Introducción

En los Estados Unidos, el número de pacientes infectados por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV2), el agente etiológico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), asciende a más de 7 millones; desde el inicio de la pandemia, más de 1000 norteamericanos mueren por COVID-19 cada día, con un total de fallecidos hasta 13 de octubre de 2020 de 214 000.

Después del período de incubación, la fase viral aguda se manifiesta clínicamente como un síndrome gripal; en algunos pacientes, la enfermedad evoluciona a insuficiencia respiratoria hipoxémica, posiblemente en relación con la intensa respuesta inflamatoria, con liberación masiva de citoquinas proinflamatorias. De hecho, en estos pacientes se detectan niveles muy pronunciados de marcadores inflamatorios, como interleuquina (IL) 6, ferritina y proteína C-reactiva (PCR). Los niveles más altos de IL-6 en suero se asocian con carga viral más elevada, eliminación viral más prolongada, progresión a insuficiencia respiratoria con necesidad de asistencia ventilatoria mecánica y muerte. Por lo tanto, el bloqueo de la IL-6 surgió como una posible alternativa terapéutica. El objetivo del Boston Area COVID-19 Consortium (BACC) Bay Tocilizumab fue determinar la eficacia de tocilizumab, un bloqueante del receptor de IL-6, para prevenir la progresión de COVID-19 a insuficiencia respiratoria hipoxémica y muerte. El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en 7 hospitales de Boston; se reclutaron pacientes de 19 a 85 años con infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa en hisopado nasofaríngeo o por la detección de IgM antiviral en suero. Los pacientes debían presentar al menos dos de los siguientes síntomas: fiebre (temperatura corporal > 38ºC) en el transcurso de las 72 horas antes del reclutamiento, infiltrados pulmonares o necesidad de aporte de oxígeno para mantener la saturación de oxígeno por encima de 92%. Además, debían presentar una de las siguientes anormalidades bioquímicas: niveles séricos de PCR de más de 50 mg/l, ferritina por encima de 500 ng/ml, dímero-D de más de 1000 ng/ml o lactato deshidrogenasa superior a 250 U/l.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados (2:1) a cuidados estándar más una única dosis de tocilizumab (8 mg/kg por vía intravenosa, dosis máxima de 800 mg) o placebo. Algunos pacientes recibieron remdesivir, pero ninguno fue tratado con dexametasona. Se permitió el uso concomitante de fármacos antivirales, hidroxicloroquina y glucocorticoides.

El criterio principal de valoración fue la necesidad de intubación (o el deceso para los pacientes que fallecieron antes de ser intubados), estimada con análisis de tiempo hasta los eventos. El principal criterio secundario de valoración fue el agravamiento clínico de COVID-19, valorado en escalas clínicas de 1 a 7 puntos. Mediante análisis exploratorios se determinaron las vinculaciones entre los niveles de marcadores inflamatorios, los hallazgos clínicos y demográficos y los criterios de evolución clínica. Mediante modelos proporcionales de Cox se estimaron los hazard ratios (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Entre 20 de abril y 15 de junio de 2020 se reclutaron 243 enfermos: 161 fueron asignados a tratamiento con tocilizumab y 81 recibieron placebo. En la población con intención de tratamiento modificada, 141 pacientes (58%) eran de sexo masculino y 102 (42%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 59.8 años (rango intercuartílico de 45.3 a 69.4 años). El paciente más joven tenía 21.7 años y el más anciano, 85.4 años. En la totalidad de la población, el 45% eran hispanos o latinos, el 16% era de raza negra y el 43%, de raza blanca. En el 51% de los pacientes, el índice de masa corporal fue de al menos 30 kg/m²; el 49% y 31% de los enfermos tenían hipertensión arterial o diabetes, respectivamente. Un total de 194 pacientes (80%) fueron internados en sala general y recibían oxígeno (6 litros o menos por minuto), para mantener la saturación de oxígeno superior a 92%; el 4% (n: 10) recibía oxígeno a flujo alto (> 6 a 10 litros o menos por minuto) y 38 pacientes (16%) no requerían oxígeno. Un porcentaje similar de pacientes en los dos grupos recibieron remdesivir, hidroxicloroquina o glucocorticoides.

El HR para la intubación o el deceso en el grupo de tratamiento con tocilizumab, respecto de placebo, fue de 0.83 (IC 95%: 0.38 a 1.81; p = 0.64), en tanto que el HR para el agravamiento de la enfermedad fue de 1.11 (IC 95%: 0.59 a 2.10; p = 0.73).

A los 14 días, el 18% de los enfermos asignados a tocilizumab, respecto de 14.9% de los pacientes que recibieron placebo, tuvieron agravamiento de la enfermedad. La mediana del intervalo hasta la interrupción del tratamiento con oxígeno fue de 5 días (IC 95%: 3.8 a 7.6 días) en el grupo de tratamiento con tocilizumab, y de 4.9 días (IC 95%: 3.8 a 7.8 días) en el grupeo placebo (p = 0.69).

A los 14 días, 24.6% y 21.2% pacientes de los grupos de tocilizumab y placebo, respectivamente, aún recibían tratamiento con oxígeno; los pacientes tratados con tocilizumab tuvieron menos infecciones graves en comparación con los sujetos asignados a placebo.

Conclusión

En pacientes internados por COVID-19 de gravedad moderada, el tratamiento con tocilizumab no evita la intubación ni la mortalidad.