SCREENING FOR SECOND ESOPHAGEAL NEOPLASIAS IN PATIENTS WITH HEAD AND NECK CANCER

Abstract
Prospective clinical studies in Brasil and Japan have shown that 5-14% of patients suffering from head and neck cancer (HNC) also develop esophageal squamous cell cancer (ESCC). Similarly, the risk for ESCC may be as high as 3.3% to 8.2% in persons with (previous) heavy alcohol and tobacco consumption. Despite the survival benefit achieved by screening for and treating early ESCC, surveillance of high-risk groups is currently not recommended in Western countries. To define the ESCC risk in HNC patients in Berlin, we prospectively screened 148 HNC patients for second esophageal cancers by videoesophagoscopy and random esophageal biopsies. 4 biopsy specimens were taken every 3 cm throughout the entire length even of normal looking esophagi. In addition, any lesion was biopsied. Low- or high-grade squamous cell dysplasia (= intraepithelial neoplasia) was detected histologically in 10 of the 148 patients (6.8%). All but one dysplasias were diagnosed synchronously with the head and neck cancer. In addition, esophageal squamous cell carcinoma was diagnosed in 11 of the 148 patients (7.4%). The majority of invasive cancers (63.6%) occurred metachronously. Thus, the risk of squamous cell neoplasia of the esophagus is high in patients with (previous) head and neck cancer. Surveillance is recommended in this high-risk group. Moreover, in light of the well known “field-cancerization-risk” effective chemoprevention should be aimed for in the future.

Key words
Chemoprevention, human papilloma virus, field cancerization, squamous cell neoplasm

Artículo completo
Introducción
El consumo intenso de alcohol y tabaco es responsable de la aparición de cánceres sincrónicos y metacrónicos en el tracto aerodigestivo superior. Cuando aparece una patología esofágica maligna secundaria en un paciente con cáncer de cabeza y cuello (CCC) previo, el pronóstico está determinado por el cáncer esofágico y desafortunadamente es malo.^1-2 Esto es debido al avanzado estadio tumoral en el cual el cáncer de esófago se convierte en sintomático. En los pacientes portadores de ambos cánceres, CCC y esofágico, el primero usualmente se presenta anteriormente, y hay más casos metacrónicos que sincrónicos.^1-4 Se ha preconizado, por la tanto, la pesquisa de cáncer esofágico de células escamosas en los pacientes con CCC.^1,3,5
En analogía con la bien estudiada carcinogénesis colorrectal, Mandard y col.⁶ sugirieron un modelo de pasos progresivos en la evolución del cáncer esofágico de células escamosas. La secuencia de las modificaciones histopatológicas comprende esofagitis crónica, seguida por atrofia, displasia moderada a grave (= neoplasia intraepitelial) y, finalmente, cáncer esofágico invasivo. El concepto de la carcinogénesis escalonada denota la eficacia de la vigilancia cuidadosa de los pacientes con alto riesgo de presentar cáncer esofágico de células escamosas (CECE). Los pacientes que sobreviven a un CCC son reconocidos como propensos a la presentación de una segunda neoplasia, con un riesgo anual de 3% a 7%.^1,7 Estudios prospectivos en Japón y Brasil detectaron neoplasia esofágica de células escamosas en 5.1% a 11.8% de los pacientes con CCC.^3,8,9 La vigilancia general de los pacientes con CCC no se recomienda aún en los países occidentales, fundamentalmente debido a la falta de adecuada información proveniente de esta parte del mundo.^4,10
En este estudio utilizamos la videoesofagoscopia de alta resolución para investigar prospectivamente 148 pacientes con CCC, en búsqueda de neoplasias esofágicas escamosas secundarias. Para detectar modificaciones histológicas tempranas, aun en un esófago con aspecto macroscópicamente normal, tomamos numerosas biopsias, de acuerdo con un protocolo sistemático de biopsias. El alto índice de neoplasias esofágicas observado confirma los datos previos originados en Japón y aboga por una vigilancia más generalizada de los pacientes con CCC. Dado que la cromoendoscopia por medio de la tinción con lugol, sólo incrementa moderadamente la agudeza diagnóstica de la videoendoscopia de alta resolución en las neoplasias esofágicas de células escamosas,¹¹ empleamos la cromoendoscopia con lugol sólo para estimar la extensión mucosa de las lesiones neoplásicas tempranas y para detectar cualquier foco neoplásico adicional.
Materiales y métodos
Pacientes
Entre mayo de 2000 y agosto de 2001 se realizó un estudio prospectivo que comprendió 148 pacientes con CCC en el Hospital Universitario Benjamín Franklin, de Berlín (rebautizado como Charité-Campus Benjamin Franklin). Para todos los pacientes que presentaban historia previa o bien diagnóstico original de cáncer de cabeza y cuello (cavidad oral, laringe, orofaringe o hipofaringe), detectado ya sea en el Departamento de Otorrinolaringología, en el de Cirugía Plástica Máxilofacial o en el de Gastroenterología se sugirió esofagogastroduodenoscopia con toma sistemática de biopsia esofágica. Los pacientes con várices esofágicas o con trastornos hemorrágicos fueron excluidos. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica local.
Las edades de los 148 pacientes se encontraban entre los 34 y los 89 años (61.0 en promedio). Cuarenta y dos pacientes eran mujeres. El cáncer de cabeza y cuello primario estaba localizado en la cavidad oral (n = 59), la orofaringe (n = 48), la hipofaringe (n = 23) o la laringe (n = 18 pacientes). En los casos con múltiples procesos malignos primarios metacrónicos, el primer carcinoma de cabeza y cuello fue considerado como el tumor índice.
El neoplasma esofágico fue clasificado como sincrónico si se había diagnosticado dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico del CCC y como metacrónico si su diagnóstico había sido posterior a los 6 meses del primario. En 75 de los 148 pacientes con CCC se realizó esofagoscopia dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico de CCC.
Endoscopia
La endoscopia se realizó mediante videoendoscopios de alta resolución (GIF-XQ 140, Olympus Optical Co. (Europa) GmbH, Hamburgo, Alemania). Las muestras para la biopsia se obtuvieron mediante pinza de biopsia con una abertura de 7.5 mm (K02 22 V-A, Endo-Flex, Voerde, Alemania). Los tejidos para biopsia fueron tomados cada 3 cm a lo largo de todo el esófago escamoso, comenzando 3 cm por encima de la unión gastroesofágica. Se tomaron cuatro biopsias a cada nivel y se las colocó en diferentes tubos de modo que las localizaciones pudieran ser documentadas separadamente. Aun en los casos de mucosa esofágica de aspecto macroscópico normal se tomaron 20 a 28 muestras de acuerdo con este protocolo estandarizado. Además, se tomaron diversas muestras de cualquier región esofágica de aspecto endoscópico anormal.
Histología
El diagnóstico final estuvo basado en una revisión independiente de los casos realizada por dos o tres observadores. Todos los observadores convinieron en el diagnóstico de cáncer o displasia (= neoplasia intraepitelial) en los pacientes descritos en este artículo. En los casos en que no se llegó a un completo acuerdo en lo referente al grado de la neoplasia intraepitelial, se consideró como consenso el acuerdo de dos sobre tres observadores.
La displasia de grados bajo y alto (sinónimo: neoplasias intraepiteliales¹²) fue definida como una transformación neoplásica inequívoca de acuerdo con criterios previamente publicados.¹³
Resultados
Cáncer esofágico de células escamosas
Entre los 148 pacientes examinados se detectaron 14 cánceres esofágicos de células escamosas invasivos en 11 pacientes (7.4%; tabla 1). Incluso tres de los once pacientes tuvieron dos cánceres esofágicos cada uno; además de estos dos cánceres esofágicos, dos de estos tres pacientes presentaban displasia esofágica en una tercera localización separada. En cuatro de los once pacientes, el CCC y el cáncer esofágico fueron diagnosticados en forma sincrónica.



Es interesante señalar que los pacientes referían sus síntomas clínicos exclusivamente en la región de la cabeza y el cuello. Los otros siete pacientes presentaron cáncer esofágico metacrónico que apareció luego de los 10, 13, 27, 29, 41, 74 y 114 meses del cáncer (primario) de cabeza y cuello. Estos pacientes no se presentaron con disfagia. Los cánceres de esófago fueron precedidos por 15 cánceres primarios de cabeza y cuello (en promedio, 1.4 CCC por cada paciente con CECE). Por el contrario, los pacientes con CCC en quienes no se detectó ni displasia ni cáncer de esófago, habían sufrido en promedio 1.1 CCC cada paciente.
Además de los 148 pacientes en estudio se diagnosticó como portadores de CECE a siete nuevos pacientes con CCC que presentaban disfagia durante el período de estudio. Dado que estos siete pacientes presentaban el síntoma de disfagia, no se los incluyó en el grupo de los 148 pacientes en estudio. Los siete pacientes sufrían CECE estenótico en estadio III. Los intervalos entre el diagnóstico del (primer) CCC y el CECE fueron de 2, 3, 5, 7, 8, 9 y 13 años. Los siete pacientes habían presentado diez CCC con anterioridad a los cánceres esofágicos presentados en el momento de la evaluación.



Displasia esofágica de células escamosas
Aun en esófagos que tenían aspecto macroscópico normal, tomamos varias muestras para biopsia, de acuerdo con lo esbozado por el protocolo estandarizado de biopsia. Se detectó displasia esofágica de células escamosas (8 displasias de bajo grado y 4 de alto grado) en 10 de los 148 (6.8%) pacientes a quienes se les practicó la biopsia de acuerdo con ese protocolo (tabla 2). En 9 de 10 pacientes, el CCC y la displasia esofágica de células escamosas (= neoplasia intraepitelial) fueron diagnosticados sincrónicamente. La totalidad de los 13 CCC se habían presentado en los 10 pacientes con displasia esofágica (en promedio, 1.3 CCC por paciente). En todos los pacientes en que se detectó displasia o cáncer esofágico temprano, se realizó un examen ulterior mediante cromoendoscopia con solución coloreada con lugol^8,14,15 y mediante ecografía endoscópica.¹⁶ La cromoendoscopia con lugol identificó todas las lesiones displásicas excepto una y demostró ser muy valiosa para la evaluación de la extensión mucosa de las lesiones neoplásicas tempranas (figura 1); la tinción con Lugol no detectó focos neoplásicos suplementarios. No existieron complicaciones importantes asociadas con el examen endoscópico o con la toma de biopsia.



Discusión
El cáncer de esófago es una enfermedad con una incidencia que varía sorprendentemente de acuerdo con las regiones geográficas. En áreas de alto riesgo, como Linxian, China, se han implementado programas de pesquisa masiva para la detección de CECE con el objeto de disminuir su elevado índice de mortalidad, que es de 161/100 000.¹⁷ En la mayoría de los países occidentales, la incidencia del CECE es menor a 6/100 000.^12,18 La infrecuencia de este cáncer no justifica la implementación de un costoso programa de vigilancia endoscópica en la población general de las áreas de bajo riesgo. Sin embargo, aun en esas áreas, la vigilancia podría ser muy necesaria en los grupos de alto riesgo. Los grupos de alto riesgo para el desarrollo de CECE comprenden los consumidores intensivos de alcohol y tabaco, de sexo masculino, los pacientes con esofagitis corrosiva, acalasia o cáncer (previo) de cabeza y cuello.³
La incidencia de un cáncer secundario en pacientes que sobreviven a un CCC es del 3% al 7% anual.^1,7,19 No obstante, la vigilancia de estos pacientes con CCC no ha sido recomendada en general hasta la fecha. Esto se debió fundamentalmente a la falta de datos adecuados, la dificultad para el diagnóstico precoz y la falta de opciones terapéuticas seguras y efectivas, aun en la década pasada.^4,10 Aquí proporcionamos la evidencia de que 11 pacientes de un grupo de 148 (7.4%) con CCC (previo) sufrieron CECE. Esta elevada frecuencia podría haber sido de algún modo distorsionada por el hecho de que el nuestro es un hospital de referencia para la remisión de pacientes con CCC, en una población de aproximadamente 750 000 personas en la región sudoeste de Berlín. En los centros de referencia en Alemania, el 25% de los pacientes con diagnóstico reciente de CECE son ahora informados en el grupo de los pacientes con CCC. Muchos de los pacientes con CCC previo podrían estar acostumbrados a cierto grado de odinofagia o de disfagia, de modo que prestan escasa atención a cualquier síntoma de cáncer esofágico precoz. Esto explicaría por qué los CECE son generalmente diagnosticados tardíamente, aun en pacientes que ya han experimentado las secuelas de un CCC.^1,2 De este modo, en nuestro estudio, seis de los siete pacientes con CECE presentaban el tumor en su estadio III. Con el objeto de detectar lesiones incipientes, aun en un esófago coloreado de aspecto macroscópicamente normal,²⁰ tomamos varias biopsias de acuerdo con un protocolo estandarizado y encontramos que 6.8% (10/148) de los pacientes biopsiados tenían displasia esofágica de células escamosas (sinónimo: neoplasia intraepitelial^12,21). Este elevado porcentaje es perfectamente comparable con los índices observados en otros estudios^3,9,11,20,24 y aporta importantes indicios de la eficacia de los protocolos de pesquisa utilizados en este estudio. Se han descrito varias estrategias alternativas de pesquisa. Estas incluyen la citología por cepillo-cápsula,²⁵ la endoscopia esofágica bianual sin tinción con lugol,²² la cromoendoscopia mediante tinción con lugol con biopsias aleatorias²⁰ o sin ellas,^3,8,24 la endoscopia (auto)fluorescente²⁶ o la espectroscopia trimodal.²⁷ La recientemente introducida microendoscopia confocal promete salvar la brecha entre la endoscopia (macroscópica) y la microscopia²⁸ y deben ser evaluadas en la pesquisa de cambios neoplásicos tempranos en el esófago en pacientes con CCC. Estas diferentes estrategias, sin embargo, no han sido aún comparadas en ensayos clínicos controlados.
Debido a su bajo precio y a su disponibilidad generalizada, la coloración con lugol ha sido el método más frecuentemente utilizado. La tinción con lugol representa la actual tecnología de punta, al menos en cualquier ámbito en el cual la videoendoscopia de alta resolución no está disponible. Amerita mencionar que la presencia de numerosas lesiones de forma irregular, con huecos multiformes en la coloración con lugol está estrechamente asociada con un segundo CECE en los pacientes con CCC.²³ Las desventajas de la coloración con lugol son su bajo rendimiento para la detección del cáncer en pequeñas áreas sin tinción (riesgo de CECE < 1% en áreas sin coloración < 5 mm) y la posible omisión de neoplasias intraepiteliales de tinción normal. Mediante la toma de dos biopsias aleatorias en el medio del esófago, Fagundes y col.²⁰ observaron neoplasias intraepiteliales en 7/165 pacientes (4.2%) alcohólicos y fumadores, a pesar de una tinción con lugol normal del esófago escamoso. Por lo tanto, los estudios aleatorios controlados están indicados con el objeto de comparar la eficacia y la rentabilidad de las diversas estrategias.
Dado que las superficies mucosas del tracto aerodigestivo superior, los pulmones y el esófago están expuestas a los mismos cancerígenos, son muchas las localizaciones anatómicas en el esófago que podrían estar en riesgo de presentar, simultánea o secuencialmente, lesiones displásicas y malignas. Esta carcinogénesis multifocal de campo extenso (“malignización del campo”), está reflejada por los hallazgos de que once pacientes con cáncer esofágico habían sufrido, en promedio, 1.4 CCC primarios, diez pacientes con una displasia esofágica habían presentado un promedio de 1.3 CCC y los restantes pacientes, un promedio de 1.1 CCC primarios. Esto sugiere que los pacientes con múltiples CCC tienen riesgo aun mayor de evolucionar hacia displasia o cáncer esofágico, o de ya estar albergándolos. El cáncer de esófago fue multifocal en 27.3% de nuestros pacientes. De manera sorprendente, observamos índices similares de displasia esofágica y de cáncer esofágico de células escamosas (6.8 vs. 7.4%). Todas las displasias esofágicas de células escamosas excepto una fueron detectadas sincrónicamente, pero la mayoría de los cánceres (63.6%) se diagnosticaron en forma metacrónica.
Por lo tanto, nuestros hallazgos insinúan que la displasia de células escamosas precede al CECE. Esto avala el concepto de la evolución escalonada del CECE, recientemente propuesto por Mandard y col.⁶ Aunque la mayoría de los CECE secundarios parecen evolucionar como neoplasmas independientes, recientemente se comunicó que una población clonal de células neoplásicas de la orofaringe o de la hipofaringe, podría ser capaz de atravesar distancias considerables para dar lugar a tumores secundarios en el esófago.²⁹ Las infecciones por el virus del papiloma humano (human papilloma virus, HPV), han sido asociadas con una subcategoría de CCC así como con el CECE. Mediante el estudio de pares de muestras de CCC y de CECE tomadas del mismo paciente, recientemente mostramos como improbable una expansión clonal de cierto tipo de HPV desde un CCC hacia un CECE ulterior, y viceversa.³⁰ Se detectaron secuencias de ADN del HPV en 61.9% de las muestras de CCC y en 66.7% de las de CECE. El tipo 16 del HPV, de alto riesgo, estaba presente en 9.8% de las mucosas esofágicas normales/inflamatorias, pero fue más frecuente (47.6%) en los CECE de los pacientes con CCC.³⁰ Si la infección por HPV 16 tiene participación causal en la carcinogénesis esofágica, ³¹ la vacuna contra el HPV recientemente desarrollada podría ser efectiva en la prevención relativa al HPV en el cáncer esofágico secundario en pacientes con CCC.
La introducción de la resección endoscópica de mucosa esofágica (REME) revolucionó el tratamiento de las neoplasias esofágicas intraepiteliales y el cáncer temprano.^5,32,33 En manos experimentadas, esta técnica terapéutica endoscópica tiene índices muy bajos de morbilidad y mortalidad y es una alternativa atractiva a la resección esofágica en ciertas situaciones. La disponibilidad generalizada de endoscopia y de REME ofrece a los pacientes con CCC no sólo la posibilidad de un diagnóstico más temprano del cáncer esofágico, sino además una opción terapéutica mínimamente invasiva efectiva, si la neoplasia esofágica de células escamosas es diagnosticada temrpanamente. Se ha comunicado que la terapia fotodinámica erradica un CECE temprano, también en los pacientes portadores de CCC.³⁴ Por lo tanto, se recomienda la vigilancia cuidadosa del CECE en los pacientes con CCC.³ Más aun, los beneficios con respecto a la supervivencia logrados mediante la pesquisa de cáncer esofágico temprano⁵ remarcan la necesidad de la implementación más generalizada de la vigilancia cuidadosa de los pacientes con CCC. Por otra parte, los pacientes que han sido sometidos a una REME u otra terapia curativa para el CECE tienen un riesgo anual del 1.2% de evolucionar hacia CCC metacrónico y un riesgo anual del 1.4% de presentar un segundo CCC primario.^35,36
Además de la cuidadosa vigilancia endoscópica, en los grupos con riesgo elevado de presentar cáncer de la vía aerodigestiva superior, se necesita quimioterapia preventiva efectiva.^37-39 Muchos estudios recientes subrayan la relevancia de la COX-2 en la carcinogénesis humana. Mediante la evaluación de las biopsias esofágicas tomadas para este estudio, pudimos mostrar que la COX-2 tenía regulación ascendente durante la carcinogénesis en el esófago escamoso en los pacientes con CCC; es decir, la expresión de la COX-2 se incrementaba considerablemente desde un epitelio esofágico escamoso normal hasta las displasias de bajo y alto grado y, finalmente, la observada en un CECE invasivo.⁴⁰ Además, los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR) están aumentados durante la carcinogénesis esofágica. Por tanto, los anticuerpos monoclonales contra EGFR y contra IGFR, o ambos, así como los inhibidores de las tirosinquinasas de EGFR y de IGFR son agentes promisorios para la quimioprevención.⁴¹ Se necesitan estudios prospectivos futuros para evaluar el potencial preventivo de la quimioterapia y la seguridad de los inhibidores de la COX-2 en los pacientes con CCC.El autor no manifiesta conflictos.

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