante 4 días) o placebo. La asignación aleatoria se realizó con un sistema basado en la web y se estratificó según el centro participante y la duración de la ventilación mecánica invasiva antes de la inclusión en el ensayo (<12 h, 12 a 24 h, y >24 a 72 h) y el tratamiento se administró dentro de las primeras 96 h de ventilación mecánica invasiva. Para minimizar el riesgo de eventos adversos, la administración de IGIV se dividió en cuatro perfusiones de 0.5 g/kg cada una administrada durante al menos 8 horas. Los pacientes del grupo de placebo recibieron un volumen equivalente de cloruro de sodio al 0.9% (10 ml/kg) durante el mismo período. El resultado primario fue el número de días sin ventilación al día 28, evaluado según el principio de intención de tratar. Además, se valoró la aparición de eventos adversos.

Resultados

Entre el 3 de abril y el 20 de octubre de 2020, 146 pacientes (43 [29%] mujeres) fueron elegibles para la inclusión y fueron asignados al azar: 69 (47%) pacientes al grupo de IGIV y 77 (53%) al grupo de placebo. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 90 días. Las características demográficas y clínicas basales fueron similares entre ambos grupos. La gravedad de la enfermedad crítica y el SDRA fue similar entre los dos grupos. La configuración del ventilador no difirió entre los dos grupos, ni tampoco el uso de corticoides y tocilizumab. La media de la dosis de IGIV fue de 2 g/kg durante 4 días.

La mediana del número de días sin ventilador en el día 28 fue 0.0 en el grupo de IGIV y 0.0 en el grupo placebo (con una diferencia estimación entre las medianas de 0.0; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.0 a 0.0; p = 0.21). La tasa de mortalidad a los 28 días no difirió entre los dos grupos (24 [35%] de 69 pacientes en el grupo de IGIV frente a 20 [26%] de 77 pacientes en el grupo de placebo; cocientes de posibilidades no ajustado: 1.52; IC 95%: 0.75 a 3.09; p = 0.25). La proporción de pacientes extubados el día 28 y la media de duración de la ventilación mecánica invasiva también fueron similares entre los dos grupos. La evaluación secuencial de insuficiencia orgánica y las puntuaciones de lesión pulmonar en el día 14 y el día 28 no fueron estadísticamente diferentes entre los dos grupos, mientras que la distensibilidad pulmonar fue significativamente menor en el grupo de IGIV el día 14. La escala ordinal clínica de siete categorías del día 28 y del día 90 entre los grupos de IGIV y placebo fueron similares, al igual que la proporción de pacientes dados de alta (16 [37%] de 43 pacientes en el grupo de IGIV frente a 19 [37%] de 52 pacientes en el grupo placebo) y la media de la duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital.

Los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo de IGIV (78 eventos en 22 [32%] pacientes) que en el grupo placebo (47 eventos en 15 [20%] pacientes; p =0.089). No hubo diferencias en la aparición de neumonía adquirida por ventilador entre los dos grupos. Sin embargo, 10 (15%) pacientes en el grupo de IGIV tuvieron trombosis venosa profunda en comparación con 3 (4%) en el grupo placebo. Además, 4 de los 10 pacientes en el grupo de IGIV tuvieron embolia pulmonar en comparación con un paciente en el grupo de placebo.

Conclusiones

En pacientes con COVID-19 que recibieron ventilación mecánica invasiva para el SDRA de moderado a grave, la IGIV no mejoró los resultados clínicos el día 28 y tendió a asociarse con una mayor frecuencia de eventos adversos graves, aunque no significativa. Por lo tanto, las IGIV no deben usarse en esta población. El efecto de las IGIV en las etapas más tempranas de la enfermedad de COVID-19 debe evaluarse en ensayos futuros.