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LA SULFONILUREA COMBINADA CON INSULINA MEJORA EL CONTROL GLUCEMICO EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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cull9.jpg Autor:
Carole A. Cull
Columnista Experto de SIIC



 Artículos publicados por Carole A. Cull 
Coautor
Alex D. Wright* 
MB FRCP. University Hospital, Birmingham, UK.*

Recepción del artículo: 13 de enero, 2004

Aprobación: 24 de febrero, 2004

Primera edición: 7 de junio, 2021
Segunda edición, ampliada y corregida:  7 de junio, 2021

Conclusión breve
La administración precoz de terapia combinada de sulfonilurea e insulina permite un mejor control glucémico, limita los episodios de hipoglucemia y retarda la aparición de complicaciones diabéticas.

Resumen

Tras la evidencia presentada por el Diabetes Control and Complications Trial y el UK Prospective Diabetes Study, en el sentido de que el control intensivo de la glucemia puede reducir de manera significativa el riesgo de enfermedad microvascular, se recomiendan objetivos estrictos para dicho control. El agregado temprano de insulina basal al tratamiento con sulfonilurea de pacientes con diabetes tipo 2 demostró ser eficaz en relación con el logro de un buen control glucémico, a la vez que limita la aparición de hipoglucemia y la ganancia de peso. Esta adición precoz de insulina a los agentes orales es un enfoque importante para lograr los objetivos recomendados actualmente sobre el estricto control de la glucemia. La elaboración de nuevos tipos de insulina que permiten un mejor control diurno de la glucemia y que requieren menos inyecciones diarias puede hacer que esta politerapia sea más aceptable para el paciente. Junto con la necesidad de mantener niveles estrictos de HbA1c para evitar o retardar la aparición de complicaciones diabéticas, puede que la politerapia deba ser la norma para pacientes con diabetes tipo 2.

Palabras clave
Diabetes tipo 2, politerapia, sulfonilurea, insulina.

Clasificación en siicsalud
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página www.siicsalud.com/des/expertos.php/66271

Especialidades
Principal: Endocrinología y Metabolismo, 
Relacionadas: Atención Primaria, Bioquímica, Farmacología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Nutrición, 

Enviar correspondencia a:
Carole A Cull. Diabetes Trials Unit, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Churchill Hospital, Oxford, Reino Unido

Patrocinio y reconocimiento
La investigación se llevó a cabo en Radcliffe Infirmary, Oxford, University Hospitals of Leicester, Torbay Hospital, Torquay, Peterborough General Hospital, Scarborough Hospital, Derbishire Royal Infirmary, Manchester Royal Infirmary, Hope Hospital, Salford and the Royal Devon & Exeter Hospital, Exeter. Fue muy estimada la cooperación de los pacientes y del personal del NHS y no NHS en los centros. Las principales subvenciones para este estudio provinieron del UK Medical Research Council, British Diabetic Association, el UK Department of Health, The Nacional Eye Institute y The Nacional Institute of Digestive, Diabetes and Kidney Disease in the Nacional Institutes of Health, USA, The British Heart Foundation, Novo-Nordisk, Bayer, Bristol Myers Squibb, Hoechst, Lilly, Lipha and Farmitalia Carlo Erba. La lista de las otras compañías y agencias auspiciantes, los comités de supervisión, y el personal participante fueron mencionados en una publicación previa.

Sulphonylurea combined with insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes

Abstract
Strict glycaemic control targets have been recommended following evidence from the Diabetes Control and Complications Trial and UK Prospective Diabetes Study that intensive glycaemic control can significantly reduce the risk of microvascular disease. Addition of basal insulin to sulphonylurea therapy early in the progress of Type 2 diabetes has been shown to be beneficial in relation to achieving good glycaemic control, whilst limiting the occurrence hypoglycaemia and weight gain. This early addition of insulin to oral agents is an important approach to achieving currently recommended strict glycaemic control targets. The development of newer insulin types which allow better diurnal control of glycaemia and require fewer daily injections may make this combination therapy more acceptable to the patients. With the need for maintaining strict target levels of HbA1c, in order to prevent or delay the onset of diabetic complications, combination therapies may need to become the norm for patients with Type 2 diabetes.

Key words
type 2 diabetes, combination therapy, sulphonylurea, insulin

LA SULFONILUREA COMBINADA CON INSULINA MEJORA EL CONTROL GLUCEMICO EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo

Introducción
El enfoque tradicional de manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ha sido el de un proceso lento, progresivo, que se inicia con cambios en el estilo de vida, continúa con agentes orales y finalmente pasa a la administración de insulina. Este enfoque está cuestionado (1) desde de la publicación de los resultados del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que demostró que la política de control intensivo de la glucemia con sulfonilurea, insulina o metformina en pacientes con sobrepeso, iniciado inmediatamente después del diagnóstico, reduce sustancialmente el riesgo de complicaciones diabéticas (2). Los resultados del UKPDS apoyan un enfoque más acelerado del control de la glucemia en la diabetes tipo 2, con monoterapia al principio, y utilización precoz de politerapia para lograr un valor de HbA1c inferior al 7%, que es el recomendado actualmente (3). De todos modos, persiste la preocupación acerca del aumento de las tasas de hipoglucemia y del peso en pacientes que usan estos regímenes de tratamiento más intensivos.

En 15 de los 23 centros participantes del UKPDS se mantuvo a los pacientes con la monoterapia asignada por tanto tiempo como fuera posible, para poder evaluar si alguna de ellas puede prevenir o retardar la aparición de enfermedad microvascular. A pesar del uso precoz de monoterapia oral o insulínica, se notó hiperglucemia progresiva en todos los grupos de pacientes (2). En 8 de los 23 centros se usó un protocolo modificado con el agregado de insulina basal cuando con dosis máximas de sulfonilurea no se podía mantener la glucemia de ayunas (GA) < 6 mmol/l. Los resultados de este subestudio demostraron que el agregado precoz de insulina puede mejorar significativamente el control de la glucemia, sin promover mayor hipoglucemia o ganancia de peso (4). En esta revisión se resumen los resultados de dicho subestudio (estudio 2) y se discute el papel de la politerapia con las preparaciones actualmente disponibles.

Métodos y resultados
Los pacientes del estudio 2, derivados a 8 hospitales del Reino Unido entre abril de 1987 y marzo de 1991 con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 (GA > 6 mmol/l en dos ocasiones), no tenían características diferentes de los del resto del estudio. Los criterios de exclusión y los detalles del protocolo (5) junto con los métodos de reclutamiento y ensayos clínicos y bioquímicos ya han sido descriptos (2,6). En el estudio 2 se incluyeron 826 pacientes. De ellos, 242 (29%) fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento convencional de control de la glucemia, comenzando con dieta, mientras que 584 (71%) recibieron tratamiento de control intensivo de la glucemia. De estos últimos, 245 (30%) fueron tratados con insulina basal sola (I), mientras que 339 (41%) recibieron una sulfonilurea con agregado precoz de insulina (S &177; I): 169 (20%) recibió clorpropamida, y 170 (21%) glipizida.

El objetivo del tratamiento convencional de control de la glucemia era lograr la mejor GA posible sólo con dieta, pero cuando la GA aumentaba a >15.0 mmol/l o había síntomas de hiperglucemia, los pacientes eran secundariamente aleatorizados a tratamiento farmacológico con clorpropamida (28%), glipizida (28%) o insulina (44%) en dosis suficientes como para aliviar los síntomas y mantener una GA <6.0 mmol/l. Para los del grupo S ± I, se agregaba insulina ultralenta si con dosis máximas de sulfonilurea el valor promedio de 3 GA sucesivas era > 6.0 mmol/l. Además se adicionaba insulina soluble humana si los niveles de glucemia preprandial permanecían >7 mmol/l.

El 59% de los 826 pacientes eran hombres, 79% de raza blanca, 5% afrocaribeños y 16% indoasiáticos. La edad promedio al momento del diagnóstico era 52 años (desviación estándar [DE] = 9). Al momento de la aleatorización la GA promedio era de 8.3 (rango intercuartilo [RIC], 7.2-10.1) mmol/l, peso promedio 81 kg (DE = 17), índice de masa corporal 28.8 (DE = 5.8), y presión arterial 132 (DE = 20) mm Hg y 81 (DE = 10) mm Hg. Durante el estudio, hubo aumento sostenido en la proporción de pacientes a los que el tratamiento con sulfonilurea resultaba insuficiente, y 53% de ellos requirieron tratamiento adicional con insulina además de la insulina basal (22% de los que recibían clorpropamida y 16% de los que recibían glipizida), al igual que los que recibían insulina sola (21%, P = 0.18).

Tanto los pacientes del grupo S ± I como los del I mantuvieron niveles de GA significativamente por debajo del grupo de tratamiento convencional (figura 1).










Figura 1. Fasting plasma glucosa: glucemia en ayunas
ULN: límite superior de normalidad
Weight change: modificación en el peso
Years from randomisation: años a partir de la aleatorización.

La HbA1c promedio a lo largo de los seis años fue significativamente inferior para el grupo S ± I (6.6% [6.0-7.6]) que para los que recibieron solamente insulina (7.1% [6.2-8.01]; P = 0.0066). La proporción de pacientes con HbA1c <7% a los seis años fue superior en los del grupo S ± I comparados con los del I (47% vs. 35%; P = 0.011). Las dosis promedio (RIC) de insulina a los seis años era inferior en el grupo S ± I (0.24 U/kg [0.16-0.40]) que en el grupo I (0.31 U/kg [0.24-0.40]; P = 0.0049). No hubo diferencias entre cloropropamida y glipizida. Mientras que la ganancia de peso fue mayor en los grupos de control intensivo en comparación con el de tratamiento convencional, no hubo diferencias estadísticamente significativas al ajustar según las diferencias en el peso inicial. Los episodios más importantes de hiperglucemia ocurrieron con menos frecuencia en el grupo S ± I (1.6% por año) comparado con el grupo I (3.2% por año; P = 0.0033).

Discusión
La politerapia con agentes con diferente acción farmacológica se está volviendo cada vez más común (7) (1). En numerosos ensayos clínicos se ha comentado la combinación de insulina con una sulfonilurea (8) (9) (10), con reducción de HbA1c en la mayoría, pero no en todos los estudios (11). Estas combinaciones han sido revisadas por Buse y sujetas a metaanálisis por Johnson (12). La reducción en HbA1cha sido generalmente lograda con una dosis inferior de insulina, menos hipoglucemia y menor ganancia de peso que cuando se usa insulina sola. El estudio 2 del UKPDS coincide con ellos, pero adicionalmente contiene dos características especiales: la insulina se usó al principio de la resistencia a la sulfonilurea, y el estudio duró seis años.

No sería de esperar que la combinación de sulfonilurea e insulina, ambas productoras de aumento de los niveles de insulina, logren mejor control de la glucemia que la insulina sola en dosis mayores. Sin embargo, como una modifica la glucemia de ayunas y la otra la prandial, la mejora en el control nocturno y la reducción de la toxicidad de la glucosa pueden permitir que las sulfonilureas actúen en forma más efectiva durante la ingesta de alimentos (13). La reducción de la hipoglucemia coincide con el hecho de que la sulfonilurea permite la normal regulación negativa de la insulina endógena cuando cae la glucemia. Esta separación de los requerimientos de insulina basal de los prandiales es fácil de enseñar y permite que el inicio de la terapia insulínica sea simple y segura (DeWitt & Dugdale 2003).

En el estudio 2 del UKPDS no se vieron diferencias en la ganancia de peso al usar la politerapia comparada con insulina sola y otros estudios demostraron menor ganancia de peso (14). Se notó menor ganancia de peso con insulina glargine que con insulina basal NPH (8). Es posible que la insulina glargina brinde mejor cobertura basal con menor riesgo de hipoglucemia (15). La falta de ganancia de peso, el uso de nuevos dispositivos para las inyecciones y la menor tasa de hipoglucemia con la insulina glargina puede hacer que los pacientes acepten más fácilmente la terapia con insulina.

Los resultados del estudio 2 del UKPDS muestran los beneficios de la combinación de sulfonilurea con insulina, mientras que otros estudios evidencian resultados similares con el tratamiento con metformina e insulina (16). Nosotros apoyamos la necesidad de agregar insulina en forma precoz, tan pronto como el tratamiento oral sea inadecuado, con el fin de lograr los objetivos. El tiempo que se deberá continuar administrando sulfonilurea una vez que se empezó el tratamiento con insulina dependerá principalmente de que del aporte endógeno de insulina sea adecuado. La función de las células beta no fue formalmente evaluada en el UKPDS, pero la incapacidad de mantener un control glucémico preprandial adecuado puede ser un buen indicador de que la secreción endógena de insulina no es adecuada y que la sulfonilurea no es más efectiva.

Una vez que se ha establecido qué valor de HbA1c es adecuado para el paciente, se iniciarán cambios en el estilo de vida y tratamiento con monoterapia oral si este valor es excedido, y no se deberá esperar a que haya un aumento en los síntomas o que aparezcan complicaciones. Se debe considerar la politerapia con insulina en forma precoz en el proceso, antes de pasar al tratamiento con insulina sola.




Bibliografía del artículo

  1. Nathan DM. Initial management of glycemia in type 2 diabetes mellitus. New England Journal of Medicine 2002;347:1342-1349.
  2. UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.
  3. Standards of Medical Care for patients with Diabetes Mellitus: ADA Position statement. Diabetes Care 2002;25(supplement 1):33-49.
  4. Wright A, Burden ACF, Paisey RB, Cull CA, Holman RR. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U. K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002;25:330-336.
  5. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study VIII: Study design, progress and performance. Diabetologia 1991;34:877-890.
  6. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study XI: Biochemical risk factors in type 2 diabetic patients at diagnosis compared with age-matched normal subjects. Diabetic Medicine 1994;11:534-544.
  7. Buse J. Combining insulin and oral agents. American Journal of Medicine 2000;108 (6A):23S-32S.
  8. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM. Basal insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:631-636.
  9. Yki-Jarvinen H, Ryysey L, Nikkila K. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial. Annals of Internal Medicine 1999;130:389-396.
  10. Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1130-1136.
  11. Stehouwer AU, DeVries MHA, Lumeij JH. Combined bedtime insulin-daytime sulphonylurea regimen compared with two different daily insulin regimens in type 2 diabetes: effects on HbA (1c) and hypoglycaemia rate - a randomised trial. Diabetes-Metabolism research and reviews 2003;19:148-152.
  12. Johnson JL, Wolf SL, Kabadi UM. Efficacy of insulin and sulphonylurea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomised placebo-controlled trials. Archives of Internal Medicine 1996;156:259-264.
  13. Riddle MC. Timely Addition of Insulin to Oral Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2002;25:395-396.
  14. Yki-Järvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, Lahti J, Marjanen T, Niskanen L, et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. New England Journal of Medicine 1992;327:1426-1433.
  15. Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine Hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes - A randomized, controlled trial. Annals of Internal Medicine 2003;138:952-959.
  16. Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in poorly controlled insulin-treated type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine 1999;131:182-188.
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