Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un cuadro asociado con anomalías histopatológicas progresivas y persistentes de la vía aérea pequeña, muchas veces con pérdida de alvéolos. Este trastorno representa un problema importante de salud y socioeconómico a nivel mundial. El tabaquismo es la causa principal del trastorno, si bien se estima que el 11% de los pacientes afectados nunca fumó. La EPOC se caracteriza por la presencia de anomalías en la espirometría, con reducción de la relación entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) y la capacidad vital forzada (CVF) por debajo de 0.70 (o del límite inferior según la edad). Durante la progresión del cuadro se observa una reducción de estos dos parámetros, mayor de lo normal, además de aumento en el volumen estático del pulmón. El deterioro de la función pulmonar se asocia con empeoramiento de la disnea, mayor tasa de exacerbaciones y mayor gravedad de éstas, incapacidad progresiva de llevar a cabo las actividades de la vida diaria y, muchas veces, muerte precoz.

Si bien por el momento no existe cura para la EPOC, hay varias normas para su tratamiento basadas en la información. El cese del tabaquismo es la medida más importante para el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad y la mejor supervivencia del paciente. Algunos fármacos se asociaron con beneficios sobre estos parámetros: los broncodilatadores de acción prolongada, como los agonistas beta₂ adrenérgicos de acción prolongada (LABA [long-acting beta₂ agonist]), y los antagonistas de los receptores muscarínicos de acción prolongada (LAMA [long-acting muscarinic antagonist]), que se administran por vía inhalatoria. En pacientes con exacerbaciones frecuentes, en ocasiones es necesario utilizar corticoides inhalatorios además de los LABA, para mejorar los resultados clínicos. Una estrategia de broncodilatación dual diseñada recientemente, con la combinación de LAMA y LABA, se recomienda en los casos en los que un único fármaco no resulta eficaz para mejorar los síntomas.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar el efecto de una combinación nueva de LAMA y LABA sobre los resultados relacionados con los pacientes en individuos con EPOC.

Efecto de los broncodilatadores en la EPOC y la broncodilatación dual

Los broncodilatadores inhalatorios son utilizados desde hace muchos años para el tratamiento de los síntomas de la EPOC en pacientes con distintos niveles de gravedad. La correlación entre la información de la espirometría y los síntomas no es adecuada y el efecto agudo de los broncodilatadores sobre el VEF₁ es muy variable, depende del valor absoluto inicial, y no parece un buen predictor de la respuesta a largo plazo. La reducción de la hiperinsuflación pulmonar parece el fenómeno principal relacionado con el alivio de los síntomas de la EPOC, y se postuló que el efecto sobre los bronquios mejoraría el vaciado pulmonar y la restauración parcial de la capacidad funcional residual a menor volumen pulmonar. Estos cambios mejoran la mecánica pulmonar y se asocian con mayor tolerancia al ejercicio, menor disnea y menor tasa de exacerbaciones. Como el tono muscular de la vía aérea está regulado por el sistema nervioso simpático y el parasimpático, se postuló que los antagonistas muscarínicos reducirían el efecto broncoconstrictor de la acetilcolina; a su vez, los agonistas beta₂ modificarían su liberación, por lo que la combinación de ambos fármacos podría potenciar la broncodilatación inducida por los agonistas beta₂, que estimulan los receptores adrenérgicos presentes en el músculo liso. Además, esta estrategia serviría para reducir la variabilidad entre pacientes y, en los mismos individuos, por diferencias en el tono muscular bronquial asociado con la obstrucción de la vía aérea. Entonces, el efecto sería sinérgico y no sólo aditivo.

En estudios previos sobre la terapia broncodilatadora dual se probó el uso de broncodilatadores de acción corta y se postuló que el sitio donde actúan es diferente. Los antimuscarínicos relajan el músculo liso mediante su acción sobre la vía aérea central, donde el nervio vago libera acetilcolina, que activa los receptores muscarínicos 2 presentes en el músculo liso, mientras que no hay inervación colinérgica en la vía aérea periférica, si bien hay expresión de los receptores muscarínicos 3. Por su parte, los adrenérgicos actúan sobre la vía aérea central y la periférica, especialmente, la distal.

El tiotropio es un LAMA utilizado frecuentemente para el tratamiento de la EPOC y parece superior a los LABA, como el salmeterol o el indacaterol, y no inferior a la combinación de salmeterol y fluticasona para reducir el riesgo de exacerbaciones de esta enfermedad. En un estudio se observó que el indacaterol sería superior al tiotropio para mejorar la mecánica respiratoria, en tanto que la combinación de formoterol o salmeterol con tiotropio se asoció con beneficios mayores sobre los síntomas y la función respiratoria en comparación con la monoterapia. Cuando se agregó indacaterol al tratamiento con tiotropio, el VEF₁ y la capacidad inspiratoria mejoraron considerablemente. El uso de 300 µg de indacaterol y 50 µg de glicopirronio parece superior en el efecto de la broncodilatación en comparación con la monoterapia con el primero solo. El olodaterol es un LABA nuevo que, en combinación con tiotropio, fue eficaz para inducir broncodilatación en comparación con este último solo.

Combinaciones fijas de LAMA y LABA. Resultados

La combinación de fármacos en dosis fijas, en el mismo inhalador, se asoció con el mantenimiento de los beneficios y del perfil de seguridad de los compuestos y mejor adhesión terapéutica del paciente, sin agregar costos al tratamiento. En la Unión Europea, Canadá y Japón se aprobó la combinación de indacaterol y glicopirronio, mientras que en Europa, Canadá y los EE.UU. se aprobó el uso combinado de 62.5 µg de umeclidinio y 25 µg de vilanterol. Al momento del presente estudio (julio de 2015) se estaban diseñando y probando otras formulaciones que incluyen estos fármacos. La combinación de umeclidinio y vilanterol se asoció con mejor función pulmonar en comparación con los fármacos por separado, el tiotropio y el uso conjunto de salmeterol y fluticasona. Se ha probado la eficacia de la administración de 110 µg de indacaterol (75 µg es la dosis mínima eficaz) y 50 µg de glicopirronio, por vía inhalatoria, sobre la broncodilatación y los resultados relacionados con los pacientes en comparación con placebo, los fármacos por separado y otros compuestos activos, con un perfil adecuado de seguridad.

Los resultados más importantes relacionados con los pacientes para evaluar en sujetos con EPOC son la disnea, la calidad de vida relacionada con la salud y las exacerbaciones. El cuestionario del Medical Research Council valora la disnea y se ha probado su utilidad en la evaluación de la gravedad del síntoma en estudios epidemiológicos y en el examen inicial del paciente, pero no permite analizar adecuadamente la respuesta a la farmacoterapia. El Basal Dyspnea Index y el Transitional Dyspnea Index se diseñaron posteriormente y son los métodos más utilizados en la actualidad. El St George’s Respiratory Questionnaire es una herramienta validada y muy utilizada en ensayos clínicos, pero no en la práctica diaria, para estimar la calidad de vida relacionada con la salud.

Las exacerbaciones se definen por el empeoramiento de los síntomas durante más de 24 a 48 horas, en comparación con la situación estable, y requiere cambios en el tratamiento farmacológico. Las exacerbaciones pueden ser leves, moderadas o graves, si el paciente es capaz de controlarlas, si necesita la asistencia de terceros con antibióticos o corticoides sistémicos o, bien, si requiere de internación hospitalaria, respectivamente. El antecedente de exacerbaciones previas y un valor del VEF₁ < 50% son los mejores predictores de las exacerbaciones futuras.

La combinación de indacaterol y glicopirronio se asoció con mejoría sostenida en el VEF₁, en comparación con placebo, en un estudio de 52 semanas de seguimiento. La proporción de individuos en el grupo de tratamiento activo que informó la ausencia de síntomas diurnos, no tener despertares nocturnos y poder realizar algunos días sus tareas en forma normal, fue significativamente mayor en comparación con placebo. La tasa de efectos adversos fue similar entre los grupos, pero la proporción de sujetos que recibió placebo y abandonó el estudio fue mayor en comparación con el grupo tratado con el compuesto activo. La tasa de efectos adversos cardiovasculares fue mayor entre estos últimos.

En otra investigación, la combinación de indacaterol y glicopirronio fue superior a la monoterapia con 150 µg de indacaterol, 50 µg de glicopirronio y 18 µg de tiotropio en cuanto a la mejoría en el VEF₁ y, después de 26 semanas, la combinación también fue superior a placebo, glicopirronio y tiotropio respecto de la disnea. Si bien la mejoría en este parámetro y en la calidad de vida fue inferior a la mínima clínicamente importante, la mejoría clínicamente importante fue mayor en los sujetos tratados con el compuesto en comparación con placebo y con tiotropio. La mejoría en la disnea y en otros parámetros de la espirometría parece ser significativamente mayor cuando se utiliza indacaterol y glicopirronio en comparación con 50 µg de salmeterol y 500 µg de fluticasona dos veces por día, sin diferencias significativas en cuanto a la calidad de vida. La combinación de indacaterol y glicopirronio sería 15% y 14% mejor en cuanto a la reducción de exacerbaciones en comparación con glicopirronio y tiotropio, respectivamente. Además, el indacaterol junto con glicopirronio parece superior al placebo en cuanto a la mejoría en la capacidad respiratoria durante el ejercicio pero, en la resistencia del ejercicio, el efecto fue similar al tiotropio.

Discusión y conclusiones

Las normas de práctica clínica recomiendan que en los pacientes con EPOC, sin control adecuado de la enfermedad con broncodilatadores en monoterapia, se utilicen corticoides inhalatorios junto con LABA o, bien, dos broncodilatadores con diferente mecanismo de acción. En pacientes sintomáticos a pesar de la monoterapia con LABA, pero no cuando se usa únicamente LAMA, es posible indicar la combinación de LAMA y LABA. Las formulaciones con indacaterol y glicopirronio se asociaron con mayor velocidad y magnitud de la broncodilatación en comparación con el tiotropio, además de mayor beneficio sobre la disnea y la calidad de vida relacionada con la salud y menor frecuencia de exacerbaciones. Además, la combinación de indacaterol y glicopirronio se relacionó con mejoría en la hiperinsuflación pulmonar dinámica inducida por ejercicio. En general, es bien tolerada y tiene un perfil adecuado de efectos adversos.

Los autores concluyen que la broncodilatación dual mediante 110 µg de indacaterol (agonista beta₂ adrenérgico selectivo de acción prolongada) y 50 µg de glicopirronio (antimuscarínico de acción prolongada), administrados una vez por día, es segura y eficaz para el tratamiento de los pacientes con EPOC con limitación moderada a grave del flujo aéreo, con mejoría en la función pulmonar, la disnea, la calidad de vida relacionada con la salud y la frecuencia de exacerbaciones.

Tabla 1. Comparación de estudios con la combinación de indacaterol y glicopirronio

Estudio y duración

Grupos

Pacientes (n)

Edad en años (media)

% del VEF₁ basal predicho posbroncodilatación

Objetivo principal

Objetivo secundario

Información adicional

ENLIGHTEN, 6 meses

Combinación

Placebo

Efectos adversos totales

VEF₁ (litros)

Menor número de síntomas diurnos y nocturnos

SHINE, 6 meses

Placebo

Combinación

Indacaterol

Glicopirronio

Tiotropio

Diferencia de VEF₁ contra placebo

% de pacientes con > 1 en índice de disnea

% de pacientes con mayor calidad de vida relacionada con la salud

ILLUMINATE, 6 meses

Combinación

Salmeterol con fluticasona

Area bajo la curva de VEF₁ (ml)

Indice de disnea

Calidad de vida relacionada con la salud

SPARK, 64 semanas

Combinación

Glicopirronio

Tiotropio

Exacerbaciones moderadas o graves

Exacerbaciones por paciente por año

Todas las exacerbaciones

BLAZE, 154 días

Tres ensayos clínicos cruzados: combinación contra placebo y contra tiotropio

Diferencia en el puntaje del índice de disnea

Ausencia de efectos adversos

BRIGHT, 105 días

Tres ensayos clínicos cruzados: combinación contra placebo y contra tiotropio

Tiempo de resistencia

Sin diferencia

Mejoría en la capacidad inspiratoria

Ausencia de efectos adversos

QUANTIFY, 26 semanas

 Combinación

Tiotropio más formoterol

No inferioridad en 4 puntos de calidad de vida relacionada con la salud

< una unidad

< una unidad

Indice de disnea: % de pacientes con > una unidad de mejoría

Media de los cuadrados mínimos de VEF₁ luego de la dosis

^* p < 0.05.

Abreviaturas: combinación, 110 µg de indacaterol y 50 µg de glicopirronio; VEF₁: volumen espiratorio forzado en el primer segundo.