Introducción

Las pruebas actuales avalan un enfoque individualizado para la estimulación ovárica con las diferentes modalidades de técnicas de reproducción asistida (TRA) a fin de mejorar la eficacia y la seguridad y, en última instancia, acortar el tiempo para lograr un nacimiento vivo. Para el tratamiento individualizado la mayoría de los médicos utilizan los marcadores de reserva ovárica, como el recuento folicular antral (RFA) y los niveles de hormona antimülleriana (HAM), para realizar la estimulación ovárica controlada (EOC) individualizada óptima. La identificación de las pacientes en las que se presume una escasa respuesta a la EOC es crucial, ya que este grupo constituye un desafío debido a lo dificultoso del tratamiento y a su peor pronóstico. Recién en 2011 se publicó un consenso de la European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) para estandarizar la definición de poca respuesta ovárica (PRO),  los denominados criterios de Bologna. En esta reseña los autores analizaron los avances recientes en la EOC individualizada en mujeres con PRO luego de la introducción de los criterios de Bologna de la ESHRE y de los propuestos por ellos en 2016, la clasificación Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number (POSEIDON) para las pacientes con peor pronóstico. Los criterios POSEIDON se establecieron con el objetivo principal de brindar una estratificación más detallada de las mujeres en las que se espera una baja respuesta ovárica, a fin de disminuir significativamente la heterogeneidad observada cuando se usan los criterios de Bologna.

Criterios de Bologna

Si bien los criterios de Bologna fueron importantes para definir la PRO, aún hay una heterogeneidad sustancial en la población debido principalmente a que no tuvieron en cuenta el impacto de la edad sobre la calidad ovocitaria y las tasas de éxito. Con estos criterios tampoco se establecieron recomendaciones para las decisiones terapéuticas.

Criterios de POSEIDON

Estos criterios se propusieron para brindar una clasificación más detallada y disminuir la heterogeneidad de los criterios de Bologna. Las pacientes se dividieron en 4 subgrupos sobre la base de parámetros cuantitativos y cualitativos (edad, RFA o niveles de HAM, y respuesta ovárica en caso de ciclos previos de EOC).

En las mujeres de mayor edad no solo es importante la cantidad de ovocitos, sino la calidad en cuanto a la aneuploidía y su impacto en la tasa de nacidos vivos (TNV). En las mujeres de 35 años o menos, la tasa de euploidía en los blastocistos es de aproximadamente el 60%, pero disminuye al 30% entre los 40 y los 42 años y al 15% en las mayores de 42 años. Los efectos de la edad sobre las tasas de aneuploidía parecen relacionarse con la alteración en la función mitocondrial, el aumento de la apoptosis en las células granulosas y el incremento de los niveles de estrés oxidativo en las células germinales.

Calculadora de TRA. Estimación del número de ovocitos necesarios para lograr por lo menos un blastocisto euploide

Se espera que los grupos 3 y 4 de la clasificación de POSEIDON, en especial el grupo 4 con mujeres de mayor edad, tengan una menor cantidad y calidad ovocitaria y menos embriones euploides para la transferencia, con una menor TNV que las pacientes más jóvenes con reserva ovárica de normal a alta. La disponibilidad de por lo menos un embrión euploide para la transferencia cambia el pronóstico en las pacientes con PRO, ya que aproximadamente el 60% de los embriones euploides logran implantarse, con independencia de la edad. A mayor número de ovocitos recuperados, mayor probabilidad de obtener una cohorte de embriones que incluyan por lo menos un blastocisto euploide. No obstante, justamente en este grupo con poca reserva ovárica puede ser difícil la obtención de un gran número de ovocitos. Se elaboró una calculadora de TRA que incluye la edad y otros factores predictivos para estimar el número de ovocitos requeridos para obtener por lo menos un blastocisto euploide para la transferencia después de un ciclo de fertilización in vitro/inyección intracitoplasmática de espermatozoides. Esta calculadora concuerda con los marcadores de éxito clínico de la clasificación POSEIDON.

Estimulación ovárica controlada individualizada en pacientes con PRO (grupos 3 y 4 de la clasificación POSEIDON)

La clasificación POSEIDON categoriza la PRO esperada en 2 grupos, según la edad (punto de corte de 35 años), un RFA < 5 y niveles de HAM inferiores a 1.2 ng/ml.

Los estudios indican que los protocolos largos con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) incrementaron el número de ovocitos maduros en comparación con los protocolos con antagonistas de la GnRH, aunque la diferencia no fue significativa, mientras que sí hubo diferencias significativas en las tasas de cancelación, que fueron inferiores con el protocolo largo. La razón principal de estos efectos es la sincronización folicular que se obtiene con la regulación por disminución (down-regulation) obtenida con los protocolos largos con agonistas de la GnRH, crucial en las mujeres con PRO, que suelen tener un incremento en los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) durante la fase lútea tardía de sus ciclos naturales, lo cual promueve el reclutamiento temprano del folículo dominante. Dado que la recuperación de un ovocito más aumenta la TNV un 5%, los protocolos largos con agonistas de la GnRH constituyen la primera línea de tratamiento en las mujeres con PRO, a menos que se planifique la estimulación doble para la acumulación de ovocitos/embriones, con el congelamiento y la transferencia posterior.

Los datos actuales indican que debe utilizarse una dosis diaria máxima de 300 UI de FSH recombinante en las pacientes con una PRO esperada, ya que las dosis más altas no aumentan las tasas de embarazos clínicos o las TNV.

Con respecto al uso de terapia adyuvante con hormona del crecimiento (GH), si bien los datos fisiológicos avalan su utilización en la PRO, se cuenta con pocos ensayos aleatorizados y controlados y es necesaria la realización de más investigaciones. Los estudios en animales demostraron que la GH incrementa los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-I), que tiene efectos sinérgicos con la FSH sobre el desarrollo folicular.

Otra terapia adyuvante en las mujeres con PRO es el pretratamiento con andrógenos. Los datos biológicos en modelos con primates indicaron que los andrógenos inducen los receptores de FSH en las células de la granulosa, que a su vez aumentan el reclutamiento y el crecimiento de folículos antrales y del sistema de IGF-I. En 2012, 2 metanálisis independientes hallaron un efecto positivo significativo de la testosterona transdérmica sobre la TNV en las pacientes con PRO, aunque el número de pacientes incluidas fue escaso.

La última terapia adyuvante evaluada es la suplementación con hormona luteinizante (LH), sobre la base de que estimula la conversión de colesterol en andrógenos en las células de la teca para incrementar la producción endógena de andrógenos intraováricos y el crecimiento folicular. En un análisis post hoc de un estudio reciente se encontró que las mujeres con PRO moderada a grave se benefician significativamente con la suplementación con LH recombinante en cuanto a la TNV y una menor pérdida de embarazos.

Conclusión

El tratamiento de las mujeres con PRO demanda un enfoque individualizado en todos los pasos que involucran las TRA, como la elección del análogo de GnRH, la dosis y el tipo de gonadotropinas, el desencadenamiento de la ovulación y el posible uso de terapias adyuvantes.