Introducción

La proctitis aguda es una complicación de la radioterapia pelviana indicada contra una enfermedad maligna y se observa en el 10% al 15% de los casos. Cursa con sangrado, secreción mucosa, urgencia, malestar, dolor anal e incontinencia; los hallazgos histopatológicos son inflamación, edema, degeneración epitelial, ulceración, desintegración de las criptas y abscesos. Se cuenta con pocos tratamientos eficaces contra la proctitis inducida por radioterapia. Los flavonoides son un grupo de extractos de plantas con propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antioxidantes.

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de la fracción flavonoide purificada y micronizada (FFPM) en la proctitis aguda por radiación en un modelo con ratas.

Materiales y métodos

Se utilizaron 34 ratas hembra Sprague-Dawley de 11 a 13 semanas que se dividieron en 4 grupos. El grupo 1 recibió FFPM y radioterapia (n = 10), el grupo 2 no recibió FFPM, pero sí radioterapia (n = 8), el grupo 3, FFPM y radioterapia simulada (n = 8), y el grupo 4 no recibió FFPM, pero sí radioterapia simulada (n = 8). La FFPM, en dosis de 100 mg/kg/día, se administró por sonda orogástrica a las ratas de los grupos 1 y 3 desde el día anterior a la radioterapia hasta el día de la eutanasia (día 15 después de la radioterapia); en las ratas de los grupos 2 y 4 se siguió con el mismo protocolo, pero con 0.9% de cloruro de sodio en lugar de la FFPM. La radioterapia se aplicó en una unidad de cobalto 60, con una fracción única de 17.5 Gy. Después de la eutanasia a los 15 días de la radioterapia o la radioterapia simulada, se extrajeron los especímenes del recto para análisis histopatológico (inflamación, criptitis, distorsión de las criptas, atipia reactiva, abscesos en la criptas, y engrosamiento de la mucosa y de la capa muscular propia).

Los resultados numéricos se expresaron como media, y los categóricos, como número. Se utilizó la prueba de la chi al cuadrado para comparar las diferencias en las variables categóricas (inflamación, criptitis, distorsión de las criptas y atipia reactiva) entre los grupos. Los valores correspondientes al engrosamiento de la mucosa y de la pared muscular se compararon con análisis de la varianza (ANOVA). Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

No se registró mortalidad en los grupos 1, 2 y 4, mientras que 2 ratas del grupo 3 murieron después del procedimiento y se realizó la autopsia para determinar las causas. Las principales causas de mortalidad en esos animales fueron las intubaciones traqueales iatrogénicas y la insuficiencia respiratoria debidas a la administración de FFPM por la sonda orogástrica; en estos casos, no se contó con la evaluación histopatológica de los especímenes rectales.

En comparación con las ratas del grupo 2, las del grupo 1 mostraron menor distorsión glandular y menos inflamación mucosa, con menor infiltración del epitelio de las criptas por células inflamatorias. La disminución de la inflamación en el grupo de tratamiento activo fue significativa (p < 0.001). Se observó un incremento significativo en todos los parámetros histopatológicos evaluados en las ratas del grupo 2, en comparación con las de los grupos 3 y 4, excepto para el grosor de la capa muscular. Se observó una inflamación de la mucosa intestinal grave en las ratas del grupo 2, principalmente en la lámina propia, con infiltración del epitelio de las criptas, y la consiguiente criptitis y abscesos de las criptas graves. En las glándulas mucosas se constató una distorsión grave y las células epiteliales mostraron atipia reactiva/regenerativa grave, con expansión nuclear, hipercromasia, irregularidad, pleomorfismos con nucléolos prominentes y pérdida de la mucina citoplasmática. Las características histológicas de los especímenes rectales de las ratas de los grupos 3 y 4 fueron similares, y no se detectó infiltración inflamatoria mucosa intestinal.

Discusión

En este estudio se observó una inflamación mucosa prominente con criptitis grave y abscesos en las criptas, distorsión grave de las estructuras glandulares, engrosamiento de la pared mucosa y atipia citológica reactiva en las ratas del grupo 2, tratadas sólo con radioterapia. Estos hallazgos son congruentes con las alteraciones histopatológicas rectales debidas a la radioterapia pelviana (hiperemia, edema, infiltración extensa con células inflamatorias, criptitis y abscesos en las criptas).

La estructura de los flavonoides, compuestos fenólicos, es similar a la de las hormonas esteroides. La FFPM consiste en un 90% de diosmina y un 10% de hesperidina. Estos agentes se indican principalmente en la insuficiencia venosa y la enfermedad hemorroidal, con efectos favorables sobre el edema perivascular y la inflamación. El proceso inflamatorio es crucial en la patogenia y progresión del daño celular inducido por radioterapia. Los flavonoides reducen la actividad de enzimas claves en el metabolismo del ácido araquidónico y la FFPM tiene un efecto antiinflamatorio potente, ya que disminuye la liberación de la molécula 1 de adherencia celular vascular (VCAM-1) y la molécula de adherencia intercelular (ICAM-1), lo cual produce la inhibición de la activación leucocitaria, su adherencia y su migración. En la presente investigación se constató una reducción significativa en la inflamación en las ratas tratadas con FFPM (grupo 1) en comparación con las que no la recibieron (grupo 2). La radioterapia provoca estrés oxidativo y los radicales libres cumplen un papel fundamental en la toxicidad de los tejidos normales. Los flavonoides tienen propiedades antioxidantes. Al respecto, los resultados obtenidos indican que la FFPM permitió disminuir el daño mucoso provocado por la radioterapia, pero se desconoce si este efecto se debe a la disminución de los niveles de los radicales libres.

Conclusión

La administración de una dosis de 100 mg/kg de FFPM, consistente en diosmina más hesperidina, produjo una disminución de los cambios morfológicos y de la respuesta inflamatoria. Este agente podría tener efectos protectores contra la proctitis aguda causada por la radioterapia. Es necesaria la realización de más estudios experimentales y clínicos para evaluar el papel de la FFPM sobre la toxicidad intestinal inducida por la radiación.