Introducción y objetivos

El osteosarcoma es el tumor primario de origen óseo más frecuente, aunque su incidencia es de 4.8 casos cada un millón de pacientes menores de 20 años. En dicho grupo etario se registran unos 400 casos nuevos por año en Estados Unidos. El tratamiento de los pacientes que sufren esta enfermedad consiste en la resección quirúrgica de las lesiones y la terapia sistémica, con el fin de controlar las metástasis microscópicas. Hasta el momento, existe consenso sobre la utilidad del cisplatino, la doxorrubicina, el metotrexato en dosis altas con rescate de leucovorina (HDMTX) y la ifosfamida. No obstante, la doxorrubicina, la ifosfamida y el cisplatino no se encuentra aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes con osteosarcoma, a diferencia del HDMTX.  

En la actualidad, el tratamiento de los pacientes con osteosarcoma incluye la combinación de drogas con actividad contra la enfermedad. Este tipo de esquema se asoció con una supervivencia libre de eventos de hasta el 70% luego de 3 a 5 años de seguimiento, en pacientes sin enfermedad metastásica. Por el contrario, los sujetos con cuadros metastásicos presentan una supervivencia de hasta el 30%. No se cuenta con fármacos nuevos para el tratamiento de los pacientes con osteosarcoma desde hace 20 años, en tanto que las investigaciones efectuadas al respecto no aportaron resultados prometedores. Los resultados obtenidos en estudios realizados en perros suscitaron el interés acerca del uso de mifamurtida en pacientes con osteosarcoma.  

El osteosarcoma es considerado una enfermedad ultrahuérfana. En la actualidad, la mifamurtida se encuentra aprobada para su combinación con los quimioterápicos en pacientes con osteosarcoma no metastásico de inicio reciente, aunque dicha aprobación sólo tuvo lugar en Europa. El uso de mifamurtida en pacientes con osteosarcoma metastásico se encuentra hasta el momento en un período de investigación.

En el presente estudio se evaluó el uso de mifamurtida en pacientes con osteosarcoma.

Características de la mifamurtida

La mifamurtida, o muramil tripéptido fosfatidiletanolamina (MTP-PE), es un derivado sintético lipófilo del muramil dipéptido (MDP), un componente natural de la pared bacteriana con actividad inmunoestimulante. La mifamurtida conserva la misma actividad inmunoestimulante que el MDP, pero tiene una vida media más prolongada y un nivel menor de toxicidad. La formulación de MTP-PE con encapsulamiento liposómico (L-MTP-PE) tiene una actividad aún mayor y una toxicidad al menos 10 veces menor, en comparación con la droga libre.

Según los resultados de diversas investigaciones, las respuestas inflamatorias asociadas con las infecciones pueden tener un efecto terapéutico en pacientes con osteosarcoma. La mifamurtida fue diseñada con el fin de simular una respuesta inflamatoria mediante la activación de los macrófagos, la inducción de los monocitos con acción contra los tumores y el aumento del nivel de citoquinas y moléculas inflamatorias. Como consecuencia, se observa una reacción generalizada y similar a la registrada en presencia de infecciones, acompañada por fiebre, cefaleas, náuseas, mialgias y escalofríos.

Luego de la administración intravenosa de mifamurtida, los liposomas son captados y degradados por los macrófagos activados por la droga. La vía implicada en dicho mecanismo es la Nf-KB, activada por los receptores intracelulares NOD2, y genera la liberación de moléculas inflamatorias y citoquinas. Luego de unas horas de administrada la mifamurtida, puede observarse un aumento de los niveles de citoquinas y otros indicadores de activación inmunológica, como la proteína C-reactiva (PCR). Esto refleja el efecto inmunomodulador de la mifamurtida y coincide con la activación de los macrófagos. El mecanismo de acción mencionado difiere frente al relacionado con el empleo de quimioterápicos, lo cual disminuye el riesgo de toxicidad ante la combinación de mifamurtida con dichas drogas.

Eficacia clínica

De acuerdo con los resultados obtenidos en un estudio clínico, la administración de mifamurtida se asocia con una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia general de los pacientes con osteosarcoma que reciben un esquema quimioterápico combinado, en comparación con lo observado en ausencia de administración del fármaco. Al evaluar la supervivencia libre de eventos relacionados con la enfermedad, la superioridad del agregado de mifamurtida no fue significativa, aunque pudo apreciarse. De todos modos, existen cuestiones metodológicas que podrían haber influenciado sobre dichos resultados. La droga resultó segura y bien tolerada. Los efectos adversos observados al inicio del tratamiento incluyeron fiebre y escalofríos y, en general, desaparecieron con la continuidad del tratamiento. Los cuadros de toxicidad fueron muy escasos.

Conclusión

El osteosarcoma es una enfermedad ultrahuérfana cuyo tratamiento requiere la combinación de la terapia sistémica con la resección quirúrgica de todos los tumores visibles. El agregado de mifamurtida a la quimioterapia sistémica mejora la supervivencia libre de eventos y disminuye el riesgo de muerte.