Introducción

En el ovario humano se observa una reducción progresiva en la cantidad de folículos primordiales entre la concepción y la menopausia. Se cree que cuando este número se reduce por debajo de un umbral crítico se inicia la menopausia, dado que el ovario no puede mantener la producción de ovocitos maduros. Se han diseñado diversos modelos para establecer la tasa de reducción del número de ovocitos asociada con el envejecimiento y para cuantificar el umbral crítico de los ciclos menstruales, pero todavía no hay consenso sobre estos fenómenos. Se están buscando nuevos métodos para predecir la edad de la menopausia natural en forma personalizada; además, se podría calcular la finalización de la fertilidad natural e, incluso, identificar qué mujeres tienen mayor riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular o neurológica, osteoporosis o cáncer de mama o de intestino (por la menopausia temprana o tardía). Tradicionalmente se intentó predecir la edad de la menopausia según distintos marcadores que evalúan en forma indirecta la cantidad de folículos primordiales (como la hormona antimülleriana), pero este tipo de modelos es poco preciso, dado que no hay información suficiente sobre la asociación entre el número de folículos primordiales y la edad en que se produce la menopausia natural. El objetivo del presente estudio fue investigar si este número es el principal determinante de la duración de la función ovárica.

Métodos

Se estableció un modelo de reducción del número de folículos a mayor edad, con un umbral mínimo en el que aparecería la menopausia. Se usó una base de datos de folículos no crecientes identificados en estudios histológicos de ovarios humanos obtenidos en 8 cohortes distintas. Se seleccionaron las muestras según la edad de la mujer cuando estas se tomaron y, en caso de que se hubieran extraído ambos ovarios, se calculó la media del número de folículos no crecientes. Hasta ahora, no hay manera de establecer el tiempo transcurrido sin folículos no crecientes en los ovarios, por lo que se excluyeron aquellos sin folículos para evitar los ajustes arbitrarios. Se utilizó otra base de datos para establecer la distribución de edades en el momento de la menopausia en Europa: se evaluaron 17 357 mujeres de entre 50 y 75 años en un programa holandés de tamizaje de cáncer de mama y se realizaron cuestionarios para valorar la salud reproductiva y la menopausia. Se definió la menopasia mediante los criterios de la Organización Mundial de la Salud (ausencia de hemorragias menstruales espontáneas durante > 12 meses). En el presente estudio se tomó una muestra transversal de mujeres > 58 años que tuvieron una menopausia natural; se excluyeron las que tomaban alguna medicación que pudiera alterar los ciclos menstruales, aquellas con anomalías ováricas y las que se hubieran sometido a cirugías de ovario o útero que pudieran afectar las menstruaciones. De estas 2 bases de datos finalmente se incluyeron 218 casos en los que se pudo establecer el número de folículos no crecientes para el equivalente de un único ovario y 4037 mujeres que contestaron los cuestionarios. Se utilizó una metodología de regresión con transformación logarítmica del número de folículos y componentes lineales y cuadráticos que permitió la aceleración exponencial de la pérdida de folículos a mayor edad, además de establecer diferencias en las tasas de pérdida entre las distintas participantes. Se buscó establecer el umbral del número de folículos por debajo del cual comenzaría la menopausia y predecir en forma individual la menopausia a partir de este número.

Resultados

Se identificaron entre 9 y 402 018 folículos por ovario y, en esa base de datos, la edad de las mujeres cuando se tomaron las muestras fue de entre 0 y 51 años. La media de edad en el momento de la menopausia en las mujeres de la segunda base de datos fue de 50.2 + 4.2 años y la media de edad en el momento de la inclusión en la base, de 63.05 + 4.3 años. A mayor edad, la media de folículos fue menor, con mayor desviación estándar. Se detectó una desviación a la izquierda significativa en la distribución de la variación residual de la regresión del logaritmo del número de folículos no crecientes según la edad (p < 0.001) y esto indicó que la distribución no era normal. El componente cuadrático negativo de la regresión fue significativo (p < 0.001), lo que corresponde a un deterioro acelerado del número de folículos a mayor edad; se halló un aumento significativo en la desviación estándar residual del logaritmo del número de folículos a mayor edad (la transformación logarítmica compensó en forma excesiva la variación heterogénea en los datos no transformados del número de folículos). Para la aparición de la menopausia se calculó un umbral crítico del número de folículos no crecientes para un único ovario de 498. Se detectó una concordancia buena entre la edad observada y la predicha de la menopausia.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio se detectó que la edad predicha de la menopausia sobre la base de la reducción progresiva del número de folículos primordiales es similar a la edad observada en el momento de la menopausia. Este hallazgo señala que el número de folículos es un determinante importante de la duración de la función ovárica y refuerza el interés en predecir la edad de la menopausia mediante marcadores que indiquen la reserva ovárica de folículos, como la hormona antimülleriana o el recuento de folículos antrales. Ya otros autores habían modelado la reducción del número de folículos no crecientes en relación con la edad y sugirieron un umbral de 1000 folículos con una media de edad en el momento de la menopausia de 51 años. En el presente estudio, el umbral del número de folículos fue de 498, significativamente menor que en la investigación anterior, tal vez por el criterio de exclusión de las muestras sin folículos, pero no de aquellas con un número bajo de folículos. La media de las 2 funciones estadísticas diseñadas (en el estudio previo y el actual) fue similar hasta los 45 años; luego se observó divergencia por el menor número de folículos contados en el presente estudio. Los autores estiman que este enfoque permite calcular con mayor precisión el umbral real. Se detectó gran variación en el número de folículos no crecientes, posiblemente por diferencias en los métodos para contarlos que se utilizaron en los diversos estudios incluidos en la primera base de datos. Es posible que otra fuente de variación importante haya sido la aparición de nuevas tecnologías, dado que antes se realizaban recuentos manuales y después se aplicaron métodos automatizados (en la base de datos se incluyen artículos de entre 1951 y 2008). Es posible incorporar en el modelo el efecto de la variación residual excesiva en el recuento del número de folículos no crecientes sobre la predicción de la edad en el momento de la menopausia si se usara un umbral crítico variable al cual aparecería la menopausia y que se correlacione positivamente con el número de folículos. Esta metodología generaría que en las mujeres con mayor número de folículos el umbral sea más alto y, en las que tienen menor número de folículos, más bajo. La variación intercuartílica podría ser de entre 175 y 1357 folículos no crecientes.

Una limitación posible de este estudio es que se combinaron datos de 2 bases diferentes para estimar el nivel de concordancia entre la edad predicha y la observada de la menopausia. En la segunda base de datos se incluyeron mujeres sanas, por lo que representaría la distribución normal de la edad en el momento de la menopausia en mujeres caucásicas. Además, en la primera base de datos no se incluyeron las características iniciales y es difícil corroborar que las bases sean comparables. La mayoría de las muestras de ovario incluidas se describieron en forma macroscópica como normales y fueron tomadas post mortem o durante cirugías ginecológicas; en el primer subgrupo podría considerarse que la causa de la muerte no estaría relacionada con la reserva ovárica, pero podría haber sesgos vinculados a las muestras tomadas en el contexto de cirugías ginecológicas.

Se realizó un análisis de sensibilidad con las muestras tomadas solo después de la muerte súbita de las mujeres (88 casos) y tomando por separado las muestras obtenidas en cirugías ginecológicas (129 casos) o por otras causas (un caso); se observó que la variación entre los cálculos fue un poco mayor que la esperada por el azar. Sin embargo, un factor de confusión en este análisis es el hecho de que, en el subgrupo de muestras tomadas de cirugías, la edad de las mujeres era mayor, lo que podría contribuir a las diferencias. Los umbrales calculados fueron similares, así como la desviación a la izquierda de la distribución del logaritmo de los residuos del número de folículos no crecientes y la mayor desviación estándar hallada a mayor edad. Este análisis señala que los datos del número de folículos no crecientes son suficientemente homogéneos, sin sesgos evidentes. Otra posible limitación del estudio se relaciona con el hecho de que la información de la segunda base de datos se completó en cuestionarios.

Los autores concluyen que el deterioro en el número de folículos no crecientes relacionado con el envejecimiento puede ser modelado para predecir la edad en el momento de la menopausia natural y el resultado es similar a la distribución observada. Este hallazgo sugiere que el número de folículos ováricos es un indicador de la edad de la menopausia, por lo que en la práctica podrían utilizarse biomarcadores indirectos de ese valor (por ej.: los niveles de la hormona antimülleriana). Esto requerirá de nuevos estudios. 

Figura 2. Distribución de la edad en el momento de la menopausia de la segunda base de datos (línea sólida, n = 4037) en comparación con la distribución derivada del número de folículos por debajo de un umbral crítico (línea punteada, n = 218). Se observa gran concordancia de los resultados.

Frecuencia relativa acumulativa.

Edad (años)

Figura 3. Nomograma que muestra los cuantiles específicos de edad para el número de folículos no crecientes del modelo de regresión ajustado, entre 5% y 95% (líneas punteadas), 10% y 90% (línea de puntos y rayas), 25% y 75% (línea de rayas) y el 50% o mediana (línea sólida). Los percentiles de edad en el momento de la menopausia correspondientes derivados del número de folículos no crecientes por debajo del umbral crítico se muestran adyacentes a estos cuantiles. El umbral crítico de 498 folículos se grafica como una línea horizontal sólida, mientras que las líneas punteadas finas muestran un rango intercuartílico aproximado de variación permitida en el umbral. Esta figura indica que una mujer de 34 años con 10 000 folículos comenzará la menopausia a los 48.1 años (círculo), mientras que una de 39 años con 20 000 folículos iniciará este período entre los 53 y los 54.9 años (signo positivo).

Número de folículos no crecientes

Umbral

Edad (años)

56.0 años

54.9 años

53.0 años

50.7 años

48.1 años

45.0 años

42.7 años