Introducción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. En los sujetos con enfermedad renal en estadio terminal (ERET), los eventos cardiovasculares son causa del 60% al 70% de todos los decesos, un porcentaje 10 a 20 veces más alto que el correspondiente a los sujetos de la población general, comparables en edad y sexo. El estado de inflamación crónica, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, la anemia, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y los trastornos del metabolismo mineral, como la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo secundario (HPS), asociado con niveles altos, y en forma sostenida, de parathormona (PTH), son algunos de los trastornos presentes en los pacientes con ERC.

Las anormalidades en la homeostasis mineral y ósea son factores importantes de riesgo de complicaciones cardiovasculares; la calcificación vascular es común en los sujetos con ERC y se asocia con morbilidad y mortalidad aumentadas. Si bien los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en la calcificación vascular todavía no se conocen con exactitud, los niveles séricos altos de calcio y fósforo tendrían un papel decisivo en este sentido.

En los pacientes con HPS, el tratamiento con cinacalcet disminuye la concentración de PTH y mejora la homeostasis del calcio y del fósforo, un efecto que no se logra con la terapia con calcitriol o los derivados de la vitamina D activa. Dos estudios demostraron que en los enfermos con ERET en hemodiálisis (HD), el tratamiento combinado con cinacalcet y dosis bajas de vitamina D atenúa las calcificaciones cardíacas y vasculares y prolonga la supervivencia. En cambio, hasta la fecha los efectos de la terapia aislada con cinacalcet sobre el estrés oxidativo y la función endotelial en el sistema cardiovascular, en pacientes con HPS tratados con HD, se desconocen.

La disfunción endotelial tiene un papel decisivo en la fisiopatogenia de la aterosclerosis, la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca. El ultrasonido de alta frecuencia de la arteria braquial se utiliza para valorar la dilatación mediada por el flujo (DMF), dependiente del endotelio, asociada con la liberación de óxido nítrico (NO). El índice vascular cardio-tobillo (cardio-ankle vascular index [CAVI]) es un marcador de la rigidez de la aorta, independiente de la presión arterial. Este índice representa un factor predictivo de eventos cardiovasculares; el aumento del CAVI se vincula con la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo.

En el presente trabajo, los autores analizaron los efectos del cinacalcet sobre el sistema cardiovascular, mediante la determinación de marcadores de estrés oxidativo y de la función del endotelio, en pacientes con HPS tratados con HD.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño prospectivo, abierto y controlado; se llevó a cabo en un único centro. Fueron evaluados 12 pacientes de más de 18 años, con niveles séricos de PTH intacta (PTHi) > 300 pg/ml, en dos mediciones consecutivas. Los enfermos recibían HD desde 3 meses o más antes del estudio.

Los participantes fueron tratados con cinacalcet, en dosis de 25 a 100 mg/día, pero no recibieron esteroles de la vitamina D, al menos, durante el año previo a la investigación. Se excluyeron los enfermos que habían sido tratados con cinacalcet o bisfosfonatos y los pacientes con trastornos convulsivos, infecciones activas, tumores malignos o hemorragia gastrointestinal, entre otros criterios de exclusión.

El estudio abarcó una fase inicial de 16 semanas sin tratamiento, durante las cuales se realizaron las determinaciones bioquímicas basales, la fase de terapia con cinacalcet de 20 semanas, con ajuste de la dosis en función de los niveles séricos de la PTHi y el calcio y un período final de observación de otras 20 semanas. Los parámetros bioquímicos y clínicos se determinaron nuevamente al final de cada una de las etapas. Los quelantes de fósforo se administraron en las dosis recomendadas.

En las muestras de sangre se valoraron los niveles séricos de albúmina, calcio, fósforo, 25 hidroxivitamina D (25[OH]D), colesterol total y colesterol asociado con lipoproteínas de alta y baja densidad, PTHi, hemoglobina y proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) y el hematocrito.

En cada una de las fases del estudio se efectuó ultrasonido para la valoración de la DMF en la arteria braquial derecha e izquierda del brazo dominante; simultáneamente se valoró el CAVI.

Los estudios ecocardiográficos se realizaron según las recomendaciones de la American Society of Echocardiography; la masa del ventrículo izquierdo se calculó con la fórmula de Penn, a partir del diámetro del ventrículo izquierdo al final de la diástole, el espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo y el espesor del tabique interventricular. Para las comparaciones entre los enfermos se utilizó el índice de masa del ventrículo (IMVI), según la talla, con el objetivo de minimizar la posible distorsión asociada con la expansión del volumen extracelular.

Los autores recuerdan que los nitratos son el principal producto final de la oxidación del NO; los niveles séricos son hasta 1000 veces más altos en comparación con los de los nitritos. Por ello, y como marcador de la producción de NO, se determinó la producción acumulada de ambos aniones (NOx). Como indicador del daño oxidativo del ADN y la peroxidación de lípidos se determinaron los niveles de 8 epi-prostaglandina F2-alfa (8-epi-PGF2alfa), en tanto que la disfunción endotelial se conoció a partir de los niveles de la molécula de adhesión intercelular 1 soluble (soluble intercellular adhesion molecule-1 [sICAM]).

Las comparaciones en los parámetros bioquímicos en distintos momentos de valoración se efectuaron con pruebas de Wilcoxon; los valores de p ≤ 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Los pacientes tenían entre 30 y 85 años; el 42% era de sexo femenino y el 25% tenía diabetes. El tratamiento con diálisis tenía una duración de 2 a 17 años. El cinacalcet, administrado durante 20 semanas, se asoció con reducciones significativas de los niveles séricos de PTHi (p = 0.001), calcio (p < 0.01) y fósforo (p < 0.01) y del producto de calcio y fósforo (p < 0.05), en comparación con los valores obtenidos antes del tratamiento. No se observaron diferencias importantes en las restantes variables bioquímicas entre el período previo al tratamiento y el posterior a éste.

Los niveles séricos de 25(OH)D durante el tratamiento disminuyeron de manera no significativa, en comparación con los valores registrados antes de la terapia, pero aumentaron sustancialmente en el período posterior a ésta (p < 0.01).

La DMF de la arteria braquial mejoró considerablemente de 8.8% ± 0.9% a 12.8% ± 0.6% después de 20 semanas de terapia con cinacalcet; los valores, no obstante, volvieron a los basales al final del período posterior a la terapia (p < 0.001). El CAVI promedio antes del tratamiento fue de 8.5 ± 2.3, disminuyó a 7.4 ± 2.4 durante la administración de cinacalcet (p < 0.01) y aumentó nuevamente a 8.8 ± 2.7 en el período final libre de tratamiento (p < 0.01).

Para la mayoría de los parámetros ecocardiográficos no se comprobaron diferencias significativas entre los distintos momentos de valoración. Se verificó una mejoría significativa de la disfunción diastólica (cociente E/e’ de 15.5 ± 6.4 antes del tratamiento, en comparación con 13.6 ± 6.0 durante la terapia; p < 0.05). Asimismo, se observaron reducciones importantes en el IMVI (162.8 ± 76.9 g/m², respecto de 138.9 ± 44.6 g/m²; p = 0.048). Los valores, sin embargo, volvieron a los basales, una vez que se interrumpió el tratamiento con cinacalcet.

Se constató un aumento significativo de los niveles de NOx durante el tratamiento con cinacalcet (43.5 ± 45.4 µmol/ml antes del tratamiento y 87.8 ± 53.9 µmol/ml durante la terapia; p < 0.05). Los niveles de NOx disminuyeron luego del tratamiento; la diferencia entre los niveles previos a la terapia y posteriores a ésta no fue significativa (p = 0.33). El cinacalcet se asoció con reducciones sustanciales de los niveles séricos de isoprostano F2 (0.84 ng/ml en promedio antes del tratamiento, en comparación con 0.33 ng/ml en promedio luego de la terapia; p < 0.01). Asimismo, los niveles de sICAM-1 disminuyeron, de manera considerable, durante la terapia con cinacalcet (226.5 ng/ml antes del tratamiento a 174.9 ng/ml en promedio, durante el tratamiento; p < 0.05). Todos los parámetros bioquímicos volvieron a los valores basales una vez terminado el tratamiento con cinacalcet.

Discusión

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con ERC; los trastornos en el metabolismo óseo y mineral se consideran esenciales en la etiopatogenia de la enfermedad cardiovascular en estos pacientes.

La disminución de la función renal se asocia con cambios en los niveles séricos de calcio y fósforo y en el metabolismo de la vitamina D, asociados con HPS.

La rigidez arterial, secundaria a la formación de placas ateroscleróticas y a la calcificación, motiva aumentos de la presión arterial sistólica, la velocidad de la onda de pulso y el CAVI, y disminuciones de la presión arterial diastólica y la DMF arterial. La rigidez arterial también induce hipertrofia del ventrículo izquierdo y agrava la isquemia del miocardio. La DMF es una función dependiente del endotelio, mediante la liberación de NO y vasodilatación, como índices de la función vasomotora.

En un estudio previo, el tratamiento con cinacalcet y dosis bajas de vitamina D redujo la calcificación cardiovascular en los pacientes con ERET, en HD. En cambio, los efectos del tratamiento exclusivo con cinacalcet sobre las funciones cardíaca y endotelial, hasta ahora no han sido evaluados en los enfermos con ERC en HD. El presente trabajo demuestra que la monoterapia con cinacalcet mejora la DMF, el CAVI, la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y la hipertrofia del ventrículo izquierdo, probablemente como consecuencia de la mayor concentración de NOx y los niveles reducidos de isoprostano F2-alfa y sICAM, indicadores de la reducción del estrés oxidativo y de la disfunción del endotelio.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que el clorhidrato de cinacalcet, administrado sin vitamina D, atenúa la disfunción endotelial, la disfunción diastólica y la hipertrofia cardíaca mediante la reducción del estrés oxidativo y el aumento de la producción de NO, en los enfermos en HD con HPS. Sin embargo, se requieren estudios a largo plazo, aleatorizados y controlados para confirmar estos beneficios sobre la función cardiovascular.