Autor: Sarich, Troy Columnista Experto de SIIC Institución: AstraZeneca LP Wilmington, DE, USA Artículos publicados por Sarich, Troy

Conclusión breve
El ximelagatran es el primer agente oral en la nueva clase de los inhibidores directos de la trombina; es un inhibidor potente de la actividad de la trombina, de su producción, de la activación plaquetaria y de la formación del trombo.

Resumen

El ximelagatran es el primer agente oral de la nueva clase de inhibidores directos de la trombina, desarrollado para la prevención y el tratamiento de una variedad de trastornos tromboembólicos. Su forma activa, el melagatran, es un potente inhibidor de la actividad de la trombina in vitro (K_i = 2 nmol/l). Los estudios que investigaron el mecanismo de acción del melagatran demostraron la inhibición dependiente de la dosis de la generación de trombina, la activación plaquetaria y la formación de trombos ex vivo. La inhibición de la generación de trombina por este agente parece involucrar el bloqueo de la activación de retroalimentación del factor V por la trombina, mientras que la actividad antiagregante es indirecta a través de la inhibición de la activación plaquetaria inducida por la trombina. Luego de la administración oral de ximelagatran, la exposición al melagatran muestra baja variabilidad, se relaciona en forma lineal con la dosis y es estable con las administraciones reiteradas. El perfil farmacocinético y farmacodinámico es uniforme entre voluntarios sanos y diferentes grupos de pacientes, no se ve afectado por los alimentos y tiene un potencial bajo de interacciones con drogas que utilizan el sistema enzimático del citocromo P450. El perfil farmacocinético previsible y reproducible corroboró el desarrollo clínico del ximelagatran con regímenes con dosis fijas sin necesidad de titularlas o de monitorear la coagulación.

Palabras clave
Terapéutica anticoagulante, inhibidores directos de la trombina, mecanismo de acción, ximelagatran

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Farmacología, Hematología, 
Relacionadas: Bioquímica, Cardiología, Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Troy C Sarich, PhD. Director Clinical Pharmacology. Experimental Medicine. AstraZeneca LP. C4C-123, PO Box 15437. 1800 Concord Pike. Wilmington, DE 19850-5437. USA Sarich, Troy

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimiento: Los autores desean reconocer la asistencia de Ian Faulkner, PhD (MediTech Media, Reino Unido) por el apoyo editorial para el desarrollo de este artículo.

XIMELAGATRAN: AN UPDATE ON THE MECHANISM OF ACTION AND CLINICAL DEVELOPMENT OF THE FIRST ORAL DIRECT THROMBIN INHIBITOR

Abstract
Ximelagatran is the first oral agent in the new class of direct thrombin inhibitors and has been developed for the prevention and treatment of a range of thromboembolic disorders. Its active form, melagatran, is a potent inhibitor of thrombin activity in vitro (K_i = 2 nmol/l). Studies investigating the mechanism of action of melagatran have demonstrated dose-dependent inhibition of thrombin generation, platelet activation and thrombus formation ex vivo. The inhibition of thrombin generation by melagatran appears to involve blockade of the feedback activation of factor V by thrombin, while the anti-aggregatory activity of melagatran on platelets is indirect via inhibition of thrombin-induced platelet activation. After oral administration of ximelagatran, melagatran exposure shows low variability, correlates linearly with dose and is stable with repeated dosing. The pharmacokinetic/pharmacodynamic profile for melagatran is consistent for healthy volunteers and different patient groups, unaffected by co-administration with food and has a low potential for drug:drug interactions mediated via the cytochrome P450 system. The predictable and reproducible pharmacokinetic profile has supported the clinical development of ximelagatran using fixed-dose regimens without dose-titration adjustments or coagulation monitoring.

Key words
Anticoagulant therapy, direct thrombin inhibitors, mechanism of action, ximelagatran

Artículo completo
Introducción
La terapéutica anticoagulante ha probado beneficios en el tratamiento y la prevención de trastornos tromboembólicos, pero los agentes habitualmente usados tienen limitaciones. Los antagonistas de la vitamina K incluyen los derivados cumarínicos como la warfarina y ofrecen la conveniencia y el carácter previsible de la administración oral, pero requieren monitoreo cuidadoso de la coagulación y ajustes en la dosis debido a una estrecha separación entre el efecto antitrombótico y el sangrado, el variable efecto anticoagulante y numerosas interacciones con drogas y alimentos. El comienzo y el fin de acción lentos son una desventaja adicional que complica el uso de la warfarina en la práctica clínica.^1,2 Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen efecto anticoagulante más previsible o constante pero, al igual que con los inhibidores directos de la trombina (IDT) disponibles en la actualidad, deben administrarse por vía parenteral. El ximelagatran es el primer agente oral en la nueva clase de IDT y fue perfeccionado clínicamente empleando una dosis fija sin monitoreo del sistema de la coagulación.
El ximelagatran es un potente inhibidor de la actividad de la trombina, de su generación, de la activación plaquetaria y de la formación de trombos
El ximelagatran se convierte en su forma activa, el melagatran, el cual se fija con afinidad alta al sitio activo de la trombina para aportar una inhibición potente de la actividad de la trombina in vitro (K_i = 2 nmol/l). Esta unión es directa y reversible y, a diferencia de las heparinas, no requiere cofactores endógenos.³ La inhibición de la generación de trombina fue demostrada inicialmente en un estudio ex vivo que empleó muestras de sangre de 18 voluntarios sanos a quienes se les administró una dosis única de 60 mg de ximelagatran por vía oral.⁴ Este hallazgo fue confirmado y ampliado en un estudio más grande con 120 voluntarios que recibieron entre 15 mg y 60 mg de ximelagatran.⁵ Se demostró la inhibición rápida y dependiente de la dosis de la generación de trombina en la sangre luego de su administración a través de las reducciones en el fragmento 1+2 de la protrombina y de los niveles del complejo trombina-antitrombina. También se inhibió la activación plaquetaria ex vivo luego de la administración de esta droga, de acuerdo con lo demostrado por la reducción dependiente de la dosis en los niveles de β-tromboglobulina.⁵
El mecanismo de acción del melagatran fue caracterizado en estudios posteriores. Además de catalizar la conversión de fibrinógeno a fibrina y trombina también amplifica su propia generación y activa rápidamente las plaquetas. La inhibición de estas actividades puede ser un factor importante de contribución para la efectividad de la terapia anticoagulante. El melagatran inhibe la generación de trombina in vitro y, a diferencia de la HBPM dalteparina, también retrasa el tiempo requerido para la formación de concentraciones máximas de trombina.⁶ La inhibición dependiente de la dosis y el retraso en la generación de trombina también se demostraron ex vivo luego de la administración oral de ximelagatran a voluntarios sanos.^6,7
El agregado de factor V activado exógeno (FVa) in vitro revierte la prolongación mediada por el melagatran del tiempo necesario para lograr el máximo de generación de trombina y restaura parcialmente el potencial endógeno de trombina (PET), mientras que el FVa en combinación con protrombina revierte completamente los efectos del melagatran sobre el tiempo necesario para el pico de trombina y el PET.⁹ Esto sugiere que el melagatran inhibe la generación de trombina en parte a través del bloqueo de la activación por retroalimentación del FV por la trombina.
La activación plaquetaria inducida por la trombina comprende la proteólisis de los receptores activados por proteasas de la superficie celular (PAR), PAR1 y PAR4, estos procesos pueden ser estudiados a través del seguimiento de la expresión de la selectina P de la superficie plaquetaria mediante citometría de flujo. El melagatran inhibe el aumento de selectina P mediada por la trombina y el clivaje del PAR1 medido en la sangre corporal total por citometría de flujo con valores de CI₅₀ (la concentración de melagatran que produce la mitad de la inhibición máxima) en el espectro inferior de los nmol/l y comparable a los observados con dalteparina.⁹ El melagatran no inhibió la activación de las plaquetas por péptidos específicos de PAR1 y PAR4, lo que indica que la actividad antiagregante del melagatran es indirecta a través de la inhibición de la trombina. Finalmente, las concentraciones de melagatran de hasta 1 mmol/l (es decir, 2 000 veces más altas que las concentraciones terapéuticas) no indujeron la activación plaquetaria per se, mientras que la heparina y la dalteparina incrementaron la señal de la selectina P 6 veces y 2 veces, respectivamente.
En pacientes con fibrilación auricular (FA), la dosificación por vía oral de ximelagatran (36 mg dos veces al día durante 5 días) redujo la expresión de selectina P a niveles observados en controles sanos, pero no tuvo efectos sobre la expresión basal de ésta en los individuos utilizados como controles. La generación de trombina se redujo y se retrasó tanto en los pacientes con la arritmia como en los controles luego de la administración de este fármaco.¹⁰
Se evaluó el efecto acumulativo del melagatran sobre la formación de trombos, de la inhibición de la actividad de la trombina, de la generación de trombina y de la activación plaquetaria en un modelo ex vivo de cámara de flujo de trombosis arterial. La administración de 20 mg a 80 mg de ximelagatran a voluntarios sanos produjo reducciones dependientes de la dosis en el área total del trombo y en el área total de fibrina formada en aorta de cerdo.¹¹
Perfil farmacocinético y farmacodinámico constante y reproducible
El ximelagatran es rápidamente absorbido y convertido a su forma activa (melagatran) a través de dos intermediarios (etilmelagatran e hidroximelagatran).¹² La biodisponibilidad del melagatran luego de su administración oral es de aproximadamente 20%, con baja variabilidad intraindividual e interindividual, y no se ve afectada por los alimentos.¹³ El nivel de unión a las proteínas plasmáticas del melagatran es bajo.¹² La exposición al melagatran se incrementa en forma lineal con la dosis de ximelagatran y es estable luego de la administración reiterada.¹³ Las concentraciones plasmáticas máximas de melagatran se alcanzan aproximadamente a las 2 horas luego de la dosis y su vida media es de alrededor de 3 horas.¹³ Tiene comienzo y fin de acción rápidos, con incrementos dependientes de la concentración en el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) y que es evidente dentro de la hora de la dosificación. El valor de TPTA retorna a niveles previos a la administración paralelamente a la eliminación de melagatran.⁵ El perfil farmacocinético y farmacodinámico del melagatran sustenta el empleo de ximelagatran dos veces al día.
Los tiempos de coagulación como el TPTA, el tiempo de coagualción activada (TCA) y el tiempo de trombina (TT) están prolongados en grados variables y con sensibilidad variable.^13,14 El tiempo de protrombina arroja resultados impredecibles con el melagatran¹⁵ y no es indicador fidedigno del efecto anticoagulante obtenido con melagatran. En situaciones de emergencia en pacientes que reciben esta droga, el TPTA y el TT son los métodos más eficaces para determinar la presencia o ausencia del efecto anticoagulante.
El melagatran se elimina principalmente por vía renal, aproximadamente el 80% de la dosis intravenosa se excreta sin modificaciones por esta vía.¹² El incremento medio en la exposición al melagatran en pacientes añosos refleja el descenso general en la función renal con el aumento en la edad.¹⁶ La depuración (clearance) del melagatran está relacionada con la función renal,^17,19 de acuerdo a la depuración calculada de creatinina (ClCr). Se excluyeron de los estudios clínicos realizados con ximelagatran los pacientes con un deterioro grave de la función renal (ClCr < 30 ml/min) debido a que se observó aumento en la exposición y depuración más lenta del melagatran en pacientes con deterioro grave de la función renal,¹⁹ lo que sugiere la necesidad del ajuste de la dosis. El perfil farmacocinético y farmacodinámico no se ve afectado por el deterioro leve a moderado de la función hepática.²⁰
El perfil farmacocinético luego de la dosificación oral de ximelagatran es uniforme entre pacientes con FA no valvular y voluntarios sanos igualados en edad y sexo, con una vida media de 4 a 5 horas.¹⁷ Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos tampoco se ven afectados por el origen étnico²¹ o la obesidad.²² El ximelagatran se asocia con un potencial bajo de interacciones droga a droga mediados por el sistema del citocromo P450 y no interactúa con drogas como el diclofenac, el diazepam o la nifedipina.²³ El perfil farmacocinético y farmacodinámico no se afecta por la administración concomitante de alimentos¹³ o alcohol.²⁴ Además de un efecto sumatorio relativamente pequeño en cuanto al incremento del tiempo de sangrado capilar, no existen interacciones adicionales entre el melagatran y el ácido acetilsalicílico.²⁵
Eficacia clínica con dosis fijas sin monitoreo de la coagulación
El ximelagatran fue evaluado en un ensayo clínico de fase II/III con el empleo de regímenes con dosis fijas y sin monitoreo de la coagulación o ajustes en las dosis. Los resultados demuestran que el ximelagatran aporta una anticoagulación efectiva con un perfil de sangrado aceptable en un espectro de indicaciones potenciales como la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica,^26-29 la prevención del accidente cerebrovascular asociado con FA,^30-32 el tratamiento y la prevención secundaria a largo plazo³⁴ de TEV y en la prevención de eventos cardiovasculares graves luego de infarto agudo de miocardio.³⁵
En cerca de 7.6% de los pacientes tratados con ximelagatran por un tiempo prolongado (más de 35 días) se observaron elevaciones transitorias en las enzimas hepáticas, fundamentalmente debidas al incremento en los niveles de alanina-aminotransferasa (ALT).^33-35 Las elevaciones en la ALT son clásicamente asintomáticas, aparecen de 1 a 6 meses luego del inicio del tratamiento con esta droga y retornan a valores normales, sin importar si el tratamiento continúa o se suspende. Se encuentran en investigación los mecanismos posibles por los cuales se produce este aumento en los valores de ALT.
Resumen
El ximelagatran es el primer agente oral en la nueva clase de los IDT y es un inhibidor potente de la actividad de la trombina, de su generación, de la activación plaquetaria y de la formación de trombos. Su perfil farmacocinético reproducible y previsible apoya el empleo de regímenes con dosis fijas sin titulación de la dosis o monitoreo de la coagulación y probó ser efectivo y bien tolerado en el tratamiento y en la prevención de trastornos tromboembólicos variados.
Los doctores Troy Sarich, Stig Boström y Ulf Eriksson son empleados de AstraZeneca, laboratorio que descubrió y desarrolló el ximelagatran. El doctor Michael Wolzt ha recibido subsidios como investigador de ensayos clínicos de ximelagatran.

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