Quadrivalent HPV Vaccine approved for males and females for HPV associated diseases

Abstract
HPV diseases associated with cancer-causing HPV types 16 and 18, or condyloma-causing HPV types 6 and 11 are found in males and females. Cervical cancer and its precursors are entirely attributed to oncogenic HPV infection. Cervical cancer contributes 88% of the worldwide burden of HPV associated cancers. Penile, vulvar, vaginal, anal, and oropharyngeal cancers are unequally attributed to oncogenic HPV and, all combined, contribute 3% of the economic burden of HPV associated diseases. Genital warts and respiratory papillomatosis contribute 5% of the economic burden of HPV associated diseases.

The vaccine will have the largest clinical impact on women who do not have access to routine cervical cytology screening and to the subset of men who have sex with men. The vaccine's impact on women already participating in cervical cancer screening programs will be much smaller. This review will detail the evidence known to date about the efficacy, immunogenicity and safety of the quadrivalent vaccine in the studied populations.

Key words
male, female, condyloma, cervical cancer prevention, cervical intraepithelial neoplasia

Artículo completo
Introducción y perspectiva general sobre los cánceres asociados con el papilomavirus humano

Las enfermedades asociadas con el papilomavirus humano (HPV), tanto en hombres como en mujeres, afectan a los epitelios anogenital y orofaríngeo. Los tipos 16 y 18 del virus son clasificados como oncogénicos de alto riesgo debido a sus altos odds ratios para el adenocarcinoma de cuello uterino y para el carcinoma de células escamosas.^1,2 Los tipos de HPV 6 y 11 se clasifican como benignos de bajo riesgo ya que no presentan una asociación epidemiológica elevada con el cáncer de cuello uterino.³

Cáncer de cuello uterino

El cáncer de cuello uterino y sus precursores se atribuyen completamente a la infección oncogénica por HPV y tienen la mayor incidencia de todas las enfermedades vinculadas con el virus. Este tipo de cáncer también representa la mayor carga económica de todas las enfermedades relacionadas con el HPV,⁴ ya que es responsable del 92% del total de los costos asociados. El cáncer de cuello uterino contribuye con el 88% de la carga total de cánceres que se asocian con el HPV; por lo tanto, la prevención de este tipo de cáncer es la principal motivación para el uso de la vacuna tetravalente contra el HPV (VTV-HPV). El cáncer de cuello uterino representa el 6.8% de todos los cánceres de la mujer, y el 3.2% del total de cánceres.⁶
Más del 80% de los cánceres de cuello uterino ocurren en países en desarrollo, donde no se dispone de programas de detección sistemática en forma organizada y con control de calidad mediante el uso de Pap.⁵ En países donde no existen programas organizados de detección sistemática por citología con calidad asegurada, la incidencia de cáncer de cuello uterino es de 50-80/100 000 mujeres.^104,105 La VTV-HPV podría tener su mayor repercusión sobre este tipo de población dado que, con la presunción más favorable, podría lograr una incidencia de cáncer de cuello uterino tan baja como 14/100 000.

En países industrializados que cuentan con programas de detección sistemática por citología bien establecidos, la incidencia de cáncer de cuello uterino es de 4-10/100 000,¹⁰⁴ lo cual demuestra claramente el éxito de estos programas. La incidencia de enfermedad CIN 2/3 en Estados Unidos es de alrededor de 150/100 000 mujeres, con un máximo de incidencia de alrededor de 800/100 000 en el grupo etario de 25 a 29 años.⁶ La incidencia de exámenes de citología anormal, si se consideran todas las edades, está en el orden de las 7 800/100 000 mujeres.⁷
La incidencia más baja de cáncer de cuello uterino que los programas de detección sistemática por citología pueden alcanzar es de 2-3/100 000 mujeres.⁸ Dado que esta incidencia ya es más baja que la que puede lograrse con la VTV-HPV, el propósito del uso de ésta en dichos países, como Estados Unidos u Holanda, donde la incidencia de cáncer de cuello uterino es de 8/100 000 y 5.4/100 000,¹⁰⁴ respectivamente, es reducir la incidencia de exámenes de Pap alterados y de lesiones de CIN 2/3. El uso de la detección sistemática por citología en forma continua mantendrá la baja incidencia de cáncer de cuello uterino, esté o no vacunada la población.⁹ Asimismo, una disminución en la detección sistemática para este tipo de tumores tendrá como resultado un incremento en su incidencia, independientemente del uso de la vacuna.^9,10

Otros cánceres asociados con el HPV

Otros cánceres que se asocian con el HPV incluyen el de vulva, vagina, pene, orofaringe y ano.⁵ Estos tumores no tienen programas de detección sistemática definidos para la población general que detecten sus precursores, ya sea previo a la presentación de síntomas o como hallazgo ocasional. La carga económica de estos cánceres combinados representa el 3% de la carga económica total para las enfermedades asociadas con el HPV,¹¹ una porción pequeña de estas enfermedades a nivel mundial. Si bien la VTV-HPV o el reemplazo por su segunda generación podría prevenir algunos de estos cánceres en forma individual, la población no es suficiente como para hacer que la vacunación en masa para reducir la incidencia de estos tumores se convierta en una prioridad para la salud pública.

El cáncer de vulva se genera mediante dos mecanismos diferentes, y sólo el 50% se atribuye a infección oncogénica por HPV. El cáncer de vulva asociado con el virus no está causado por HPV 31,¹⁰⁴ sino que en su mayoría se atribuye a los tipos 16 y 18. Los tumores de vulva atribuidos al HPV se presentan principalmente en mujeres jóvenes y son, en general, de origen escamoso (90%). Aunque la incidencia de cáncer de vulva asociado con HPV está en aumento en las mujeres jóvenes, todavía es un tumor de baja frecuencia, con alrededor de 4 mujeres por millón.¹⁰⁴
El cáncer de vagina se atribuye en un 90% a la infección por HPV; más de la mitad de estos tumores se asocian con los tipos 16 y 18 del virus.¹⁰⁴ El cáncer de vagina se presenta en mujeres de más edad, generalmente mayores de 70 años¹⁰⁶ y su incidencia es de alrededor de 4 mujeres por millón.¹⁰⁴ Los tumores de vulva y vagina combinados representan el 0.2% de todos los cánceres. La baja incidencia de estos tumores indica que el efecto de la VTV-HPV sobre su prevención, si es que existe, será difícil de evaluar.

El cáncer de pene se asocia con HPV en el 50% de los casos y es principalmente de origen escamoso.¹⁰⁴ Los tipos de HPV de bajo riesgo se vinculan con el 10% de este tipo de tumores.¹⁰⁴ Se producen 2 100 cánceres de pene atribuidos al HPV anualmente en países industrializados, y 8 400 casos en países en desarrollo, con una incidencia combinada global de 4 hombres por millón. El cáncer de pene representa el 0.5% de todos los cánceres que afectan a los hombres, y el 0.1% del total de cánceres a nivel mundial.⁵ Si los futuros estudios demuestran que la VTV-HPV puede prevenir lesiones precancerosas en el pene, un efecto colateral de la vacunación contra el HPV en los hombres podría ser una pequeña reducción en la ya baja incidencia del cáncer de pene.

El cáncer de orofaringe es de 3 a 5 veces más frecuente en hombres que en mujeres, y tiene un mejor pronóstico si se asocia con HPV que cuando tiene relación con el uso de alcohol o tabaco.^12,14 Entre el 20% y el 60% de los cánceres de orofaringe que se asocian con el HPV se atribuyen al tipo 16. El intervalo en el que se considera al HPV como causa del cáncer de orofaringe varía entre el 20% y el 90%.^13,15 La incidencia de HPV asociado con este tipo de cáncer es de aproximadamente 15/100 000 para los hombres y de 3/100 000 para las mujeres en Estados Unidos; estos cánceres son principalmente de origen escamoso.¹³ El cáncer de orofaringe representa el 0.1% de todos los cánceres a nivel mundial.⁵ No existen estudios que evalúen el efecto de la VTV-HPV sobre la incidencia de este tipo de tumores.

El cáncer de ano ocurre predominantemente en el sexo femenino, ya que es dos veces más frecuente en mujeres que en hombres, pero con la misma fracción atribuible al HPV oncogénico para ambos sexos. En hombres heterosexuales y en mujeres, alrededor del 75% de los cánceres de ano se atribuyen a la infección por HPV; los tipos 16 y 18 causan alrededor del 70% de los tumores de este tipo asociados con HPV. El cáncer de ano, independientemente de la orientación sexual o del sexo, contribuye con 27 400 casos globalmente al año, o aproximadamente el 0.2% del total de cánceres a nivel mundial. No existen estudios que evalúen el efecto de la VTV-HPV sobre la incidencia del cáncer de ano en hombres heterosexuales o en mujeres.

En hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH), casi el 100% de los cánceres de ano son atribuibles a la infección por HPV.¹⁰⁴ La historia natural y la vía oncogénica podrían ser diferentes en esta subpoblación en comparación con las mujeres y los hombres heterosexuales. La distribución del tipo de HPV en el cáncer de ano de la población de HSH no ha sido claramente descripta. El examen citológico anal puede brindar una detección precoz de las lesiones precancerosas, tales como la neoplasia intraepitelial anal de grado 2 o 3 (AIN 2/3). La historia natural de las AIN difiere de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) en el riesgo de progresión a cáncer y en la necesidad de tratamiento. Quienes se ocupan de la población de HSH continúan debatiendo si deberían instituirse programas universales de detección sistemática para el cáncer de ano, con implementación variable en la práctica clínica.¹⁶
A pesar de la baja incidencia general total del cáncer de ano a nivel mundial, la población de HSH con antecedentes de coito anal receptivo y los inmunocomprometidos por VIH que reciben terapia antirretroviral combinada (también conocida como terapia antirretroviral de gran actividad) tienen un riesgo más alto de cáncer anal. En particular, la incidencia de cáncer de ano en personas infectadas cpor VIH es de 40/100 000 personas/año,¹⁷ con incidencias más altas en HSH. Como ocurre con la población sobre la que no se realiza detección sistemática para cáncer de cuello uterino, esta subpoblación de alto riesgo podría potencialmente obtener reducciones significativas en la incidencia de cáncer anal con el uso de la VTV-HPV, aunque probablemente se requiera un esquema con una mayor frecuencia de dosis de refuerzo.¹⁸ No obstante, hasta la fecha los especialistas en salud pública no han destacado a esta subpoblación en sus recomendaciones para el uso de esta vacuna.


Enfermedades benignas asociadas con el HPV

Otras enfermedades no cancerosas que se asocian con el HPV y que afectan a ambos sexos incluyen la papilomatosis respiratoria juvenil y la de comienzo en el adulto (PRJ y PRA). La prevalencia de PRJ es de alrededor de 1/100 000 niños, por lo general, de entre 0 y 4 años, y está causada principalmente por los tipos 6 y 11 del HPV.^19,20 La prevalencia de PRA es de alrededor de 2/100 000 y es levemente más frecuente en hombres que en mujeres.¹⁹ Generalmente se detecta entre los 21 y los 30 años²¹ y con frecuencia se relaciona con un alto número de parejas sexuales a lo largo de la vida y con el sexo oral.²² La VTV-HPV no tendrá efecto sobre la incidencia de PRJ ya que la enfermedad ocurre en niños demasiado pequeños como para recibirla; tampoco existe información que indique que los anticuerpos maternos inducidos por esta vacuna puedan atravesar la placenta y proteger al neonato. Para el caso de la PRA, dada su baja incidencia, el efecto potencial de la VTV-HPV es difícil de evaluar.

El condiloma es la manifestación clínica más precoz en la infección por HPV, con una tasa de 13/100 000 en niños varones en la cohorte más joven, de 0 a 4 años. Su prevalencia se triplica para los varones de 10 a 14 años, con un máximo de prevalencia en el intervalo de 25 a 29 años (Figura 1). En consecuencia, la prueba serológica de infección, que constituye un marcador de exposición pasada, es mayor en el intervalo de 30 a 39 años (Figura 2). El condiloma genital también ocurre en niñas, con una tasa de 7/100 000 en las de 0 a 4 años, un incremento de siete veces en el grupo de las de 10 a 14 años y un máximo de prevalencia en el intervalo de 20 a 24 años.²³ Tanto para las niñas como para los niños menores de 9 años, edad más joven en la que se probó la inyección con la VTV-HPV, ya existe una prevalencia de condiloma de 79/100 000,²³ la cual no se vería afectada por la vacunación con dicha vacuna.


















El máximo de prevalencia del condiloma es cercano al 0.5% en la población masculina y al 0.5% en la femenina, con una prevalencia total en ambos sexos del 0.3%, independientemente de la edad. Esta prevalencia de verrugas genitales en hombres y mujeres es 23 veces menos común que la prevalencia de exámenes de citología anormal en las mujeres.^{7, 23-25} La carga económica generada por las verrugas genitales es relativamente pequeña, con un 3% del total de los costos derivados de todas las enfermedades que se asocian con el HPV.⁴
Esta revisión incluye la información disponible hasta la fecha sobre la eficacia, la inmunogenicidad y la seguridad de la VTV-HPV, en lo que concierne a la prevención de las enfermedades asociadas con el HPV.



Perspectiva general del mercado

La principal necesidad de la VTV-HPV proviene de países que no cuentan con programas de detección sistemática por citología con calidad asegurada para las mujeres. En estos países, si la duración de su eficacia es suficientemente prolongada, dicha vacuna tiene la oportunidad de reducir la incidencia del cáncer de cuello uterino a 14/100 000. Este es el beneficio sobre la población que las autoridades de salud pública postulan y por el que se invierten recursos públicos para lograr la vacunación en edades específicas de la preadolescencia. La vacuna bivalente contra el HPV, competidora de la vacuna tetravalente, con la mejor presunción, puede reducir la incidencia del cáncer de cuello uterino a 9.5/100 000.²⁶
En países en los que existe una organización en la detección sistemática por citología, la principal razón para apliacar la VTV-HPV es reducir la incidencia de exámenes de Pap alterados y de lesiones CIN 2/3. Esto aliviaría algunos de los trastornos psicosociales y reproductivos que se asocian con la detección sistemática.²⁷ La vacuna bivalente contra el HPV también previene en forma eficaz las pruebas de citología anormal y las lesiones CIN 2/3.²⁶
Los programas de detección sistemática por citología con calidad asegurada aún siguen siendo la principal medida de prevención para el cáncer de cuello uterino en los países industrializados, y no la vacunación.^9,28 La introducción de la VTV-HPV en países donde los programas de detección sistemática funcionan adecuadamente podría empeorar la incidencia de cáncer de cuello uterino si la participación de la población en las citologías de rutina cae por debajo del 70% o si la duración de la eficacia de dicha vacuna es inferior a los 15 años.^9,28
Un beneficio individual de la VTV-HPV, no basado en población o en fondos públicos, también incluye la vacunación de mujeres mayores, de hasta 45 años, y seropositivas (mujeres que ya han estado expuestas pero que actualmente no presentan infección); este uso individual de la vacuna representa una opción de gran valor clínico sobre la base de estudios publicados, aunque no ha sido aprobado como objetivo de salud pública. La vacuna bivalente contra el HPV también actúa eficazmente en relación con este beneficio individual en mujeres de 55 años.²⁶
La segunda prevención en importancia que lleva a cabo la VTV-HPV, después del cáncer de cuello uterino en las mujeres de países que no cuentan con programas organizados de detección sistemática, es la prevención del AIN 2/3 en la población de HSH, la cual tampoco tiene programas eficaces de detección. Este es un beneficio basado en la población. Aunque la información disponible apoya el uso de la VTV-HPV con este fin, no es considerado como un objetivo por parte de las autoridades de salud pública, ni es financiado por fondos públicos ni está aprobado por las agencias regulatorias.



Composición de la VTV-HPV

La VTV-HPV contiene 120 µg de proteína antigénica. El adyuvante, cuyo propósito general es prolongar la duración de la eficacia de la vacuna, es una mezcla de aluminio patentada. Existen componentes adicionales de fabricación que se emplean junto con un sistema de expresión de levaduras, por lo que esta vacuna está contraindicada en presencia de alergia, lo que da como resultado una dosis final de 0.5 ml (Tabla 1).²⁹









Indicaciones en los varones

Los hombres heterosexuales, los HSH y los infectados por VIH padecen distintas enfermedades asociadas con el HPV y con distinta prevalencia.^37,107,110 Los ensayos con la VTV-HPV fueron diseñados para evaluar diferentes resultados en cada población y se informaron variaciones importantes en la inducción de títulos de anticuerpos para HPV 16 y 18 en la población de heterosexuales y en la de infectados por VIH.


Eficacia clínica en varones en ensayos de fase III

Hombres heterosexuales. Los hombres incluidos en este estudio tenían entre 16 y 23 años y habían tenido más de una pareja sexual pero menos de 7 a lo largo de la vida; las parejas sexuales habían sido sólo mujeres y el sexo fue definido como coito vaginal con penetración.¹⁰⁹ El criterio principal de valoración del estudio fue un criterio compuesto por verrugas genitales externas (VGE) atribuidas a HPV 16/18/6/11, neoplasia intraepitelial peniana/perianal/perineal asociada con HPV 16/18/6/11 y cáncer peniano/perianal/perineal (PIN+). Por su parte, los criterios clínicos de interés fueron el condiloma causado por HPV 6 y 11 y el PIN+ causado por HPV 16 y 18. La muestra del estudio no fue lo suficientemente amplia como para evaluar si la VTV-HPV es capaz de prevenir el PIN asociado con HPV 16/18; por lo tanto, no demostró su eficacia en este sentido.¹⁰⁷ Sin embargo, esta vacuna es altamente eficaz para prevenir el condiloma causado por HPV 6 y 11 por al menos 2.4 años en hombres de 16 a 26 años que eran seronegativos y con ADN negativo para el HPV 6 y 11 durante el período de vacunación (Tabla 2).¹⁰⁷








Si bien se sabe que la VTV-HPV es eficaz contra la infección persistente por HPV 16 y 18, como se demuestra a partir del hisopado peniano, escrotal y perianal de hombres heterosexuales (Tabla 2),^107,108 hasta la fecha no hay información que indique que esta vacuna puede prevenir la transmisión del HPV 16/18 de hombres a mujeres. Asimismo, no se cuenta con datos que señalen una protección cruzada para otros tipos de HPV no relacionados con el de la vacuna para el caso de los hombres, como sí lo hay para las mujeres.¹¹¹
El beneficio de prevenir la infección persistente en los hombres es menos claro que en las mujeres.¹⁰⁹ A diferencia del cáncer de cuello uterino, que es atribuible en casi el 100% al HPV oncogénico y cuya epidemiología claramente indica que la infección persistente es un factor de riesgo para la progresión a cáncer, el cáncer de pene no ha sido estudiado en forma adecuada para esclarecer el estado de riesgo que la infección peniana persistente por HPV confiere a la progresión al cáncer. Aunque los estudios sobre vacunas utilizaron protocolos uniformes para determinar las muestras de hombres y de mujeres en la detección del HPV, la adquisición y eliminación de la infección en los hombres es mucho más rápida que en las mujeres,^30-31 lo cual puede confundir el sentido de la información recolectada. La infección genital oncogénica por HPV en los hombres se resuelve en casi 6 meses, intervalo utilizado para la obtención de la muestra. Dado que las muestras pueden variar dentro de una ventana de un mes, una infección que está por resolverse aún puede ser detectable o viceversa. Este sesgo potencial puede afectar tanto al grupo placebo como al grupo de hombres vacunados. Por estas razones, los revisores clínicos de la Food and Drug Administration (FDA) han establecido que, hasta la fecha, la prevención de la infección persistente no ha demostrado ser un criterio significativo para la evaluación de la protección en los hombres.¹⁰⁹
Los estudios en hombres continuarán durante 10 años. En este intervalo de tiempo controlaremos el surgimiento de información que pueda indicar una protección contra el PIN+ asociado con HPV 16/18 o una débil protección contra el condiloma, si es que esta aparece. No hay estudios en heterosexuales que tengan criterios de valoración de enfermedad orofaríngea o anal.

HSH. En la subpoblación específica de HSH, los datos indican eficacia contra la infección persistente causada por HPV 16, 18 y 6 en muestras de ano, así como eficacia contra AIN 2/3, causada por un factor viral compuesto de HPV 6/11/16/18 (Tabla 3). Este efecto protector fue observado por al menos 2.5 años.^32,33 Si bien estos datos son alentadores, la eficacia significativa con estrechos intervalos de confianza contra el AIN 2/3 atribuido a los tipos oncogénicos 16 y 18 del HPV debería ser aún más alentadora, ya que el riesgo para cáncer derivado de AIN 2/3 causado por HPV 6 y 11 es incierto. Los hombres homosexuales que fueron incluidos en este estudio eran negativos para el VIH, tenían entre 16 y 26 años, habían tenido menos de 7 parejas sexuales a lo largo de la vida, y el sexo fue definido como coito anal penetrante (receptivo o insertivo) o como sexo oral.¹⁰⁹









Inmunogenicidad en varones

El significado de los títulos de anticuerpos inducidos por la infección natural o por la vacunación en hombres y mujeres no ha sido determinado científicamente en el contexto de sistemas de ensayo adecuados que miden las respuestas y el significado de éstas. A pesar de esto, los títulos de anticuerpos, las respuestas mediadas por las células T y las respuestas de memoria constituyen la piedra angular de la protección que brinda la vacunación y reemplazan a la duración de la eficacia hasta que esos parámetros sean establecidos. Por lo tanto, serán utilizados aquí para describir los ensayos llevados a cabo hasta la fecha.

Los títulos promedio geométricos (TPG) y las concentraciones promedio geométricas (CPG) medidas un mes después de la tercera dosis de la VTV-HPV (al mes 7) produjeron un valor máximo de títulos de anticuerpos que era varias veces más alto que los títulos de la infección natural por HPV 16 y 18, y que la de HPV 6 y 11, tanto en hombres heterosexuales de entre 9 y 15 años como en los de 16 a 26 años,^107,108 al igual que en los HSH.¹¹¹ El valor máximo de TPG anti-HPV para los tipos 18, 6 y 11 era significativamente más bajo en hombres heterosexuales que en mujeres de entre 16 y 26 años, pero era equivalente a lo expresado para los anti-HPV 16,^108,109 mientras que los HSH indujeron TPG más bajos para los cuatro tipos de HPV que se asocian con la vacuna.¹¹¹ El patrón de declinación de los títulos luego de la inducción del valor máximo es similar al observado en las mujeres. En aquellos hombres con títulos de anticuerpos para HPV 18 medibles a los 24 meses, el TPG fue de 39 mMU/ml, que es el mismo título anti-HPV 18 alcanzado por mujeres de entre 16 y 26 años a los 44 meses;⁷³ este título anti-HPV 18 en hombres a los 24 meses es equivalente a los títulos de la infección natural en hombres.¹⁰⁷ Los títulos inducidos por la infección natural en las mujeres pueden no ser protectores contra nuevas infecciones del mismo tipo de HPV.³⁴
A diferencia de las mujeres, en las que la eficacia clínica se observa para el CIN 2+ asociado con HPV 16/18 y para el condiloma asociado con HPV 6/11,^34-36 la eficacia clínica en los hombres sólo se verifica para el condiloma asociado con el HPV 6/11. Aún se debe determinar la correlación de los títulos en descenso del HPV 18 y de los títulos altos del HPV 16 con la eficacia clínica en los hombres.

La seroconversión al séptimo mes del HPV 16/18/6/11 fue de más del 99% para los niños de entre 9 y 15 años, y de entre el 96% y el 99% para los varones de 16 a 26 años.¹⁰⁷ Por razones que aún se desconocen, los hombres presentan una pérdida más rápida de títulos de anticuerpos detectables que las mujeres. El 38% de la población masculina perdió los anticuerpos detectables de HPV 18 a los 2 años (Tabla 4), mientras que a las mujeres les tomó 5 años alcanzar una pérdida comparable (Tabla 5). Asimismo, los hombres perdieron los anticuerpos contra HPV 6 y 11 al menos tan rápidamente o más rápidamente que las mujeres. A los 24 meses, el 9% y el 4% habían perdido los anticuerpos contra el HPV 6 y 11, respectivamente. Aún se debe determinar si la pérdida acelerada de anticuerpos se mantiene y si presenta algún significado sobre la eficacia.
















Hombres infectados por VIH, con una edad comprendida entre los 22 y los 61 años (n = 109) y con seronegatividad y ADN negativo para HPV 16/18/6/11 de base según muestras del canal anal, recibieron tres dosis de VTV-HPV a los 0, 2 y 6 meses. La seroconversión y las concentraciones de anticuerpos fueron informadas por valor máximo de respuesta a los 7 meses.³⁷ La seroconversión inicial fue similar a la observada en la cohorte de varones homosexuales, pero los títulos de anticuerpos para HPV 16/18 fueron significativamente más bajos para los hombres infectados con el VIH que para la cohorte heterosexual. Para aquellos con anticuerpos anti-HPV preexistentes, la vacuna indujo un notable incremento en la concentración de anticuerpos, superior a la inducida en hombres seronegativos de la cohorte masculina heterosexual. Aún se desconoce si el descenso en el recuento de CD4 tendrá correlación con la seropositividad o si se requerirá una mayor frecuencia de dosis de refuerzo, tal como se ha descrito para otras vacunas en esta población.¹⁸

Seguridad en los varones

La seguridad, en términos de reacciones locales y de efectos adversos sistémicos, fue similar a lo informado sobre seguridad en mujeres. El dolor en el sitio de inyección fue el efecto más frecuente. Nueve personas de 3 100 que recibieron la VTV-HPV experimentaron uno o más efectos adversos graves, en comparación con 1 de 2 300 que recibieron placebo.¹⁰⁸ En general, la VTV-HPV parece ser segura para la mayoría de los varones.

En forma similar a las 44 000 mujeres que se encuentran bajo vigilancia, bases de datos relacionadas con el mantenimiento de la salud serán utilizadas para hacer el seguimiento de 27 000 hombres que recibieron al menos una dosis de VTV-HPV. Los criterios de evaluación son las consultas al servicio de emergencias o las hospitalizaciones.¹¹⁰ El sistema de informe de efectos adversos asociados con las vacunas (VAERS) tiene cinco efectos adversos graves registrados entre los varones que recibieron la VTV-HPV, con un caso de síndrome de Guillain Barre verificado.^38,112,113 Mientras la vigilancia posterior a la comercialización no tenga nada que informar, no hay datos para refutar o apoyar la seguridad en relación con la presencia de efectos poco frecuentes.


Repercusión sobre las políticas para vacunar a los varones

La perspectiva del beneficio permitirá determinar si es rentable vacunar a los varones. Si el análisis de rentabilidad se hace según un modelo para lograr la máxima prevención en el cáncer de cuello uterino, la VTV-HPV sólo ofrece un incremento marginal en el coeficiente de rentabilidad incremental (ICER) al ser administrada a los varones, y no se visualiza favorablemente por quienes establecen las políticas de países de cualquier producto bruto interno (PBI).^39-46 Los modelos que se basan en costos muestran que puede haber un punto de rentabilidad temporario, en el cual vacunar a los varones de 12 años es rentable por un corto período, cuando la cobertura de vacunación de las mujeres es baja.^47,48
Ningún estudio de rentabilidad ha utilizado resultados orientados a la prevención del cáncer peniano, anal u orofaríngeo para determinar el ICER de los programas extensos de vacunación con la VTV-HPV en varones. Es posible que las bajas tasas de incidencia de este tipo de cánceres impidan obtener un ICER favorable. Asimismo, ningún estudio de rentabilidad ha utilizado la prevención de verrugas genitales externas como único resultado para determinar el ICER en programas extensos de vacunación en varones.

Aunque la principal ventaja de la vacunación con la vacuna tetravalente contra el HPV en los varones está en la prevención del cáncer anal en la población de HSH y que no cuentan con programas de detección sistemática, si la protección decae alrededor de los 20 años o antes, la vacunación de los HSH con la VTV-HPV a cualquier edad no es rentable para esta población.⁴⁸ Esto no significa que la vacunación no ofrezca protección individual por el tiempo limitado de la eficacia de la VTV-HPV, pero quiere decir que un programa de vacunación subsidiado con fondos públicos en HSH no es rentable dada la necesidad potencial de futuros refuerzos.



VTV-HPV en las mujeres
Eficacia

Eficacia en mujeres de 16 a 26 años seronegativas y con ADN basal negativo. La eficacia de la VTV-HPV en mujeres de 16 a 26 años brinda una excelente protección contra un factor que combina la neoplasia intraepitelial cervical de grados 2 y 3, el adenocarcinoma in situ y el cáncer de cuello uterino (CIN 2+) causado por HPV 16/18 cuando es aplicado a mujeres seronegativas y con ADN negativo de base para los cuatro tipos de HPV de la vacuna (Tabla 5).¹¹⁴ En esta información se basan las recomendaciones de salud pública para vacunar a las jóvenes preadolescentes de 11 y 12 años, aunque casi el 10% de las niñas de esa edad ya son seropositivas para HPV 16.⁴⁹ El ensayo de fase II (n = 122) demuestra eficacia contra la infección persistente y contra la lesión CIN 2+ del cuello uterino, ambas causadas por el HPV 16/18, y cuya duración es de al menos 5 años.¹¹⁴
La VTV-HPV presenta protección cruzada para la infección por HPV 31 relacionada con HPV 16 y para las lesiones asociadas con CIN 2+; esta información define la atribución del HPV 31 de forma independiente a la coinfección con HPV 16/18, lo cual puede llevar a una sobreestimación de la protección cruzada real (Tabla 6).⁵⁰ La VTV-HPV no demuestra protección cruzada potencial para otros tipos de HPV filogenéticamente relacionados: 33, 35, 52, 58 o 67,⁵¹ ni para tipos de especies cruzadas que incluyen al HPV 45,⁵² el tipo que contribuye significativamente con el adenocarcinoma cervical. Ensayos sobre la vacuna contra el HPV nonovalente, para los tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6 y 11, están intentando determinar si existe una inmunogenicidad comparable con la vacuna tetravalente, con lo cual se solucionaría la falta de protección cruzada observada con la formulación actual. Muchos temas relacionados con la vacuna nonovalente aún deben ser dilucidados, entre ellos, si debe usarse con un régimen inicial de tres dosis o como refuerzo de las series de la tetravalente original, además de su seguridad.








El objetivo de la VTV-HPV en poblaciones en las que se realiza una detección sistemática adecuada es la prevención de las lesiones CIN 2/3 y su tratamiento de exéresis asociado. El 17% (95% IC: 10, 24) de los posibles exámenes de Pap alterados fueron prevenidos en mujeres de 16 a 26 años vacunadas con la VTV-HPV, las cuales eran seronegativas y con ADN basal negativo para 14 tipos de HPV cervical y que continuaron su rutina de detección sistemática por Pap.⁵³ Asimismo, hubo un 20% (95% IC: 12, 27) de reducción en colposcopias y un 42% (95% IC: 28, 54) de reducción en procedimientos cervicales quirúrgicos (Tabla 7).⁵³ Este es el beneficio potencial de la vacunación con la VTV-HPV en los países industrializados.









Eficacia en mujeres de 16 a 26 años seropositivas y con ADN basal negativo. La VTV-HPV también puede ser eficaz en la protección de mujeres de entre 16 y 26 años con exposición pasada al virus (seropositivas) pero que no expresan actualmente la infección activa (ADN negativo) al momento de la vacunación (Tabla 8).³⁴ Representaría una gran ventaja clínica el poder vacunar a las mujeres luego de haber sido sometidas a una exéresis electroquirúrgica con asa (LEEP), con el fin de protegerlas del aumento de 3 a 12 veces en el riesgo de futuras infecciones por HPV 16/18.⁵⁴ Asimismo, esta eficacia apoyaría la opción de retrasar la vacunación hasta alrededor de los 20 años, de modo tal que la duración de la eficacia que brinda la VTV-HPV pueda adaptarse mejor al momento de inicio de la actividad sexual. Este es un uso individual de la VTV-HPV que no es respaldado ni subsidiado por recursos de la salud pública.









Eficacia en mujeres de 24 a 45 años seronegativas y con ADN basal negativo. Las mujeres de 24 a 45 años que son seronegativas y que tienen un ADN negativo para HPV 16/18/6/11 en el cuello uterino también resultan protegidas por la VTV-HPV por al menos 44 meses contra un amplio factor compuesto por infecciones asociadas con el HPV 16/18, neoplasias y lesiones genitales externas (Tabla 9),^55,115 la mayoría de las cuales son infecciones persistentes. Aún se debe determinar si la VTV-HPV previene la CIN 2+ asociada con HPV 16/18 en mujeres de mayor edad. Este es un importante uso personal de la vacunación contra el HPV que también es independiente de las metas o subsidios de las autoridades de salud pública.









Mientras el cáncer de cuello uterino representa el 92% de la carga económica de todas las enfermedades asociadas con el HPV, el cáncer de vulva y el de vagina contribuyen con menos del 1% de dicha carga.¹¹ La VTV-HPV ofrece una protección desigual contra las lesiones precancerosas neoplasia intraepitelial vulvar (VIN 2/3) y neoplasia intraepitelial vaginal (VaIN 2/3) en mujeres de 16 a 26 años por al menos 44 meses (Tabla 10).^56,114 Este beneficio de la vacuna se atenúa debido a tres factores: la baja frecuencia de estos cánceres,⁵ la asociación parcial del HPV con el cáncer de vulva^57,58 y la edad de presentación del cáncer de vagina.^59,60








La VTV-HPV previene el 83% de los condilomas causados por HPV de cualquier tipo (Tabla 10) en mujeres de entre 16 y 26 años seronegativas y con ADN negativo para HPV 16/18/6/11 al momento de la vacunación. Se ha observado una eficacia del 100% con amplios intervalos de confianza contra el condiloma causado por HPV 16/18/6/11 en mujeres que ya eran seropositivas pero con ADN negativo para HPV 16/18/6/11 al momento de la vacunación (Tabla 8),³⁴ lo cual abre la posibilidad de vacunar a las mujeres que ya han tenido un episodio de condiloma. Además, este beneficio podría ser útil para aquellas cuyas verrugas genitales aparecieron antes de la edad de vacunación. En la vigilancia posterior a la comercialización, la VTV-HPV, luego de dos años, ha reducido la incidencia de verrugas genitales en un 25% en un estudio australiano con mujeres de 11 a 28 años.⁶¹
Los datos económicos sobre las verrugas genitales muestran que, en promedio, se necesita entre una y dos consultas para arribar a la resolución de la lesión, lo que da un promedio de 95 días.⁶² Los costos del plan de salud general de Estados Unidos para el tratamiento de verrugas genitales van de U$ 0.70 por persona/año a U$ 1.70 por persona/año,²³ con un costo promedio reducido a lo largo de la vida por cada nuevo caso de U$ 379 a U$ 436.^11,23 El costo de venta de tres dosis de VTV-HPV es de U$ 360, sin considerar los gastos de honorarios.

Eficacia de menos de tres dosis. Dado que muchas mujeres no reciben las tres dosis de VTV-HPV en el transcurso de un año,¹¹⁶ lapso necesario para la prevención de la CIN 2+, la posibilidad de usar dos dosis o menos en el grupo etario de 9 a 13 años es una opción atractiva.⁶³ Investigaciones preliminares indican que dos dosis de VTV-HPV inducen un título de anticuerpos para HPV 16, 6 y 11 veinticuatro meses después de la primera inyección, que es similar al que inducen las tres dosis. Los títulos anti-HPV 18 son significativamente más bajos luego de dos dosis que luego de tres,⁶⁴ lo cual genera el interrogante de si se trata de un artefacto de laboratorio o de si la eficacia se ve comprometida por un régimen de menos de tres dosis. No existe información sobre la eficacia en esta cohorte joven.


Inmunogenicidad

La duración de la eficacia es de suma importancia para el éxito de la VTV-HPV. La interpretación de la respuesta inmunológica ha sido un concepto muy debatido por científicos, epidemiólogos, inmunólogos y clínicos. En ausencia de ensayos a largo plazo, que cuenten con muestras de rutina y pruebas inmunológicas por un período de al menos 15 años, el mejor sustituto de la duración de la eficacia es la respuesta inmunológica. Las células T helpers son importantes para la diferenciación de las células B, el mantenimiento de la memoria, la activación de reacciones de memoria y las respuestas anamnésicas.⁶⁵
Los estudios in vitro han sido diseñados para comparar las respuestas inmunológicas inducidas por cada vacuna contra el HPV. La VTV-HPV indujo una respuesta de células T helper (CD4+) para HPV 16 y 18 en el 40% y en el 42% de quienes la recibieron, respectivamente,18 meses después de la primera aplicación; en ambos casos la respuesta fue significativamente menor que la obtenida con la vacuna bivalente contra el HPV.^26,66 Asimismo, para el caso de la protección cruzada, la VTV-HPV indujo una menor frecuencia en la respuesta de células T para el HPV 31 en comparación con la vacuna bivalente un mes después de la dosis final de la vacuna.⁶⁵
Una respuesta de memoria de las células B, medida por Elispot (enzyme-linked immunosorben spot), 18 meses luego de la primera de las tres inyecciones de VTV-HPV, fue observada en el 59% y en el 45% de las personas vacunadas contra HPV 16 y 18, respectivamente; en ambos casos, la respuesta fue significativamente más baja que la inducida por la vacuna bivalente contra el HPV.^26,66 La VTV-HPV es capaz de provocar un incremento geométrico en el título de anticuerpos promedio en las mujeres (de 21 a 28 años) que aún no han perdido sus títulos de anticuerpos a los 5 años de la aplicación de la serie inicial de la vacuna.⁶⁷ Sin embargo, en aquellas que habían perdido los títulos anti-HPV 6, 11 y 18 a los 5 años, entre el 38% y el 73% recibieron un refuerzo y alcanzaron los niveles de anticuerpos obtenidos luego de las tres dosis del régimen original, y entre el 75% y el 96% alcanzaron un nivel detectable aunque menor que el obtenido con la serie original.⁶⁷ Aún se desconoce el significado de este nivel de refuerzo en relación con la eficacia a largo plazo para el 35% de mujeres que perdieron los títulos de anti-HPV 18 a los 5 años y recibieron dosis de refuerzo. También se desconoce la evolución del descenso de anticuerpos luego del refuerzo.

La respuesta de anticuerpos es un indicador clásico de protección contra infecciones no virales. Las respuestas de anticuerpos neutralizantes específicos han sido evaluadas en ensayos mediante inmunoensayo competitivo Luminex (cLIA) en unidades miliMerk/ml, versión 1 y versión 2. Aún no se ha identificado correlación de protección alguna.

Los títulos de anticuerpos inducidos por la vacunación en mujeres seronegativas de base excedieron varias veces los títulos de la infección natural (Figuras 3, 4 y 5).^67,114 Este hallazgo no sólo fue observado para la cohorte de 16 a 23 años, como se ilustra en las figuras, sino también para las cohortes de 9 a 15 años y de 24 a 45 años (Figura 6).^67,68 A lo largo del tiempo, la respuesta de anticuerpos se pierde en gran medida para el HPV 18, y existe una notable pérdida para el HPV 6, 11 y 16 (Figura 7) entre los 16 y los 23 años.^55,69,114 Algunos postulan que la pérdida parcial y total en los títulos de anticuerpos se debería a un artefacto de laboratorio,⁷⁰ pero hasta que los estudios a largo plazo logren una correlación entre los títulos y la eficacia, es importante tener presente que los títulos de anticuerpos decaen con el tiempo. Si bien algunos de los títulos inducidos por la infección natural pueden ser lo suficientemente altos como para evitar una infección futura con el mismo tipo de HPV,⁷¹ la mayor parte de los títulos generados por la infección natural no evitan infecciones futuras de un tipo específico,³⁴ lo cual deja a la mujer en riesgo de contraer nuevas infecciones del mismo tipo. De hecho, los títulos de la vacuna monovamente contra el HPV 16 pre-vacuna tetravalente de fase I resultaron ser sólo 1.8 vez más altos que los títulos de la infección natural luego de 8.5 años.⁶⁸ Algunos han señalado que esta información indica que no puede descartarse la necesidad de aplicar refuerzos de la VTV-HPV dentro de los 15 años posteriores a la vacunación inicial. Otros asumen que la protección de la vacuna tetravalente contra el HPV es de por vida, salvo que se pruebe clínicamente la necesidad de refuerzos.



































Los títulos de anticuerpos inducidos por la VTV-HPV se correlacionan adecuadamente con la eficacia observada en mujeres de entre 16 y 26 años que ya han estado expuestas al HPV antes de la aplicación de la vacuna.³⁴ En mujeres que eran seropositivas para uno de los tipos de HPV relevantes de la vacuna al momento de ser vacunadas, la VTV-HPV indujo títulos de anticuerpos significativamente más altos que los títulos inducidos en mujeres seronegativas y con ADN negativo por al menos 4 años (Figura 8).^72-74 Esto brinda un indicador de confiabilidad para aquellas mujeres que son negativas para el ADN del HPV 16/18/6/11 pero que optan por ser vacunadas luego de saber que han estado expuestas previamente al HPV.










Seguridad: estudios clínicos y vigilancia posterior a la comercialización

En general, la VTV-HPV es segura para la mayoría de los hombres y las mujeres, aunque ha sido asociada con una baja frecuencia de casos de afecciones neurológicas desmielinizantes, con ceguera, parálisis y muerte.^75-82 Las reacciones locales en el sitio de inyección son eritema, tumefacción y dolor, que se disipan dentro de los 2 a 3 días luego de la aplicación. La aparición de efectos adversos graves es vigilada de cerca por el Sistema de Informe de Efectos Adversos Asociados con Vacunas (VAERS), por intermedio de la FDA de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europeos (EMEA), la Agencia Reguladora de Medicinas y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido, la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia y el Comité Asesor Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) de la Organización Mundial de la Salud.

Un efecto adverso debe manifestarse con una tasa mayor de 1/10 000 para que las agencias reguladoras lo consideren como evento causal potencial y generen advertencias al respecto;¹¹⁷ por debajo de esa tasa se lo considera como muy poco frecuente. El Programa Nacional de Compensación de Lesiones Causadas por Vacunas de Estados Unidos otorga una indemnización por efectos adversos muy poco frecuentes y ya ha pagado un reclamo contra la VTV-HPV por lesiones graves.¹¹⁸
En la población general, el síndrome de Guillain-Barre (SGB) tiene una incidencia semanal promedio de 0.65 a 2.57 casos por cada diez millones de personas.⁸³ Se ha informado un aumento en la incidencia de SGB dentro de las primeras 6 semanas luego de la inyección de la VTV-HPV.⁸² La relación temporal sugiere una asociación causal, independientemente del tipo de vacunación.^84-86 La tasa promedio semanal informada de SGB dentro de las primeras 2 semanas luego de la aplicación de la VTV-HPV fue de 14.5 casos por cada diez millones de vacunas, y dentro de las 6 semanas luego de la inyección, de 6.6 eventos por cada diez millones de vacunas, lo cual constituye una distribución temporal altamente significativa para la asociación causal. Esta tasa a las 6 semanas es significativamente más alta que la informada para la población general o luego de la aplicación de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente (3 por cada diez millones de vacunas),⁸² otra vacuna recomendada por las autoridades de salud pública para la misma población de adolescentes. La coadministración de la VTV-HPV con otras vacunas para adolescentes, como es el caso de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente, trae como consecuencia un aumento en el dolor y eritema del sitio de inyección. No existe un seguimiento de los efectos adversos pasados los 15 días en los estudios de coadministración.^87-89 Una razón hipotética para la aparición de un SGB luego de la aplicación de la VTV-HPV es la alta antigenicidad de las cuatro proteínas L1 recombinantes, cuya dosis total se acerca a los 200 µg de límite de tolerancia del ser humano.⁸²
Se está llevando un registro de embarazos posterior a la vigilancia para determinar si la VTV-HPV puede generar teratogenicidad o complicaciones en el embarazo. Hasta la fecha, la información disponible no es clara en relación con el riesgo de esquizencefalia y anencefalia, dado que dos casos de esquizencefalia y dos de anencefalia ocurrieron en los fetos de 451 mujeres que habían recibido la VTV-HPV dentro de los 30 días de la concepción, y esta tasa es más alta que la de la población general.⁹⁰


Perspectiva de políticas

El parámetro más crítico de los modelos que estudian la relación entre el costo y el beneficio, elaborados para la vacuna contra el HPV y que consideran a la prevención del cáncer de cuello uterino como principal resultado, es la duración de la eficacia, seguida por el costo de la vacuna.^28,91-96 La duración de la eficacia debería ser de al menos 15 años, de forma tal de prevenir el cáncer, y no de posponerlo.²⁸
Los resultados de los modelos para cáncer de cuello uterino en países de bajos y medianos ingresos deberían dar un ICER menor que el PBI del país.⁹³ Varios informes han demostrado que la vacunación contra el HPV sólo es rentable si el precio de la vacuna fuera menor de U$ 5, y ahorraría costos si el precio por dosis fuera de 60 centavos.⁹⁷ En países en los que se llevan a cabo programas de citología con control de calidad, como Estados Unidos y Europa Occidental, la vacunación contra el HPV no disminuirá la incidencia del cáncer de cuello uterino más allá de lo que ya se logra con la detección sistemática.⁹⁸ Una disminución en la participación de la detección sistemática aumentará la incidencia de cáncer de cuello uterino aunque se implemente la vacunación,^9,10 y si la VTV-HPV dura menos de 15 años, los modelos muestran que no se obtendrían beneficios en relación con el costo de la vacuna si menos del 70% de la población participa de la detección sistemática.⁹


Aspectos regulatorios

La VTV-HPV fue aprobada por la FDA de Estados Unidos en junio de 2006. Actualmente, su uso está autorizado en más de 100 países de todo el mundo. Está indicada para mujeres de entre 9 y 26 años para la prevención del cáncer de cuello uterino, de vulva y de vagina atribuidos a la infección por HPV 16/18 y para la prevención de las verrugas genitales atribuidas al HPV 6/11. Está indicada en mujeres de entre 9 y 26 años para la prevención de la CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 y CIN 1 atribuidos al HPV 16/18/6/11. La VTV-HPV ha sido aprobada para ser aplicada en hombres de entre 9 y 26 años para la prevención de verrugas genitales atribuidas al HPV 6/11.²⁹ Se administra en dosis de 0.5 ml por vía intramuscular a los 0, 2 y 6 meses.



Conclusión

La VTV-HPV es una vacuna profiláctica eficaz contra algunas enfermedades asociadas con el HPV anogenital en hombres y mujeres. Esta vacuna será más eficaz para la prevención del cáncer de cuello uterino en aquellas poblaciones de mujeres en las que no existen programas de detección sistemática si la duración de la eficacia es de al menos 15 años. Paralelamente, la VTV-HPV también será más eficaz para la población de HSH, para la cual no hay programa alguno de detección sistemática del cáncer de ano, en la prevención de la AIN 2/3, siempre que la eficacia sea lo suficientemente prolongada.

La VTV-HPV no disminuirá la incidencia del cáncer de cuello uterino en países que cuentan con programas de detección sistemática a nivel cervical, pero disminuirá el porcentaje de resultados anormales en las pruebas de Pap, de colposcopias y de terapias por exéresis para lesiones precancerosas. Puede producirse un incremento del cáncer de cuello uterino en los países que tienen programas de detección sistemática, independientemente del uso de la vacuna, si disminuye la participación de la población en dichos programas.



Comentario de expertos

Aunque la creación de la VTV-HPV ha sido muy costosa, las grandes presiones del mercado para su uso y prescripción han eclipsado las respuestas usuales que se producen ante los cambios en las prácticas de la atención de la salud.^99,100
La llegada de la VTV-HPV al mercado de Estados Unidos en 2006 coincidió con un cambio activo de las recomendaciones del CDC (Centers for Disease Control), junto con las de la Academia Americana de Pediatría, para crear una plataforma de vacunas para adolescentes con objetivo en el intervalo etario de 11 a 12 años.¹¹⁹ Esta plataforma está integrada por un refuerzo de tétanos, difteria y pertusis acelular (Tdap), la vacunación primaria contra la meningitis (vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente) y la vacunación primaria contra el HPV. Este cambio en las recomendaciones de vacunas se basó, en gran parte, en la baja tasa de consultas, del 38%, que los adolescentes jóvenes hacen a sus pediatras.¹⁰¹ Si se reconoce que la pieza fundamental de la atención preventiva de los adolescentes tiene que ver con la orientación anticipada, la detección y el consejo para reducir los riesgos asociados con el alcohol y el abuso de sustancias, el conducir en estado de ebriedad, la actividad sexual, la depresión, el suicidio, el tabaquismo, la violencia y las armas, la plataforma de vacunas fue creada para alentar al paciente adolescente a participar más allá de su nivel actual.^101,119 Por lo tanto, ha habido una importante presión de la industria y del CDC, en defensa de los pediatras de Estados Unidos, para promover la vacunación contra el HPV.

Queda claro a partir de todos los modelos de rentabilidad que la vacunación contra el HPV en países con programas continuos de detección sistemática, como es el caso de Estados Unidos, no reducirá la incidencia de cáncer de cuello uterino por debajo de lo que ya han logrado estos programas. En consecuencia, la meta realizable para la VTV-HPV ves la reducción de alrededor de un 10% en las pruebas de citología anormales y la reducción de alrededor del 40% en las terapias por exéresis.

En países que no cuentan con programas de detección, si la protección que brinda la VTV-HPV dura al menos 15 años, podría prevenir el cáncer de cuello uterino. Asimismo, si brinda una protección lo suficientemente prolongada, la VTV-HPV podría prevenir el cáncer anal en HSH.

Aunque hay expectativa de que las vacunas contra el HPV podrán prevenir las enfermedades asociadas con este virus, es improbable que la VTV-HPV pueda cumplir con ese objetivo. Esta vacuna no puede proteger contra todos los tipos oncogénicos de HPV ni su eficacia dura toda la vida, además de que es costosa y está asociada con efectos adversos poco frecuentes pero graves, cuyo padecimiento es innecesario para prevenir el cáncer de cuello uterino dado que existen programas de detección sistemática para este tipo de tumores.



Perspectiva a cinco años

Si bien la eficacia a corto plazo y la información sobre inmunogenicidad han posibilitado la aprobación por parte de las autoridades regulatorias y la vacunación en masa de los adolescentes jóvenes, los programas de vigilancia de la VTV-HPV en el largo plazo son de importancia crítica para validar su efectividad y seguridad a largo plazo.

En 2002, más de 5 500 mujeres de Dinamarca, Islandia, Noruega y Suecia, con edades comprendidas entre los 16 y los 23 años, fueron enroladas en el estudio FUTURE II; la mitad de las mujeres recibieron la VTV-HPV y serán seguidas por 10 años más hasta completar los 15 años necesarios para determinar la necesidad de refuerzos y la presencia de enfermedad. En estas mujeres se harán exámenes citológicos cada 2 a 3 años, comenzando en promedio a los 25 años. En todas las citologías anormales y en las biopsias se tipificará el HPV. A los 5 y 10 años se medirán los títulos inmunológicos en suero. El análisis de la información a 5 años estará disponible en 2011/2012.

En 2005, adolescentes de entre 9 y 15 años fueron enrolados en un protocolo 018 para evaluar seguridad e inmunogenicidad;¹⁰² 577 niñas y 501 niños recibieron la VTV-HPV (ya sea al momento de la distribución aleatoria o al finalizar el estudio 30 a 36 meses después) y dieron su acuerdo para continuar el seguimiento hasta 2015. Anualmente, se recogen muestras de suero para medir los títulos inmunológicos; además, se planifica tomar muestras de los genitales cada 6 meses a partir de los 16 años para tipificar el HPV (diez tipos oncogénicos más los cuatro tipos relacionados con la vacuna). Se planifica un análisis de datos intermedio en 2010/2011 para determinar la incidencia de enfermedad por HPV 16/18/6/11, tanto en varones como en mujeres. Es improbable que pueda establecerse la eficacia para cualquier tipo de cáncer en esta cohorte debido al tamaño de la muestra. Este es el único estudio a largo plazo que realiza un seguimiento de jóvenes adolescentes vacunados a los 11 o 12 años.

Las tasas de cáncer de cuello uterino y de CIN 2/3 y los tipos de HPV asociados serán comparadas a nivel poblacional con mujeres de 18 a 45 años cinco años antes y cinco años después de la implementación de la vacuna en los países nórdicos en 2006/2007 (Islandia, Dinamarca, Noruega y Suecia).¹⁰³
La VTV-HPV es una vacuna temporaria que probablemente sea reemplazada por su versión nonovalente una vez que ésta demuestre una eficacia idéntica para los tipos 16/18/6/11 de HPV y una eficacia considerable para los otros cinco tipos oncogénicos del virus: 31, 33, 45, 52 y 58; además, deberá durar al menos 15 años. La vacuna nonovalente deberá demostrar inmunogenicidad tanto por la inducción de títulos de anticuerpos como por la de células B de memoria para los nueve tipos de HPV. La seguridad relacionada con la amplia carga antigénica de nueve proteínas L1 de la cápside deberá ser vigilada exhaustivamente.



Puntos clave

La prevención del cáncer de cuello uterino, principal objetivo de la vacunación contra el HPV, se logra mejor con la participación continua en programas de detección sistemática mediante Pap y con vacunación opcional. La vacunación no reemplaza a la detección sistemática, ya que la incidencia de cáncer de cuello uterino se incrementa si disminuye la participación en los programas de detección.

Las principales fortalezas de la VTV-HPV son:
1- Reducción potencial de la incidencia de cáncer de cuello uterino en países que no cuentan con programas de detección sistemática de este tipo de tumores luego de al menos 20 años de alta cobertura de la población.

2- Prevención de la CIN 2+ causada por tres tipos de HPV oncogénicos (26/18/31) por al menos 5 años.

3- Prevención de alrededor de uno de diez exámenes de Pap alterados y de alrededor del 40% de terapias por exéresis para CIN 2+ en países que implementan programas de detección sistemática para cáncer de cuello uterino.
4- Prevención de AIN 2/3 causada por HPV 16/18/6/11 en HSH por al menos 2.5 años.
5- Prevención del condiloma causado por HPV 6 y 11 en hombres por al menos 3 años.

6- Prevención del condiloma y de la enfermedad cervical relacionada con el HPV 16 en mujeres que ya han estado expuestas al HPV.

Las debilidades de la VTV-HPV son:
1- Se desconoce la duración de la eficacia.

2- El significado de la baja inmunogenicidad inducida a largo plazo luego de la vacunación.

3- La asociación poco frecuente con efectos adversos neurológicos que han derivado en casos de muerte.

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**This work presented the important efficacy against anal precancers in the MSM population.

33. **Palefsky, J. Quadrivalent HPV vaccine efficacy against anal intraepithelial neoplasia in men having sex with men. Presentation SS19-2. EuroGin, Monte Carlo, Monaco, (Feb 17-20, 2010).
**This work presents different information about the efficacy of Gardasil for preventing anal precancers in MSM than ref 32.

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** This work shows that women are infected with the same type of HPV as they have been previously, and that Gardasil offers protection for this new exposure despite prior exposure.

35. **Koutsky LA for the FUTURE II Study Group: Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. N Engl J Medicine 356:1915-1927, 2007.
**Key paper of evidence for Gardasil use.

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**Safety reports confirmed by independent specialists are notable in that the reports continue to be published as more vaccines are distributed.

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