Conclusión breve
La edad, los síntomas y el electrocardiograma anormal son predictores independientes de progresión de la miocardiopatía. El tratamiento con benznidazol redujo la progresión de la cardiopatía, la mortalidad y los cambios del electrocardiograma.

Resumen

Objetivos: Comparar la evolución alejada de pacientes crónicos tratados con benznidazol y sin tratamiento. Métodos: Se incluyeron 1 835 pacientes con enfermedad de Chagas crónica y más de 1 año de seguimiento. El punto final principal de evaluación fue la progresión de la miocardiopatía y los puntos finales secundarios incluyeron los cambios electrocardiográficos y la negativización serológica. Los resultados del tratamiento se evaluaron en un modelo multivariado (Cox) ajustados para la edad, sexo, síntomas y ECG. Los pacientes tratados recibieron 5 mg/kg de peso/día de benznidazol oral, durante 30 días (760 pacientes) o continuaron sin tratamiento (1 075 pacientes). Resultados: La edad, los síntomas y el ECG anormal fueron predictores independientes de progresión de la miocardiopatía. El tratamiento con benznidazol redujo la progresión de la cardiopatía (HR 0.63; IC 95%: 0.47-0.95; p = 0.02), la mortalidad (HR 0.54; IC 95%: 0.30-0.97; p = 0.04) y los cambios del ECG (HR 0.59; IC 95%: 0.44-0.79; p < 0.001), mientras que aumentó la frecuencia de negativización completa de la serología (HR 1.78; IC 95%: 1.16-2.73; p = 0.008). Conclusiones: El tratamiento con benznidazol mostró un beneficio clínico y serológico sobre la evolución de la enfermedad de Chagas crónica.

Palabras clave
Chagas, tratamiento, benznidazol, pronóstico

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, 
Relacionadas: Epidemiología, Infectología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Salud Pública, 

Enviar correspondencia a:
Rodolfo Viotti, Hospital Eva Perón Sección Enfermedad de Chagas e Insuficiencia cardiaca, San Martín, Argentina

Patrocinio y reconocimiento
A los directivos del Hospital Eva Perón y al Dr. Alfredo Sinisi, jefe del Servicio de Cardiología, por permitirnos desarrollar nuestra actividad de investigación con libertad.

Improvement of Clinic and Serological Long-Term Evolution of Chronic Chagas Disease Patients Treated with Benznidazole

Abstract
Objectives: To compare the long-term follow-up of chronic chagasic patients' treated and non-treated with benznidazole. Methods: 1 835 patients with chronic Chagas disease and more than 1 year of follow-up were included. The main end-point was the progression of the cardiomyopathy and the secondary end-points were the changes of ECG and complete serological negativization. The results were evaluated with a multivariate model (Cox) adjusted for age, sex, symptoms and ECG. Patients were treated with benznidazole 5 mg/kg/day during 30 days (760 patients) or non-treated (1 075 patients). Results: Age, symptoms and abnormal ECG were predictors of progression of the cardiomyopathy. The treatment with benznidazole decreased the cardiomyopathy progression (HR 0.63; 95% IC: 0.47-0.95; p = 0.02), the mortality (HR 0.54; 95% IC: 0.30-0.97; p = 0.04) and the ECG changes (HR 0.59; 95% IC: 0.44-0.79; p < 0.001), whereas increased the frequency of complete serological negativization (HR 1.78; 95% IC: 1.16-2.73; p = 0.008). Conclusions: The treatment with benznidazole showed a clinic and serologic benefit on the long-term evolution of chronic Chagas disease.

Key words
Chagas, treatment, benznidazole, prognosis

Artículo completo
Introducción

La enfermedad de Chagas es una infección producida por un parásito, denominado Trypanosoma cruzi, que puede comprometer el miocardio y llevar a un daño irreversible, incluyendo anormalidades del ritmo cardíaco, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. La enfermedad es endémica desde Sudamérica hasta México; un insecto vector es la principal vía de infección en humanos. Otras vías de transmisión de la enfermedad son la congénita (a través de la placenta), las transfusiones de sangre y el trasplante de órganos a partir de donantes infectados.

La mayoría de las personas infectadas contraen la enfermedad durante la infancia y cursan tres estadios: agudo (de corta duración y difícil detección), indeterminado (llamado así por la ausencia de manifestaciones clínicas de enfermedad) y crónico¹ (aproximadamente un tercio de los adultos presentan miocardiopatía luego de una a tres décadas y, en menor medida, manifestaciones gastrointestinales de la enfermedad).

El tratamiento incluye drogas antiparasitarias como el benznidazol, cuya efectividad es inversamente proporcional a la edad y al tiempo desde el inicio de la infección. En los casos de detección durante el primer año de infección, la efectividad o cura puede alcanzar porcentajes de 90% a 100% de los pacientes. Ese porcentaje de cura parasitológica se reduce a aproximadamente 40% a 60% en adolescentes con una década desde la infección^2-4 y puede llegar hasta 15% a 30% de los adultos en fase crónica⁵ (con varias décadas desde el inicio de la tripanosomiasis americana).


Controversia

La indicación de tratamiento antiparasitario en las fases indeterminada y crónica ha sido controvertida desde hace muchos años. Un consenso de expertos realizado en 1983 sugirió no realizar el tratamiento etiológico en esas fases de la enfermedad,⁶ a partir de lo cual se difundió extensamente en la comunidad médica internacional el concepto de que las manifestaciones cardíacas de la fase crónica no guardaban relación alguna con la presencia del Trypanosoma cruzi. Estas conclusiones de la década de los ’80 provinieron de varias fuentes: la hipótesis sobre la patogenia autoinmune de la cardiopatía chagásica crónica,^7,8 imperante en ese momento en la comunidad científica, el escaso e inconstante hallazgo del parásito circulante en sangre (concepto denominado pauciparasitemia, característico de la fase crónica de la enfermedad) y la ausencia de indicadores clínicos o biológicos de cura con el uso de drogas parasiticidas en el corto y mediano plazo.


Un probable cambio de paradigma

Hacia el final de 1993 y comienzos de 1994 dos publicaciones casi simultáneas coinciden en señalar que el parásito puede ser importante para la aparición de la miocardiopatía. En uno de ellos, un estudio clínico, describimos la disminución de cambios electrocardiográficos y progresión de la cardiopatía, además de la disminución de los títulos o negativización de la serología.⁵ El otro estudio fue el primero en describir por la técnica de PCR la presencia de ADN de Trypanosoma cruzi en el tejido cardíaco de pacientes chagásicos crónicos.⁹ Estos estudios fueron precursores de una nueva hipótesis sobre el desarrollo de la miocardiopatía, asignando un papel importante al agente etiológico en la respuesta inmune anormal y su persistencia.¹⁰

Desde entonces, se han publicado muchas pruebas sobre el papel del parásito en la enfermedad de Chagas crónica y la opinión de expertos se ha modificado hasta recomendarse el tratamiento en las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de países como Argentina, Brasil, Estados Unidos y España, aun sin "evidencias" de las llamadas de clase A por la medicina basada en la evidencia.¹¹

La patogénesis de la miocardiopatía chagásica crónica no ha sido completamente esclarecida, aunque la persistencia del T. cruzi, la inflamación y las alteraciones de la respuesta inmune del huésped parecen ser las claves para el daño miocárdico progresivo causado por la infección.

Una interpretación integral de la miocarditis chagásica crónica debería: explicar por qué la presencia de pequeños fragmentos del parásito es necesaria para la producción de lesiones, definir desde el punto de vista molecular los componentes parasitarios que inducen las lesiones in situ, indicar los mecanismos del fenómeno inflamatorio tanto a nivel celular como molecular y explicar los mecanismos inmunitarios y no inmunitarios que amplifican la miocarditis. Es probable que la hipótesis de una patogénesis autoinmune se encuentre debilitada, aún cuando los mecanismos inmunológicos deben estar involucrados en la producción del daño tisular. Determinar los niveles de persistencia parasitaria, el estado inmunitario del huésped y las características fenotípicas de las cepas parasitarias como posibles determinantes de la magnitud de las lesiones cardíacas representa un misterio para ser revelado en el futuro. Mientras tanto, la enfermedad de Chagas debería ser tratada como una enfermedad parasitaria con el propósito de reducir la carga de parásitos y mejorar la respuesta inmune.

La efectividad del tratamiento antiparasitario en la fase crónica es difícil de evaluar desde el punto de vista clínico, serológico y parasitario, ya que requiere estudios de larga duración en años. Estudios clínicos previos,^5,12-17 sumados a un conjunto de "evidencias,"^18-27 sugieren fuertemente la necesidad del tratamiento antiparasitario. Nuestro objetivo fue analizar una cohorte prospectiva de una muestra numerosa de pacientes con tratamiento antiparasitario y sin él, para ampliar los resultados previamente publicados.

Presentamos a continuación la experiencia de nuestro grupo de investigación en el tratamiento con benznidazol para pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica.


Métodos
Población

En total fueron incluidos en el estudio 1 835 pacientes con al menos dos pruebas serológicas positivas para enfermedad de Chagas (ELISA, hemoaglutinación indirecta o inmunofluorescencia) realizadas en el Instituto Nacional de Chagas "Dr. Mario Fatala Chabén", de la ciudad de Buenos Aires, y con un seguimiento mayor de un año en la sección Chagas del Hospital "Eva Perón" de San Martín, provincia de Buenos Aires. Todos los pacientes fueron evaluados al ingreso y durante los controles con anamnesis, examen cardiológico, electrocardiograma (ECG) y radiografía de tórax/ecocardiograma. Los pacientes fueron estratificados según la clasificación clínico/hemodinámica de Kuschnir,²⁸ modificada por los autores como se describe a continuación.

Grupo 0: serología reactiva, ECG y radiografía de tórax/ecocardiograma normales; Grupo I: serología reactiva, ECG anormal (acorde a publicaciones previas) y radiografía de tórax/ecocardiograma normales; Grupo II: serología reactiva, ECG anormal, radiografía de tórax/ecocardiograma con cardiomegalia o dilatación ventricular izquierda, sin signos o síntomas de insuficiencia cardíaca; Grupo III: serología reactiva, ECG anormal, radiografía de tórax/ecocardiograma con cardiomegalia o dilatación ventricular izquierda, con signos o síntomas de insuficiencia cardíaca.

Se excluyó a todos los pacientes con menos de un año de seguimiento clínico, con una sola prueba reactiva para enfermedad de Chagas, con cardiopatías concomitantes (cardiopatía isquémica, congénitas, valvulopatías, etc.) y enfermedades sistémicas que comprometiesen la expectativa de vida.


Tratamiento

La indicación de tratamiento etiológico con benznidazol fue realizada según la preferencia de los pacientes o sus médicos de cabecera, excepto para el grupo de pacientes participantes en estudios previos, quienes fueron asignados en forma secuencial a tratamiento o no tratamiento.

La dosis empleada de benznidazol fue 5 mg/kg de peso/día durante 30 días administrados por vía oral en 2 o 3 tomas diarias. El tratamiento fue acompañado de una dieta hipograsa e hipoalergénica utilizada con la finalidad de reducir los efectos adversos.

Los pacientes fueron advertidos sobre la posibilidad de presentar efectos adversos e instruidos para consultar en los casos en que éstos aparecieran. Los controles clínicos se realizaron entre los días 10-15 y al finalizar el esquema. Los enfermos que suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos (tratamientos incompletos) fueron incluidos en el grupo tratado para el análisis de evolución clínica alejada.


Recolección de datos y seguimiento

El estado clínico de los pacientes fue evaluado en cada visita médica, sumado a la valoración del ECG cada 6, 4, 3 o 1 mes según pertenecieran a los grupos 0, I, II o III, respectivamente. La radiografía de tórax o ecocardiograma fueron realizados anualmente para establecer y actualizar el grupo clínico (Kuschnir). La serología para Chagas fue repetida cada 3 años de seguimiento clínico.

Los bloqueos completos de rama izquierda y derecha del haz de His, hemibloqueo anterior izquierdo, bradicardia sinusal < 50 x’, bloqueos A-V de segundo y tercer grado, arritmias supraventriculares sostenidas (taquicardia auricular, aleteo y fibrilación auricular), taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, áreas de inactivación eléctrica e implante de marcapasos definitivo fueron consideradas anormalidades electrocardiográficas relacionadas con la enfermedad.⁵ Otras anomalías como extrasistolia ventricular monomorfa, bradicardia sinusal > 50 x’, bloqueo A-V de primer grado, bloqueo incompleto de rama derecha y trastornos de la repolarización ventricular no se consideraron como manifestación de miocardiopatía chagásica por su similar incidencia respecto de la población general.

Se estableció como criterio de cardiomegalia a un índice cardiotorácico > 0.50, mientras que la dilatación del ventrículo izquierdo fue considerada cuando el diámetro diastólico ecocardiográfico del ventrículo izquierdo fue > 57 mm.


Eventos clínicos evaluados

El punto final primario fue el cambio de grupo clínico hacia un grupo más avanzado o la muerte cardíaca. Se establecieron, además, los principales predictores de cambios de grupo clínico y de mortalidad.

Los puntos finales secundarios fueron la aparición de nuevas anormalidades en el ECG y la negativización completa de la serología para Chagas (3 pruebas no reactivas).


Análisis estadístico

Las variables continuas son presentadas como medias y desvío estándar, mientras que las variables categóricas como porcentajes del total. Las curvas de supervivencia para cambios de grupo clínico fueron realizadas por el método de Kaplan-Meier y las diferencias analizadas mediante la prueba de log-rank. El análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox multivariado fue empleado para calcular el hazard ratio (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para el tratamiento con benznidazol ajustado por edad, sexo, síntomas y ECG tanto para los puntos finales primarios, como para los secundarios. No se observaron violaciones del modelo de riesgo proporcional ni interacciones entre las variables independientes. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS 11.0 para Windows^®.

El protocolo de investigación fue aprobado por la institución y los pacientes dieron su consentimiento para utilizar los datos respetando su confidencialidad.


Resultados

Las características basales de los 1 835 pacientes incluidos se encuentran resumidas en la Tabla 1. Se observa que los pacientes tratados fueron más jóvenes, tuvieron un menor porcentaje de ECG anormales al ingreso y un mayor tiempo de seguimiento clínico que los no tratados. Estos resultados representan el sesgo de una cohorte en la cual médicos y pacientes decidieron el tratamiento sin aleatorización alguna (como sucede en la práctica médica habitual). Por este motivo, como se presenta a continuación, todos los resultados se encuentran ajustados para edad, sexo, síntomas y ECG.







Cambios de grupo clínico

El porcentaje acumulado con cambios de grupo clínico hacia estadios más avanzados fue significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con benznidazol respecto de los no tratados (prueba de log-rank p < 0.0002, Figura 1).







El total de cambios de grupo clínico fue de 160 pacientes, 50 tratados y 110 no tratados.

Los resultados del modelo de regresión de Cox mostraron que la falta de tratamiento con benznidazol (HR 0.63; IC 95% 0.47-0.95; p = 0.02), la mayor edad de ingreso (HR 1.03 IC 95% 1.016-1.064, p < 0.001), la presencia de síntomas (HR 1.53 IC 95% 1.076-2.17. p = 0.02) y el ECG anormal (HR 2.01 IC 95% 1.45-2.80. p < 0.001) fueron predictores independientes para cambios de grupo clínico.


Mortalidad

El modelo de regresión de Cox para mortalidad mostró que la falta de tratamiento con benznidazol (HR 0.54; IC 95% 0.30-0.97; p = 0.04), la mayor edad de ingreso (HR 1.025; IC 95% 1.0-1.05; p = 0.02), el sexo masculino (HR 1.91; IC 95% 1.17-3.10; p = 0.009), la presencia de síntomas (HR 3.03; IC 95% 1.54-5.98; p = 0.001) y el ECG anormal (HR 5.76; IC 95% 2.97-11.17; p < 0.001) fueron predictores independientes de desenlace fatal.

El número de pacientes fallecidos ascendió a 69, 16 de ellos tratados previamente con benznidazol, y 53 no tratados, prueba de log-rank p = 0.0002.


Nuevos cambios electrocardiográficos

Un número menor de pacientes tratados (n = 71) presentaron cambios del ECG en el seguimiento clínico alejado respecto de los pacientes no tratados (n = 173).

Los resultados del modelo de regresión de Cox para nuevos cambios del ECG fueron los siguientes: la falta de tratamiento con benznidazol (HR 0.59; IC 95% 0.44-0.79; p < 0.001), la mayor edad de ingreso (HR 1.03; IC 95% 1.01-1.04; p < 0.001) y el ECG anormal al ingreso (HR 2.04; IC 95% 1.56-2.66; p < 0.001) son predictores independientes. El sexo no se relacionó con este punto final, mientras que los síntomas presentaron una significación cercana al límite considerado (p = 0.06).


Negativización de tres pruebas serológicas

En total, 102 pacientes alcanzaron la seroconversión negativa de 3 pruebas serológicas, 67 de ellos tratados y 35 no tratados.

Los predictores de negativización completa de la serología fueron la menor edad de ingreso (HR 0.97; IC 95% 0.95-0.98; p < 0.001) y la indicación de tratamiento con benznidazol (HR 1.78; IC 95% 1.16-2.73; p = 0.008). El sexo, la presencia de síntomas o el ECG anormal no se relacionaron con la negativización serológica.

La Tabla 2 muestra un resumen de los resultados del análisis multivariado para los puntos finales primarios y secundarios de evaluación.







Efectos adversos del benznidazol

Los efectos adversos no fueron explorados como en un estudio diseñado para tal fin, pero se consignó la tasa total de efectos adversos clínicamente significativos, los dos efectos adversos más frecuentes y el total de pacientes que debieron suspender el tratamiento, considerado un indicador de la real dimensión de los efectos adversos, teniendo en cuenta el corto tiempo de tratamiento indicado en un solo ciclo.

Del total de 760 pacientes tratados 185 (24%) presentaron efectos adversos: 126 fueron dermatitis alérgicas (68% de los efectos adversos) y 27 presentaron intolerancia gástrica (15% de los efectos adversos). Sin embargo, la tasa de tratamientos incompletos fue menor que la de efectos adversos, alcanzó a 129/760 pacientes tratados (17%). Ninguno de los pacientes que debieron suspender el tratamiento fue hospitalizado ni presentó complicaciones que pusieran en riesgo su vida. No observamos con el esquema de benznidazol 5 mg/kg/día durante 30 días ningún caso de polineuritis o depresión de médula ósea. La incidencia de tumores (benignos y malignos) en pacientes tratados fue de 16/760 (2%), mientras que en no tratados fue de 30/1 075 (2.8%), diferencia no significativa. La incidencia de cáncer fue de 7/760 (0.9%) en tratados vs. 12/1 075 (1.1%) en no tratados, diferencia no significativa.


Discusión

Nuestros resultados muestran un claro beneficio del tratamiento con benznidazol, desde el punto de vista clínico (cambios de grupo clínico, cambios en el ECG y mortalidad) y serológico (negativización completa de la serología).

Si bien el diseño del estudio es una cohorte prospectiva, sin aleatroización ni asignación a cada grupo de estudio, el gran tamaño de la muestra, más la confluencia y consistencia de los resultados amplían y profundizan las observaciones de estudios previos.

Es importante destacar que los beneficios del tratamiento fueron ajustados para la edad, el sexo, los síntomas y el ECG. Como mostramos anteriormente, los pacientes sin tratamiento fueron de mayor edad y con un 13% más de ECG anormales que los tratados. Este sesgo inicial a favor del tratamiento fue inevitable por la falta de aleatorización de la muestra. Sin embargo, el tratamiento con benznidazol redujo la progresión de la cardiopatía y aumentó la tasa de seroconversión negativa independientemente del estado clínico de los pacientes. Se puede hacer notar que la mayor edad, la presencia de síntomas y el ECG anormal fueron predictores de progresión de la cardiopatía, con plena coincidencia de resultados al medir esa progresión a través de diferentes eventos clínicos, como los cambios de grupo, cambios del ECG y mortalidad. También existe una consistencia de los resultados cuando medimos negativización completa de la serología, que en este caso sólo se relaciona con la edad y el tratamiento etiológico (es lógico que la serología no se modifique según el sexo, los síntomas o el ECG).

La clasificación de Kuschnir ha probado su utilidad para estratificar los principales estadios clínicos de la enfermedad y para cuantificar la progresión de la cardiopatía.^5,12 Las anormalidades en el ECG, y en especial las aquí enumeradas como relacionadas con la enfermedad, son reconocidos marcadores de daño miocárdico secundario a la enfermedad de Chagas.^29,30 La negativización completa de la serología convencional persiste como el más fuerte indicador de cura desde el punto de vista parasitológico.³¹ Por lo tanto, las diferencias cuantificadas en el presente estudio tienen una gran fortaleza, más allá del diseño no aleatorizado.

Desde una visión más integral, numerosas "evidencias" concuerdan con estos hallazgos clínicos, tanto desde el punto de vista experimental como anatomopatológico, inmunológico, parasitológico y empírico. El conjunto de esas "evidencias" no se encuentra correctamente valorizado desde la perspectiva de la medicina basada en la evidencia, que sólo acepta la contundencia de un estudio aleatorizado que esperamos desde hace décadas.¹¹ Se encuentra en curso un estudio multicéntrico aleatorizado³² que fue diseñado para evaluar el efecto del benznidazol en las etapas avanzadas de la cardiopatía. Independientemente de los resultados que nos mostrará en el futuro, persistirá aún la ausencia de estudios aleatorizados para la forma prevalente de la enfermedad que incluye más del 80% de los pacientes con enfermedad de Chagas (sin cardiopatía manifiesta y con cardiopatía leve).

Nuestro pensamiento y el de la comunidad de expertos que confeccionó recientemente varias guías en diferentes países^33-35 sostiene que el tratamiento etiológico debería ser ofrecido a todos los pacientes con serología reactiva anti-T. cruzi por lo menos hasta los 50 años de edad.

El benznidazol no es la droga ideal para alcanzar la cura, además de tener efectos adversos que han demorado su utilización masiva. Sin embargo, es la mejor herramienta disponible hasta el momento. Los efectos adversos no son graves si el esquema utilizado no supera los 30 días de tratamiento y casi el 85% de los adultos pueden completarlo. La tolerancia y la eficacia es mayor cuanto menor sea el tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad.

No es lógico, desde el punto de vista epistemológico, que se defina como una clara indicación de tratamiento a los casos congénitos o adultos con reactivación, y por otro lado se planteen dudas para tratar a los adultos portadores que serán el vehículo de esos casos congénitos y de reactivación. No es lógico ni consecuente con el contexto actual sobre la patogenia de la cardiopatía y con la sumatoria de "evidencias" comentadas con anterioridad en esta discusión, persistir en el concepto de indicar tratamiento etiológico sólo hasta los 14 años de edad.

El tratamiento antiparasitario con benznidazol, o con mejores drogas que esperamos puedan desarrollarse en el futuro, modifica la evolución clínica de los individuos infectados y puede lograr la cura parasitológica de pacientes adultos en la fase crónica de la enfermedad.

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