Autor: Antonio Orlacchio Columnista Experto de SIIC Institución: Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Santa Lucia Artículos publicados por Antonio Orlacchio

Conclusión breve
Se realizó un estudio clínico y genético en familias con paraplejía espástica hereditaria autosómica dominante (PEHAD) e identificamos tres nuevas mutaciones en SPG4, una mutación no descrita en SPG6 y otra en SPG3A. Además, definimos un nuevo locus para la PEHAD en el cromosoma 1p31.1-21.1 y limitamos el locus SPG12 en el cromosoma 19q13.

Resumen

Las paraplejías espásticas hereditarias (PEH) son un grupo extenso de trastornos genéticamente heterogéneos, caracterizados clínicamente por alteración de la marcha debida a espasticidad y debilidad de los miembros inferiores. Varias investigaciones neuropatológicas revelaron degeneración axonal a nivel de la porción caudal de las vías corticoespinales y de las columnas posteriores. Algunos estudios genéticos recientes localizaron 33 loci vinculados con la PEH y revelaron 13 genes responsables. Las investigaciones genéticas previas demostraron que la forma de paraplejía espástica hereditaria autosómica dominante (PEHAD) más frecuente corresponde a SPG4 y la existencia de variación fenotípica en pacientes que presentan la misma mutación. Actualizamos un trabajo clínico y genético en 59 familias con PEHAD, sin parentesco, originarias de Europa, Norteamérica, Sudamérica y Japón. Los análisis de secuencia y ligamiento confirmaron que SPG4 era la causa más habitual de PEHAD en nuestros casos. Si se considera la naturaleza de las mutaciones en SPG4, la haploinsuficiencia podría resultar en degeneración del tracto corticoespinal. Además, revelamos nuevas mutaciones en SPG3A y SPG6 en pacientes japoneses, lo que indicó mayor heterogeneidad alélica y distribución mundial de los enfermos con PEH asociada a SPG3A y SPG6. No se hallaron mutaciones en ningún otro gen actualmente conocido, vinculado con la PEHAD. Nuestro estudio genético demostró la asociación de un amplio árbol genealógico de origen escocés con un nuevo locus (SPG29), cuyos integrantes presentaban una forma complicada de PEHAD con características clínicas específicas, que incluían alteración de la audición, pie cavo y hernia hiatal. Finalmente, se identificó el vínculo de una familia italiana con una variante pura de PEHAD con SPG12, y el mapeo preciso de dicha familia, junto con un estudio genético previo, restringieron más ese locus a una región de 3.3 cM.

Palabras clave
paraplejía espástica hereditaria, espastina, análisis de secuencia, estudios de ligamiento

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Genética Humana, 
Relacionadas: Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Neurología, 

Enviar correspondencia a:
Antonio Orlacchio, Laboratorio di Neurogenetica, Centro Europeo di Ricerca sul Cervello (CERC) - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Santa Lucia, 00143, Roma, Italia

Patrocinio y reconocimiento
A Hilary Giles (MA) por sus consejos y ayuda con el lenguaje y a los miembros de nuestro laboratorio por las estimulantes discusiones y los útiles comentarios acerca de este escrito. Becas PS04.2O y RF04.125O del Ministerio de Salud de Italia, y beca COFIN04.125O de la Fundación Lundbeck.

CLINICAL AND GENETIC STUDIES IN HEREDITARY SPASTIC PARAPLEGIA

Abstract
Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are a large group of genetically heterogeneous disorders clinically characterized by gait disturbance due to spasticity and weakness of lower limbs. Neuropathological investigations have revealed axonal degeneration involving the caudal ends of the corticospinal tracts and posterior columns. Recent genetic studies have shown 33 loci for HSP and revealed 13 causative genes. Previous genetic studies demonstrated that the most frequent form is SPG4 in autosomal dominant HSP (ADHSP) and phenotypic variations in patients sharing the same mutation. We have updated a clinical and genetic study of 59 unrelated families with ADHSP originating from Europe, North America, South America and Japan. Linkage and sequence analyses confirmed that SPG4 was the most frequent cause in our ADHSP cases. Considering the nature of mutations in SPG4, haploinsufficiency might lead to neurodegeneration of the corticospinal tract. We revealed novel mutations in SPG3A and SPG6 in Japanese patients showing further allelic heterogeneity and world-wide distribution of SPG3A- and SPG6-HSP patients. No mutation was found in other currently known ADHSP genes. Our genetic study demonstrated one large Scottish pedigree linked to a novel ADHSP locus (SPG29), in which patients were affected by a complicated form of ADHSP with peculiar clinical features, including hearing impairment, pes cavus, and hiatal hernia. Finally, one Italian family with a pure form of ADHSP was identified to link to SPG12 and fine mapping of the family and a previous genetic study further narrow the locus to a 3.3 cM region.

Key words
hereditary spastic paraplegia, spastin, sequence analyses, linkage studies

Artículo completo
Las paraplejías espásticas hereditarias (PEH) son trastornos neurodegenerativos caracterizados por debilidad progresiva y espasticidad de los miembros inferiores. Los síndromes de PEH se clasifican desde el punto de vista clínico como puros o complicados, de acuerdo con la presencia o ausencia de síntomas neurológicos adicionales.¹ Las formas autosómica dominante (AD), autosómica recesiva (AR) y ligada a X son genéticamente heterogéneas. Hasta la fecha, se identificaron 33 locus diferentes vinculados a la PEH (tabla 1) y se logró la clonación de 13 genes responsables (HUGO Gene Nomenclature Committee, www.gene.ucl.ac.uk/cgi-bin/nomenclature/).² Muy recientemente, se localizó un nuevo locus para la PEHAR con cuerpo calloso delgado (CCD) en el cromosoma 8p12-p11.21.³ La PEHAD es la variedad más frecuente, responsable de aproximadamente el 40% de los casos, y se debe a mutaciones en el gen SPG4 (2p21-p24), el cual codifica la espastina, una proteína que pertenece a la familia AAA (ATPasas asociadas con diversas actividades celulares).⁴ Se identificaron otros siete genes causales de PEHAD: SPG3A (14q11.2-q24.3), SPG6 (15q11.1), SPG10 (12q13), SPG13 (2q24-q34), SPG17 (11q12-q14), SPG31 (2p12) y SPG33 (10q24.2).^5-12 SPG3A codifica información para la síntesis de atlastina, proteína que contiene sitios de unión para GTPasa y dominios funcionales para hidrólisis.⁵ Las formas clínicas vinculadas a este último gen representan aproximadamente el 10% de las PEHAD y son más prevalentes en familias en las cuales la enfermedad comienza en la infancia. SPG6, también llamado NIPA1 (non-imprinted gene in Prader-Willi syndrome/Angelman syndrome chromosome region 1), codifica una proteína de membrana con función desconocida.⁶ La enfermedad asociada a SPG6 representa una de las formas de PEHAD no complicada más graves, con inicio durante la adolescencia o la edad adulta y lenta progresión. La PEH vinculada con SPG10 se asocia con mutaciones en el gen KIF5A (para la cadena pesada de cinesina), el cual codifica una proteína que participa en el transporte de organelas y macromoléculas y en el pasaje a través de la membrana. Los individuos con mutaciones en KIF5A presentan PEH no complicada o combinada con atrofia muscular distal.⁷ La PEHAD asociada con SPG13, una variante pura de la enfermedad, se asocia con una mutación en el gen HSP60, que codifica la chaperona mitocondrial en Hsp60.⁸ Se identificaron mutaciones en el gen BSCL2 en familias con PEH vinculada a SPG17, tipo síndrome de Silver, una forma complicada del trastorno, con notable debilidad y atrofia de los músculos de las manos y, en algunos casos, de los pies.⁹ El gen BSCL2, que codifica la proteína seipina, se consideró originalmente responsable de la lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip, una enfermedad autosómica recesiva.¹⁰ Muy recientemente se identificaron diferentes mutaciones en el gen REEP1 (receptor expression-enhancing protein 1) en seis familias con SPG31¹¹ y en una familia alemana con PEHAD se notificó una mutación del gen ZFYVE27 (SPG33).¹² REEP1 pertenece a una nueva familia de proteínas mitocondriales, mientras que ZFYVE27, miembro reciente de la familia de proteínas FYVE-finger, es una proteína que interactúa con la espastina.







A continuación presentamos una revisión actualizada de nuestro estudio clínico y genético en familias con PEHAD. Fue analizado un total de 59 probandos de familias sin parentesco, con distinto origen étnico: 50 pacientes originarios de Europa, 6 familias de EE.UU., 1 familia de Sudamérica y 2 familias de Japón, todos ellos con diagnóstico de PEHAD. El análisis de secuencia del gen SPG4 reveló tres nuevas mutaciones y una mutación missense que ya había sido informada previamente en la lituratura (p.R562Q).¹³ Se identificó una nueva mutación missense en el exón 17 de SPG4 (p.T614I) en una numerosa familia italiana que presentó una forma diferente de PEH, con quistes aracnoideos congénitos, heredados de manera autosómica dominante.¹⁴ Dieciséis miembros de esa familia estaban clínicamente afectados. Tal forma de PEH se asoció con pie cavo y las imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro mostraron quistes aracnoideos en el ángulo pontocerebeloso, no complicados, en todos los pacientes. En algunos sujetos se detectaron características clínicas adicionales: el retraso mental estaba presente en 6 individuos afectados, se observó epilepsia en un paciente y otra persona mostró trastornos urinarios. En esta familia, la edad de comienzo de la enfermedad varió ampliamente, con notable diferencia entre los padres y los hijos, lo cual sugirió la presencia de anticipación genética. La asociación de la paraparesia espástica con los quistes aracnoideos congénitos puede ser explicada por la mutación p.T614I en SPG4, ya que la mutación de la espastina podría alterar la interacción con otras proteínas involucradas en el desarrollo del sistema nervioso central, lo que originaría los quistes mencionados. Otra hipótesis para explicar este fenotipo único podría ser la asociación del locus SPG4 con otro que determine los quistes aracnoideos congénitos.

Se identificó una nueva mutación del marco de lectura (frameshift mutation) en SPG4 (c.906delT), en el exón 6, en otra familia italiana, 11 de cuyos miembros estaban afectados por PEHAD.¹⁵ En esa familia hubo variación fenotípica intrafamiliar en lo referente a edad de inicio de la espasticidad, progresión de la enfermedad y rasgos clínicos adicionales, como neuropatía periférica sensitivo-motora, alteraciones cognitivas y disfunción urinaria. Los varones afectados presentaron síntomas más tardíamente en comparación con las mujeres, pero mostraron progresión más rápida de la enfermedad. Se detectó deterioro cognitivo en los seis varones afectados, no así en las mujeres enfermas. Características clínicas adicionales, como la disminución de la sensibilidad vibratoria en los miembros inferiores y pie cavo, fueron notificadas en estas últimas, mientras que los problemas urinarios se observaron principalmente en los enfermos varones. Diferencias clínicas entre los varones y las mujeres fueron descritas previamente en otras familias SPG4.^16,17

Se realizó un estudio especial en 15 familias con PEHAD, no emparentadas entre sí, originarias del sur de Escocia. Nueve de ellas tenían PEHAD ligada al locus SPG4 y el análisis de secuencia de dicho gen mostró la misma nueva mutación missens p.N386S.¹⁸ El análisis de haplotipos sugirió sólidamente la existencia de efecto fundador en la población escocesa. Con el objetivo de clarificar el papel patogénico de la mutación mencionada, ubicada dentro de un dominio de unión a ATP Walker A conservado, estudiamos la localización intracelular de la espastina natural y de la espastina mutada en cultivos celulares. Hasta la fecha se informó tanto su localización nuclear como citoplasmática.^19,20 La espastina p.N386S expresada en células eucariotas mostró interacción estructural con un subconjunto de microtúbulos, lo que indujo la desaparición del áster y la formación de densos haces perinucleares.¹⁸ Esta localización subcelular anormal concuerda con resultados previos obtenidos con la expresión de otras mutaciones missens en el dominio AAA de la espastina, y sugiere que esa proteína posee una función en la dinámica de los microtúbulos.²⁰ Respecto del fenotipo clínico, la expresión del gen SPG4 es considerada un ejemplo típico de PEH no complicada. Sin embargo, el examen clínico de los miembros afectados con la mutación p.N386S demostró variación fenotípica intrafamiliar e interfamiliar, que incluyó una amplia variación de edad de inicio y duración de la enfermedad, así como características neurológicas adicionales. Se observó retraso mental en dos pacientes de dos familias distintas, y la RMN mostró CCD asociado con atrofia cerebelosa leve en otros dos hermanos afectados, sin signos clínicos de ataxia.¹⁸ Existen datos previos de deterioro cognitivo, e incluso de demencia, como manifestación clínica de la PEH vinculada al gen SPG4 en algunas familias.^21,22 El subtipo de PEH complicada con CCD es frecuente,^23,24 pero ese rasgo no había sido asociado con SPG4 anteriormente. La mutación p.N386S y el defecto genético de la PEHAR podrían compartir algún mecanismo común que resultaría en alteración del desarrollo o degeneración del cuerpo calloso, del cerebelo y del haz corticoespinal. Es posible que estas características se asocien específicamente con la mutación p.N386S de SPG4, pero no están presentes en sujetos portadores de tal mutación. Este ejemplo de variabilidad intrafamiliar implica la participación de otros factores genéticos o medioambientales moderadores en la determinación del fenotipo de PEH.

Nuestro estudio genético en familias escocesas con PEHAD reveló heterogeneidad genética adicional en este trastorno. En seis familias se excluyó la relación con cualquiera de los locus conocidos de PEHAD. El examen clínico indicó ausencia de rasgos neurológicos adicionales en cinco familias, pero otra pareció estar afectada por un trastorno genético independiente, con características clínicas únicas.²⁴ Los pacientes integrantes de ese linaje (SCO-B02) presentaron hipoacusia debida a neuropatía auditiva, pie cavo y vómitos persistentes vinculados a hernia paraesofágica, un tipo infrecuente de hernia hiatal que no se había informado previamente en sujetos con PEH. El pie cavo y la hernia de hiato habían sido ya descritos en dos familias con PEHAD complicada vinculada al locus SPG9, pero esas familias mostraron rasgos adicionales, como cataratas y debilidad muscular debida a neuropatía motora axonal. Los estudios neurofisiológicos no encontraron compromiso de la motoneurona inferior en la familia SCO-B02. En dicho linaje, que incluyó 19 individuos afectados, se observó menor edad de comienzo de la enfermedad y el análisis de las generaciones siguientes pareció mostrar anticipación genética. Este hallazgo fue apoyado por el incremento de la gravedad del trastorno en las generaciones siguientes. Se realizó una búsqueda amplia del genoma en dicha familia y se identificó un nuevo locus (SPG29) en el cromosoma 1p para esta forma infrecuente de PEHAD complicada. Luego de establecido el vínculo con el nuevo locus SPG29 se estudiaron marcadores adicionales y se localizó la región candidata en el cromosoma 1p31.1-1p21.1, limitada a 22.3 cM, entre los marcadores D1S2889 y D1S248. Se realizó el mapeo de 147 transcripciones en la región de SPG29. Consideramos las siguientes como posibles indicadoras de genes candidatos en SPG29, correspondientes a 5 clases diferentes, de acuerdo con la función de los genes actualmente conocidos responsables de PEH: 1) proteínas mitocondriales (SH3GLB1), 2) proteínas relacionadas con el transporte axonal o el desarrollo neuronal (CGI-100, LPPR4 y NTNG1), 3) proteínas de transporte a través de la membrana e intracelular (SNX7), 4) proteínas de unión a guanilato (GBP1-6), y 5) proteínas de adhesión celular (VCAM1 y LOC126987). La secuenciación del gen SNX7, que codifica la proteína sorting nexin 7, la cual participa en el pasaje intracelular y el transporte de proteínas, reveló la sustitución de un aminoácido (p.R60P) en un paciente de la familia con SPG29. Posteriormente, el gen SNX7 se excluyó como responsable de la enfermedad mediante análisis de secuencia en los otros miembros de la familia, lo que demostró que el alelo diferente no era segregado con la enfermedad. Dado que la familia con SPG29 pareció sufrir anticipación genética, incluimos en la lista de genes candidatos dos transcripciones que contenían una secuencia con repetición de un triplete en las regiones laterales: FLJ11006 y nPTB, con secuencias marginales con repetición de (AAT)n y (CCG)n, respectivamente. El fenómeno de anticipación genética se asocia con la longitud de secuencias inestables con repetición de tripletes en numerosas formas de ataxia espinocerebelosa,²⁵ de modo que los genes que contengan la repetición de tripletes podrían ser candidatos de paraparesia espástica. Si se confirmara anticipación genética en otras familias portadoras de SPG29, FLJ11006 y nPTB podrían representar candidatos para ese locus. Actualmente, se encuentra en curso la secuenciación de otros genes candidatos. Sin embargo, la participación de algún gen no esperado en la degeneración de las neuronas motoras o en alteraciones durante su desarrollo es siempre una posibilidad, tal como se observa en la PEH tipo síndrome de Silver ligada a SPG17. Esta forma de PEH es causada por mutaciones heterocigotas del gen BSCL2, en tanto que las mutaciones completas son responsables de la lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip.^9,10 Es necesario encontrar otras familias ligadas a SPG29 para limitar la región candidata e identificar genes posiblemente responsables en esa posición.

Se realizó un análisis de ligamiento en una numerosa familia italiana con PEHAD, en la cual 16 miembros de cuatro generaciones estaban afectados.²⁶ Este linaje mostró una forma pura de la enfermedad, con edad temprana de inicio y rápida progresión de los síntomas. Se obtuvo confirmación de ligamiento con el locus SPG12 (19q13) y los resultados se combinaron con los de estudios genéticos previos,^27,28 lo que permitió limitar dicho locus a una región de 3.3 cM, entre los marcadores D19S416 y D19S220. Una proteína homóloga de la familia AAA, una ATPasa de la subunidad 26S del proteasoma, ubicada cerca de D19S220, fue analizada para identificar al gen candidato. La secuenciación de los exones de codificación y de las secuencias flanqueantes del gen no mostró ninguna mutación.²⁶

Se llevó a cabo el análisis de secuencia de otros genes conocidos de PEHAD (SPG6, SPG3A y HSP60-HSP10) en los pacientes sin mutaciones en el gen SPG4. Encontramos una mutación nueva de SPG6 en una familia japonesa con PEHAD pura.²⁹ Los dos miembros afectados mostraron heterocigocidad para una mutación missens en el exón 3 (p.A100T). Hasta la fecha, se identificaron solamente tres mutaciones missens en familias con PEHAD ligada a SPG6: p.T45R, p.A100T y p.G106R. Esta última sustitución de aminoácidos se halló en cuatro familias de diferente origen étnico, debido a dos sustituciones distintas de nucleótidos: c.316G>A y c.316G>C.^30,31 Identificamos la misma mutación en una familia portadora de SPG6 de Brasil, lo que confirmó que el codón 106 podría ser el sitio inestable promotor de la mutación en NIPA1.³²

El análisis de secuencia de SPG3A llevó a la identificación de una nueva mutación missens (p.Y459C) en una familia japonesa.³³ El probando era una mujer con trastornos de la locomoción, detectado en su infancia temprana, y espasticidad muy grave en las extremidades inferiores. Otras características clínicas informadas previamente en la PEH asociada a SPG3A, como disminución de la sensibilidad vibratoria en los miembros inferiores y escoliosis,³⁴ no se observaron en dicha paciente.

Se analizaron los genes HSP60 y HSP10, ambos candidatos responsables para el locus SPG13, mediante la secuenciación de los 11 exones de codificación de HSP60, los 4 exones de HSP10 y de la región promotora bidireccional interviniente. No se detectó ninuna variación en las secuencias de codificación, en los exones/intrones limitantes ni en la región promotora. Hasta el momento, una sola mutación del gen HSP60 (p.V721) se asoció con casos de PEH vinculada a SPG13.⁸ Los resultados de los análisis de mutaciones realizados en el presente estudio se resumen en la tabla 2. La frecuencia de las mutaciones en SPG4 en nuestro trabajo acerca de la PEHAD fue 20%, concordante con las cifras observadas en diferentes poblaciones, las que oscilan entre 13.5% y 40% a 50%.^1,4,13,35-37 El descubrimiento de una mutación con efecto fundador en la población escocesa es destacable, ya que las mutaciones recurrentes del gen para espastina son poco habituales. De todos modos, se notificaron algunas mutaciones recurrentes en poblaciones específicas.^13,38,39 Hallamos baja frecuencia de las mutaciones SPG6 y SPG3A (3% y 2%, respectivamente). Al momento actual, no se ha establecido la tasa de PEHAD causada por mutaciones del gen NIPA1. Un estudio realizado en familias chinas con PEHAD sugiere que las mutaciones de ese gen pueden constituir una causa bastante frecuente de PEH,³¹ pero nuestra investigación no parece confirmar ese resultado. En nuestro estudio, se anticipaba hallar mayor frecuencia de mutaciones SPG3A, ya que su prevalencia informada corresponde aproximadamente al 10% de las PEHAD. Aunque existe evidencia que SPG3A puede asociarse también con PEHAD de comienzo tardío,⁴⁰ este gen es habitualmente responsable de enfermedad de inicio antes de los 20 años de edad y es la causa más frecuente de PEH de presentación antes de los 10 años.⁴¹ Finalmente, el resultado negativo obtenido en el análisis de HSP60-HSP10 indica que estos genes rara vez presentan mutaciones en la PEHAD. Nuestro estudio genético tambien demostró que cuatro de los genes causales (SPG3A, SPG6, SPG10 y SPG13) presentan mutaciones con poca frecuencia en los casos de PEH esporádica, de forma de presentación pura, como los incluidos en Italia.







Algunas investigaciones genéticas recientes acerca de la PEH contribuyeron a aclarar los mecanismos moleculares de neurodegeneración del haz corticoespinal. Aunque se hallaron defectos genéticos en algunas formas de PEH, se desconoce aún el motivo por el cual el proceso neurodegenerativo se restringe principalmente al tracto mencionado. Tal como se observa en otros trastornos neurodegenerativos hereditarios, incluidas la enfermedad de Alzheimer,⁴² la enfermedad de Parkinson⁴³ y la esclerosis lateral amiotrófica,⁴⁴ los genes responsables son expresados de manera ubicua, pero el proceso degenerativo ocurre en estructuras neuronales específicas. La enfermedad de Alzheimer y la paraparesia espástica se observan con frecuencia en pacientes portadores de ciertas mutaciones en el gen para presenilina 1 (PS1), hecho que sugiere que los procesos biológicos conducentes a dos fenotipos diferentes podrían ser provocados por un único defecto genético.⁴⁵ Las mutaciones del gen alsina, en el locus ALS2, mostraron tres fenotipos distintos: parálisis espástica ascendente de inicio en el lactante, formas de comienzo juvenil de enfermedad de neurona motora tipo esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis lateral primaria de inicio juvenil,^46-49 lo que sugiere que otros factores desconocidos, genéticos o no, podrían contribuir a la patología en las alteraciones genéticas de la proteína alsina. El mayor conocimiento de la correlación entre genotipo y fenotipo contribuirá a comprender mejor los mecanismos responsables de la PEH. Además, la manipulación genética en ratones o en cultivos celulares podría revelar los mecanismos subyacentes a la neurodegeneración en la PEH.

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