Autor: Jesús Pastor Gómez Columnista Experto de SIIC Institución: Hospital Universitario La Princesa Artículos publicados por Jesús Pastor Gómez

Conclusión breve
La rotura de la barrera hematoencefálica permite el paso de la albúmina al espacio extracelular cerebral, activando los astrocitos por medio del receptor TGF-β, que sufren cambios en la expresión genética.

Resumen

Introducción: La epilepsia del lóbulo temporal (ELT) es el tipo más frecuente de epilepsia resistente a los fármacos en humanos. La necesidad de estudios invasivos y la resección de tejido permiten numerosos estudios acerca de su fisiopatología. Objetivos: Se revisan algunos de los datos y teorías más recientes sobre la fisiopatología de la ELT, haciendo especial referencia a la participación de la albúmina en la activación de los astrocitos tras la rotura de la barrera hematoencefálica (BHE). Se observa una remodelación de la excitación glutamatérgica y la inhibición gabaérgica que deriva en hiperexcitabilidad. Aunque se conocía desde hace tiempo la rotura de la BHE en la ELT, no se había asignado un papel a este aumento de permeabilidad. Recientemente, se demostró que dicha rotura permite el paso de la albúmina al espacio extracelular cerebral, activando los astrocitos por medio del receptor TGF-β, que sufren cambios en la expresión genética. Estos cambios podrían condicionar las modificaciones en la respuesta neuronal responsables de la hiperexcitabilidad. Conclusiones: El estudio multidisciplinario de la fisiopatología de la ELT en la última década nos ha permitido aumentar nuestro conocimiento sobre los procesos que subyacen a la génesis de las crisis, su clínica y evolución.

Palabras clave
albúmina, astrocitos, barrera hematoencefálica, EEG, esclerosis mesial, epilepsia del lóbulo temporal

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/99363

Especialidades
Principal: Anatomía Patológica, Neurología, 
Relacionadas: Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Jesús Pastor Gómez, Hospital Universitario La Princesa Unidad de Cirugía de la Epilepsia Sección de Neurofisiología Clínica, Madrid, España

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo ha contado con financiación del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I+D+I), Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación, PI060349.

Pathophysiological Basis of Temporal Lobe Epilepsy: The Role of Albumin

Abstract
Introduction: Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most frequent form of pharmaco-resistant epilepsy in human. The necessity of invasive studies and epileptic tissue resection allow a number of studies pertaining to the pathophysiology. Objectives: Here, we review recent findings and theories pertaining to the pathophysiology of TLE, with special reference to astocyte activation by albumin after blood-brain barrier (BBB) increase in permeability. Data suggest that the common principle that appears to underlie the epileptic condition is the reorganization of excitation and inhibition resulting in hyperexcitability. From a long time, it had been observed an increase in permeability of BBB in epilepsy. However, no definitely role in the epileptogenesis had been ascribed to this disruption. Recently, it has been showed the BBB disruption allows that albumin goes into the extracellular space, activating astrocytes through TGF- receptor and inducing changes in gene expression. These changes can induce alterations in the neuronal response, underling the hyperexcitability. Conclusions: A multidisciplinary approach can help to fill gaps in our knowledge and to provide unique insights into the pathophysiology of TLE.

Key words
albumin, astrocytes, blood-brain barrier, EEG, mesial sclerosis, temporal lobe epilepsy

Artículo completo
Los estudios electrofisiológicos sobre la epilepsia en humanos se iniciaron en el primer tercio del siglo pasado, con el desarrollo de la electroencefalografía (EEG) en 1929.¹ A partir de entonces, el uso del EEG en el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia, así como en el estudio de su fisiopatología, se extendió con rapidez.^2-4 En la actualidad, la aparición de nuevas técnicas analíticas y de registro del EEG ha motivado un espectacular desarrollo del denominado EEG cuantitativo (qEEG), un método capaz de arrojar luz sobre numerosos aspectos diagnósticos y fisiopatológicos de la epilepsia, entre otras enfermedades neurológicas y psiquiátricas.^5-7
La investigación neurofisiológica se ha dirigido fundamentalmente hacia la actividad neuronal responsable de las manifestaciones eléctricas.⁸ El uso de microelectrodos extracelulares e intracelulares resultó fundamental para relacionar la actividad observada en el EEG y los procesos celulares subyacentes,^9-15 cuyo mecanismo elemental consistía en una despolarización extrema y limitada en el tiempo, conocida como descarga paroxística despolarizante o paroxysmal depolarization shift [PDS], característica esencial del foco epileptógeno.^16-19 Estas descargas, y las correspondientes puntas del EEG, pueden generarse a partir de columnas corticales en torno de los 2 mm.²⁰ Recientemente, la fisiopatología de la epilepsia parcial ha experimentado un cambio drástico de orientación, dirigido hacia el estudio de la interacción entre neuronas y astrocitos y la participación de los últimos en la epileptogénesis tras cambios en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE).^21-23 Hasta hace pocos años se pensaba que los astrocitos eran células de soporte cuyas funciones principales eran estructurales y tróficas, aunque ya Ramón y Cajal había advertido de que esta visión era muy limitada.²⁴ Esta imagen derivaba, en parte, de su inexcitabilidad eléctrica;²⁵ aunque pronto se supo que tenían capacidad para responder a distintos estímulos (K⁺ extracelular, glutamato o ATP), con incrementos del Ca²⁺ citosólico ([Ca²⁺]_c). Desde entonces, la imagen de la interacción entre astrocitos y neuronas se ha visto modificada de manera radical.²⁶
Los astrocitos tienen un contacto íntimo no sólo con los vasos sanguíneos y somas neuronales, sino con las sinapsis, a las que engloban.²⁷ En el hipocampo, hasta el 57% de las sinapsis están asociadas con astrocitos.²⁸ En rodajas de hipocampo se ha demostrado que la actividad neuronal puede causar elevaciones de la [Ca²⁺]_c en astrocitos²⁹ mediante receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR). Pero no sólo el glutamato neuronal da lugar a incrementos de [Ca²⁺]_c en los astrocitos, sino que también se observan en respuesta al GABA liberado en interneuronas de hipocampo.³⁰ Además, los incrementos de Ca²⁺ en los astrocitos son capaces de liberar gliotransmisores (como glutamato o ATP) a partir del sistema SNAR, esencial en la fusión de vesículas sinápticas.^26,31 Asimismo, los astrocitos participan en la modulación y regulación de la transmisión sináptica, modificando de una forma duradera la probabilidad de liberación presináptica de neurotransmisores afectando el manejo de la información en el sistema nervioso.³² Esta vinculación entre los astrocitos y las neuronas puede resultar de mayor relevancia en las regiones epileptógenas, porque se ha comprobado que los cultivos astrocitarios de zonas epileptógenas presentan un incremento significativo de la densidad de canales de Na⁺, un potencial de reposo más despolarizado que en la región lateral y la presencia de actividad similar a potenciales de acción.³³
La albúmina (ALB, 66 200 kDa) es la proteína más abundante de la sangre, y constituye el 50% de las proteínas plasmáticas. Su concentración en plasma está entre 35-50 mg/ml. Esta proteína está virtualmente ausente del medio extracelular cerebral, donde su concentración es de 35-50 μg/ml,³⁴ dado que su elevado peso molecular impide el paso a través de la BHE. Sin embargo, en numerosas enfermedades, como en el caso de accidente cerebrovascular, meningitis, encefalitis, esclerosis múltiple, síndrome postraumático o, como hemos visto, epilepsia,^23,35,36 se produce una rotura de esta barrera que permite el paso de ALB al medio extracelular. Alguna de estas patologías cursan con fenómenos de coagulación, pero en otras, la alteración de la barrera permite el paso directo de albúmina plasmática (ALB-p).
El proceso de coagulación libera ácido lisofosfatídico (ALF) a partir de la activación de las plaquetas y esta molécula, junto con otros fosfolípidos, es vehiculizada por la albúmina sérica (ALB-s). Estos fosfolípidos pueden activar diversos tipos celulares, como los fibroblastos.³⁷ Sin embargo, también la ALB-p da lugar a incrementos de [Ca²⁺]_c en astrocitos en cultivo de corteza cerebral de rata.^37,38 De modo que la ALB-p, por rotura de la BHE, pero sin necesidad de coagulación, puede inducir la proliferación de los astrocitos.
El efecto de la ALB-p sobre los astrocitos es dual: por un lado, induce una reducción de la [Ca²⁺]_c.³⁷ Esta vía no induce proliferación en astrocitos.³⁸ Por otro lado, la presencia de un lípido polar unido a la propia ALB-p, da lugar a incrementos de [Ca²⁺]_c que inducen la síntesis de ADN.³⁹ Se trata de un efecto específico ya no generado por lisofosfolípidos.⁴⁰



Fisiopatología de la región neocortical

En las neuronas neocorticales humanas se han descrito conductancias de Na⁺, K⁺ y Ca²⁺ con características similares a las estudiadas en animales.^41-48 En respuesta a la inyección intracelular de corriente estas células responden con series de potenciales de acción en dos rangos lineales diferentes,^49,50 presentando adaptación. Por su parte, las interneuronas de regiones epileptiformes in situ muestran una electrofisiología similar a la descrita en corteza de rata, consistente en el disparo rápido de potenciales de acción en respuesta a pulsos supraumbrales.⁵¹
Las células neocorticales suelen responder ortodrómicamente con un potencial postsináptico excitatorio, mediado por receptores no-NMDA, seguido por un potencial postsináptico inhibitorio con componentes GABA_A y GABA_B.^49-51 Cerca del 80% de las células registradas en regiones próximas a zonas epileptógenas generan despolarizaciones intensas sin inhibición posterior, lo que sugiere una alta excitabilidad en el circuito y cierto grado de desinhibición.^52,53 Estas despolarizaciones están mediadas fundamentalmente por receptores NMDA.⁴⁹
Aunque la fisiología estudiada en seres humanos reproduce muy fielmente la encontrada en modelos con animales, hay un aspecto en el que no existe paralelismo y es la presencia de potenciales inhibitorios espontáneos generalizados en el tejido humano.^54-56 Estos potenciales están ampliamente distribuidos por la corteza, pueden registrarse de forma sincrónica en regiones claramente separadas y poseen una morfología similar a las puntas u ondas agudas observadas clínicamente en el EEG.⁵⁷ El estudio intracelular ha demostrado que estos eventos revierten en torno a -70 mV y parecen estar mediados por una conductancia de Cl^- vinculada a receptores GABA_A.^56,57
La actividad interictal en tejido humano epiléptico in vitro se ha estudiado utilizado diferentes agentes farmacológicos. Se ha comprobado que la inhibición de los receptores GABA_A genera descargas paroxísticas de tipo epileptógeno^49,58,59 en las que participan los receptores tipo NMDA.^60-62 En cambio, en las descargas inducidas por 4AP, la contribución de conductancias al bicarbonato mediadas por los receptores de GABA_A resulta fundamental.^63-65 El bloqueo de los receptores GABA_A en estas condiciones prolonga las descargas, las cuales no son eliminadas por los antagonistas de receptores glutamatérgicos.⁶⁶ Se ha sugerido que las descargas interictales en el tejido humano precisan no sólo de la participación de conductancias mediadas por receptores de tipo GABA_A, sino de la inhibición de los receptores presinápticos de tipo GABA_B, que presuntamente están localizados en interneuronas.⁶⁶ Otro fenómeno que presumiblemente contribuye a la sincronización de extensas regiones corticales durante las espigas interictales es la elevación de la concentración extracelular de K⁺, que podría despolarizar interneuronas vecinas, aumentando de este modo la extensión de la región sincronizada.^66,67 Este efecto puede estar mediado en gran parte por la alteración en el funcionamiento de los astrocitos, como veremos más adelante.
En aquellas regiones temporales que muestran actividad interictal en la electrocorticografía (ECoG) se ha encontrado una disminución de interneuronas gabaérgicas, fundamentalmente de las células en cesto positivas a parvoalbúmina.⁶⁸ Igualmente, se han detectado parches en la inmunorreactividad contra parvoalbúmina y calbindina, lo cual sugiere que las alteraciones son microanatómicas.⁶⁹ Estudios inmunocitoquímicos contra diferentes subunidades de los receptores glutamatérgicos mostraron un incremento en la expresión de la subunidad NMDAR₂ en neuronas cercanas a la zona irritativa,⁷⁰ así como alteraciones en la expresión de NMDAR₁, GluR₂ y GluR₅.⁷¹ Asimismo, se ha informado de defectos en la eficiencia de edición de las subunidades GluR₅ y GluR₆ en la corteza temporal de pacientes de ELT.⁷²
Se han descrito también alteraciones importantes en la expresión génica del neocórtex temporal en la ELT. En efecto, recientemente hemos podido demostrar que existe una expresión diferencial de genes en distintas áreas corticales, según muestren o no actividad epileptógena.⁷³ En las regiones definidas como epileptógenas o irritativas se observó una disminución en la expresión diferencial de 30 genes, mientras que pudo verse un incremento en la expresión de otros 46 genes. Entre los genes cuya expresión se vio disminuida hay genes de señalización, genes que codifican diversas señales gabaérgicas y genes expresados por oligodendrocitos, mientras que en esta misma región se observó un incremento muy importante del gen de la transferrina, cuya significación aún es incierta.



Fisiopatología de la región mesial

La lesión anatomopatológica más frecuente de la ELT es la esclerosis mesial, que representa hasta el 70% de las lesiones obtenidas a partir de series quirúrgicas⁷⁴ y que, como hemos mencionado, se caracteriza por una pérdida selectiva de neuronas en las capas superficiales del córtex entorrinal, especialmente en la porción medial, en el hilus del dentado y en las áreas CA₁ y CA₃ del hipocampo.⁷⁵ Otros hallazgos, como la dispersión de los gránulos y la pérdida selectiva de células hilares portadoras de somatostatina y neuropéptido Y,⁷⁶ también contribuyen a la caracterización de esta entidad. Sin embargo, las modificaciones histopatológicas están lejos de ser homogéneas como para identificar un conjunto unívoco de lesiones del hipocampo responsables de la epilepsia.⁷⁷
Además de la pérdida neuronal, son dos los aspectos anatomopatológicos más relevantes de la esclerosis en seres humanos. Por un lado, se observa una intensa proliferación de axones aberrantes desde los gránulos.^78-80 Consistente con esta reinervación se ha encontrado un incremento significativo de la densidad de espinas dendríticas en las células del giro dentado.⁸¹ Por otro lado, existe una pérdida selectiva de células candelabro en la región de transición entre CA₁ y subículo, que constituyen interneuronas inhibidoras con gran capacidad de control de la excitabilidad de un gran número de células piramidales.^77,82
La electrofisiología de la región temporal mesial en ELT es similar a la observada para la región neocortical.^83,84 Llama la atención el hecho de que, en general, las propiedades electrofisiológicas de las neuronas de las regiones epileptógenas no se modifiquen, de modo que variables como la resistencia de entrada, el potencial de reposo o las propiedades de descarga no cambian con respecto a las neuronas de regiones no epileptógenas,⁸⁵ aunque en el subículo se ha descrito la presencia de neuronas con capacidad de disparo en ráfagas.⁸⁶ Sin embargo, se han observado cambios importantes en la expresión de ARNm para los canales catiónicos HCN activados por hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos en las células del giro dentado,⁸⁷ aunque este efecto no está estudiado electrofisiológicamente. Además, se comprobó la disminución de amplitud de la posthiperpolarización en aquellas regiones con capacidad de generar actividad epiléptica espontánea.⁸⁵
Los cambios electrofisiológicos más significativos encontrados en rodajas de hipocampo han sido observados en la actividad sináptica. De hecho, se ha podido comprobar cómo los gránulos del giro dentado son capaces de generar potenciales sinápticos dependientes de NMDA prolongados, mientras que la conductancia de receptores AMPA es normal.⁸⁸ En este mismo sentido, se ha descrito el aumento en los niveles de expresión de los receptores de NMDA y AMPA que, en el caso de los primeros, se correlaciona con incrementos en la expresión de las subunidades NR_2A y NR_2B tanto en células del giro dentado como en neuronas de CA₁.^89-91 En pacientes con esclerosis se comprobó también que hay una menor expresión de la subunidad NR_2A en las áreas CA_2/3. Además, se ha descrito una pérdida de función de los receptores metabotrópicos que actúan a nivel presináptico sobre el control de la liberación de glutamato.⁹²
Con relación a la inhibición, varios trabajos mostraron que el número de receptores o subunidades de tipo GABA_A está reducido en el hipocampo esclerótico.^93-95 Utilizando técnicas inmunohistoquímicas se ha informado de la sobrerregulación (up-regulation) de la subunidad α₂ del receptor de GABA_A en el soma y las dendritas apicales y un marcaje reducido en las dendritas basales.⁹⁶ Igualmente, se ha observado reorganización de los terminales gabaérgicos de las células en candelabro en el giro dentado, en la formación hipocámpica y el subículo.⁷⁷ En este último caso se describió la reinervación de los axones de las células en candelabro que forman agregados hipertróficos. No está claro aún si esto representa un caso de incremento de la inhibición, puesto que se vio que en estas células tienen lugar alteraciones en la expresión de los cotransportadores de Cl^- NKCC₁ y KCC₂ responsables de la homeostasis intracelular de este ion.⁹⁷
Además de los posibles efectos sobre la inervación excitatoria sobre interneuronas gabaérgicas, se ha observado que la funcionalidad de éstas está alterada, presentando una recuperación más lenta ante trenes de alta frecuencia que el hipocampo normal.⁷⁹ In vitro, se ha podido comprobar cómo la región del subículo, con una amplia variabilidad topográfica, genera eventos sincrónicos espontáneos mediados por los receptores de tipo GABA_A80 y de morfología similar a las descargas interictales. Durante estos potenciales de campo aumenta el disparo de potenciales de acción en interneuronas, mientras que en las células piramidales se detectan tanto eventos hiperpolarizantes como despolarizantes. El efecto despolarizante parece deberse a un aumento anómalo de la concentración intracelular de Cl^-, presumiblemente debido a alteraciones de los cotransportadores KCC₂ y NKCC₁ que revertirían la dirección de la corriente inducida por la apertura de los canales GABA_A. Se ha propuesto que la expresión disminuida del cotransportador KCC₂ es una consecuencia de la desaferentización de CA₁ observada en la ELT,^98,99 aunque también se hallaron resultados similares en tejido no esclerótico.⁸⁵
Se han observado otras alteraciones en la región mesial cuya interpretación es aún incierta. Entre ellas están el incremento en la expresión de los receptores Y₂ de neuropéptido Y y la disminución de los receptores Y₁ en el hipocampo de pacientes con ELT,¹⁰⁰ neuromodulador regulador de la actividad de interneuronas y el flujo sináptico de Ca²⁺,¹⁰¹ y la elevación de ARNm de conexina 43 en tejido epiléptico,^102,103 lo que podría indicar un incremento de las propiedades de sincronización del tejido.



Participación de la albúmina en la epileptogénesis. Implicación de los astrocitos

Aunque no se conocen bien los procesos implicados en la epileptogénesis, se sabe desde hace tiempo que la rotura de la barrera hematoencefálica [BHE] aparece en la epilepsia focal.^23,35
Recientemente se ha descrito cómo la rotura de la BHE en la corteza somatosensorial de rata da lugar a la aparición de manifestaciones epileptógenas en presencia de suero conteniendo ALB.²¹ En dicho trabajo, se demuestra tanto la participación de glutamato –a través de receptores de NMDA y no-NMDA– como de GABA en la aparición de una respuesta irritativa específica en áreas de corteza donde se había producido la rotura de la BHE. Aunque la respuesta irritativa se observó en presencia de suero con ALB (pero no en suero sin ella), la ALB per se no produjo cambios en las propiedades neuronales como el potencial de reposo, la resistencia de entrada, las propiedades de disparo o las características de los potenciales sinápticos, por lo que se sugiere la existencia de un proceso de regulación génica de mayor duración. Además, se observó un incremento en la densidad de células teñidas mediante GFAP (glial fibrilary acidic protein), un marcador específico de los astrocitos maduros,³¹ lo que sugiere que estos astrocitos activados podrían estar relacionados con la epileptogénesis secundaria a la penetración de ALB en el espacio extracelular cerebral por rotura de la BHE. En este mismo sentido, se ha demostrado la existencia de rotura de la BHE está presente en tejido humano procedente de resecciones de lóbulo temporal en pacientes con ELT así como en ratas epilépticas mediante la inducción de estatus.²² También se demostró la presencia de ALB extravasada en las regiones epilépticas dónde se observó la rotura de la BHE, junto con una correlación positiva entre la presencia de rotura de la BHE y la frecuencia de crisis experimentadas por las ratas, demostrando así que la alteración de la BHE da lugar a una progresión de la ELT.
Estudios realizados en pacientes con síndrome poscontusión han demostrado la presencia de alteraciones en la BHE, junto con alteraciones específicas en el registro qEEG. Estudios de fuentes de corriente (LORETA) indicaron que las fuentes generadoras de estas alteraciones estaban situadas en la proximidad de la zona de alteración de la BHE, demostrada mediante SPECT con ⁹⁹Tc-DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético). En alguno de estos pacientes se observó la presencia de crisis epilépticas que revirtieron cuando cesó la alteración de la permeabilidad de la BHE, asociándose también con un una normalización del trazado EEG.³⁶
Recientemente se demostró que los astrocitos explícitamente captan la ALB-s tras la ruptura de la BHE, que pasa dentro del citoplasma glial a través del receptor del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β).¹⁰⁴ Esta captación de la ALB-s da lugar a una reducción en la conductancia de entrada rectificada de K⁺ (Kir), reduciendo así la capacidad de tamponamiento del K⁺ extracelular. Este fenómeno facilita la hiperexcitabilidad mediada por receptores NMDA, por lo que es un mecanismo idóneo para explicar algunos de los fenómenos subyacentes a la epilepsia focal. Es posible que los cambios en la expresión génica afecten también la expresión de la enzima glutamina-sintetasa (GS), responsable del aumento de glutamato extracelular en el hipocampo esclerótico.¹⁰⁵ Ambos mecanismos (aumento de glutamato extracelular y aumento en la [K⁺] extracelular, por disminución del tamponamiento) pueden afectar el funcionamiento neuronal. Aunque se ha descrito que ambas modificaciones son inicialmente reversibles en el plazo de 1-2 semanas^21,104,105 es muy posible que condicionen cambios, inicialmente sinápticos y posteriormente genéticos, en las neuronas que sean responsables de la hiperexcitabilidad.



Estudios invasivos en pacientes de ELT

La necesidad de realizar estudios invasivos con el objeto de identificar el foco epileptógeno permite obtener una gran cantidad de información sobre la fisiopatología de la epilepsia.^106,107 El estudio con electrodos de foramen oval [EFO] en pacientes con ELT se introdujo como una alternativa semiinvasiva para caracterizar prequirúrgicamente la fisiopatología de la región mesial.¹⁰⁸ Recientemente, hemos aplicado la aproximación monopolar al estudio de la actividad interictal e ictal registrada con EFO.¹⁰⁹ Esta cuantificación nos permitió comprobar la topografía de las diferentes zonas del área epileptógena mesial.
Además, la aplicación de herramientas matemáticas de análisis a la ECoG en la ELT nos ha permitido encontrar la presencia de áreas de actividad sincronizada (clusters) que se relacionan con el resultado posquirúrgico¹¹⁰ y caracterizar su topografía, así como definir la existencia de regiones especialmente importantes en la organización de la actividad de la EcoG.¹¹¹



Conclusiones

En resumen, los estudios sobre la fisiopatología de la ELT sugieren una gran heterogeneidad en las alteraciones responsables de la hiperexcitabilidad. Aunque resulta difícil correlacionar cambios específicos, existe una base común expresada en forma de remodelación de la excitación y la inhibición que deriva en hiperexcitabilidad y sustenta la generación de descargas paroxísticas.
Por otro lado, la reciente implicación de la rotura de la BHE y el papel de la ALB en la activación astrocitaria permite vincular la existencia de determinadas agresiones sobre el sistema nervioso central con la aparición de epilepsia focal. La rotura de la BHE permite el paso de ALB al espacio extracelular cerebral. Por su parte, los astrocitos, por medio del receptor TGF-β o a través de un receptor de membrana, experimentarán incrementos de la [Ca²⁺]_c. Cualquiera de los dos mecanismos y, probablemente ambos, puede dar lugar a un incremento en la síntesis de ADN. Estos cambios en la expresión génica pueden afectar tanto la liberación de glutamato como una reducción en la expresión de canales de K⁺.
Esta nueva vía abre nuevas y prometedoras perspectivas terapéuticas no sólo para pacientes con ELT fármacorresistente sino para otros tipos de epilepsias.

Bibliografía del artículo
1. Berger H. Uber das Electrenkephalogram des Menschen (On the EEG in humans). Arch Psychiatr Nervenkr 87:527-570, 1929.
2. Gibbs FA, Davis H, Lennox WG. The EEG in epilepsy and in the impaired states of consciousness. Arch Neurol Psychiatry 34:1133, 1935.
3. Gibbs FA, Lennox WG, Gibbs EL. The electroencephalogram in diagnosis and in localization of epileptic seizures. Arch Neurol Psychiatry 36:1225-1235, 1936.
4. Jasper HH. Localized analyses of the function of the human brain by the electro-encephalogram. Arch Neurol Psychiatry 36:1131, 1936.
5. Alarcon G, Binnie CD, Elwes RDC, Polkey CE. Power spectrum and intracranial EEG patterns at seizure onset in partial epilepsy. Electroenceph Clin Neurophysiol 94:326-337, 1995.
6. Thakor NV, Shanbao T. Advances in quantitative electroencephalogram analysis methods. Ann Rev Biomed Eng 6:453-495, 2004.
7. Urrestarazu E, Iriarte J. Análisis matemático en el estudio de señales electroencefalográficas. Rev Neurol 41(7):423-434, 2005.
8. Goldensohn ES. Historical perspectives. En: Epilepsy: A Comprehensive Textbook, Editores: Engel J Jr, Pedley TA. Vol I, pp. 15-39, 1997.
9. Renshaw B, Forbes A, Morisno BR. Activity of isocortex and hippocampus: electrical studies with microelectrodes. J Neurophysiol 3:74-105, 1940.
10. Li CH, Jasper HH. Microelectrode studies of electrical activity of the cerebral cortex in the cat. J Physiol (Lond) 121:117-140, 1953.
11. Purpura DP. Nature of electrical potentials and synaptic organizations in cerebral and cerebellar cortex. Int Rev Neurobiol 1:47-163, 1959.
12. Kandel ER, Spencer WA. Electrophysiology of hippocampal neurons. I. Sequential invasion and synaptic organization. J Neurophysiol 24:225-242, 1961.
13. Kandel ER, Spencer WA. Electrophysiology of hippocampal neurons. II. After-potentials and repetitive firing. J Neurophysiol 24:243-259, 1961.
14. Kandel ER, Spencer WA. The pyramidal cell during hippocampal seizure. Epilepsia 2:63-69, 1961.
15. Goldensohn ES, Zablow L, Salazar AM. The penicillin focus, I: distribution of potential at the cortical surface. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 42(4):480-492, 1977.
16. Matsumoto H, Amjone-Marsane C. Cortical cellular phenomena in experimental epilepsy: interictal manifestations. Exp Neurol 9:286-304, 1964.
17. Matsumoto H, Amjone-Marsane C. Cortical cellular phenomena in experimental epilepsy: ictal manifestations. Exp Neurol 9:305-326, 1964.
18. Creutzfeldt O, Watanabe S, Lux HD. Relations between EEG phenomena and potentials of single cortical cells II. Spontanous and covulsoid activity. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 20:19-37, 1966.
19. Prince DA. The depolarization shift in "epileptic" neurons. Exp Neurol 21:467-485, 1968.
20. Goldensohn ES, Zablow L, Stein B. Interrelationships of form and latency of spike discharge from small areas of human cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 29:321-322, 1970.
21. Seiffert E, Dreier J, Ivens S, Bechmann I, Tomkins O, Heinemann U y col. Lasting blood-brain barrier disruption induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J Neurosci 24:7829-36, 2004.
22. Van Vliet EA, Da Costa Araújo S, Van Schaik R, Aronica E, Gorter JA. Blood-brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy. Brain 130:521-534, 2007.
23. Oby E, Janigro D. The blood-brain barrier and epilepsy. Epilepsia 47:1761-1774, 2006.
24. Ramón y Cajal S. Contribución al conocimiento de la neuroglía del cerebro humano. En Araque y col., 2001.
25. Barres BA. Glial ion channels. Curr Opin Neurobiol 1:345-359, 1991.
26. Araque A, Carmignoto G, Haydon PH. Dynamic signalling between astrocytes and neurons. Ann Rev Physiol 63:795-813, 2001.
27. Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP, Haydon PG. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci 22:208-215, 1999.
28. Ventura R, Harris KM. Three dimensional relationships between hippocampal synapses and astrocytes. J Neurosci 19:509-517, 1999.
29. Porter JT, McCarthy KD. Hippocampal astrocytes in situ respond to glutamate released from synaptic terminals. J Neurosci 16:5073-81, 1996.
30. Kang J, Jiang L, Goldman SA, Nedergaard M. Astrocyte-mediated potentiation of inhibitory synaptic transmission. Nat Neurosci 1:683-92, 1998.
31. Fiacco TA, McCarthy KD. Astrocyte calcium elevations: properties, propagation and effects on brain signalling. Glia 54:676-690, 2006.
32. Perea G, Araque A. Astrocytes potentiate transmitter release at single hippocampal synapses. Science 317:1083-1086, 2007.
33. Edwards R, Stonheimer H, Spencer DD, Lanerolle NC. Astrocytes from human hippocampal epileptogenic foci exhibit action potential-like responses. Epilepsia 39(4):347-354, 1998.
34. Nadal A, Fuentes E, McNaughton P. Glial cell responses to lysophospholipids bound to albumin in serum and plasma. Prog Brain Res 132:377-384, 2001.
35. Herman ST. Epilepsy after brain insult. Neurology 59(Suppl.5):S21-S26, 2002.
36. Korn A, Golan H, Melamed I, Pascual-Marqui R, Friedman A. Focal cortical dysfunction and blood-brain barrier disruption in patients with postconcussion syndrome. J Clin Neurophysiol 22(1):1-9, 2005.
37. Nadal A, Fuentes E, Pastor J, McNaughton P. Plasma albumin induces calcium waves in rat cortical astrocytes. Glia 19:343-351, 1997.
38. Nadal A, Fuentes E, Pastor J, McNaughton P. Albumin is a potent trigger of calcium signals and DNA synthesis in astrocytes. PNAS 92:1426-1430, 1995.
39. Hooper C, Taylor DL, Pocock JM et al. Pure albumin is a potent trigger of calcium signaling and proliferation in microglia but not macrophages or astrocytes. J Neurochem 92:1363-1376, 2005.
40. Fuentes E, Nadal A, McNaughton PA et al. Lysophospholipids trigger calcium signals but not DNA síntesis in cortical astrocytes. Glia 28:272-276, 1999.
41. Halliwell JV. M-current in human neocortical neurones. Neurosci Lett 67:1-6, 1986.
42. McCormick DA, Williamson A. Convergence and divergence of neurotransmitter action in human cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA 86:8098-8102, 1989.
43. Foehring RC, Waters RS. Contributions of low-thresholds calcium current and anomalous rectifier (Ih) to slow depolarizations underlying burst firing in human neocortical neurons in vitro. Neurosci Lett 124:17-21, 1991.
44. Lorenzon NM, Foehing RC. Relationship between repetitive firing and afterhyperpolarizations in human neocortical neurons. J Neurophysiol 67:350-363, 1992.
45. Sayer RJ, Brown AM, Schwindt PC, Crill WE. Calcium currents in acutely isolated human neocortical neurons. J Neurophysiol 69:1596-1606, 1993.
46. Cummins TR, Xia Y, Haddad GG. Functional properties of rat and human neocortical voltage-sensitive sodium currents. J Neurophysiol 71:1052-1064, 1994.
47. Vreugdenhil M, Van Veelen CW, Van Rijes PC, Lopes Da Silva FH, Wadman WJ. Effect of valproic acido n sodium currents in cortical neuorns from patients with pharmaco-resistan temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 32:309-320, 1998.
48. Avoli M, Louvel J, Pumain R, Köhling F. Cellular and molecular mechanisms of epilepsy in the human brain. Progress in Neurobiol 77:166-200, 2005.
49. Avoli M, Olivier A. Electrophysiological properties and synaptic responses in the deep layers of the human epileptogenic neocortex maintained in vitro. J Neurophysiol 61:589-606, 1989.
50. Avoli M, Mattia D, Siniscaldhi A, Perrealult P, Tomaiuolo F. Pharmacology and electrophysiology of a synchronous GABA-mediated potential in the human neocortex. Neuroscience 62:655-666, 1994.
51. Strowbridge BW, Masukawa LM, Spencer DD, Sheperd GM. Hyperxcitability associated with localizable lesions in epileptic patients. Brain Res 587:158-163, 1992.
52. Menendez de la Prida L, Benavides-Piccione R, Sola RG, Pozo MA. Electrophysiological properties of interneurons from intraoperative spiking areas of epileptic human temporal neocortex. Neuroreport 13:1421-1425, 2002.
53. Williamson A, Patrylo PR, Lee S, Spencer DD. Physiology of human cortical neurons adjacent to cavernous malformations. Epilepsia 44:1413-1419, 2003.
54. Schwartzkroin PA, Knowles WD. Intracellular study of human epileptic cortex: in vitro maintenance of epileptiform activity? Science 223:709-712, 1984.
55. Schwartzkroin PA, Haglund MM. Spontaneous rhythmic synchronous activity in epileptic human and normal monkey temporal lobe. Epilepsia 27:523-533, 1986.
56. Köhling R, Lücke A, Straub H, Speckmann EJ, Tuxhorn I, Wolf P y col. Spontaneous sharp waves in human neocortical slices excised from epileptic patients. Brain 121:1073-1087, 1998.
57. Köhling R, Höhling JM, Straub H, Kuhlmann D, Kuhnt U, Tuxhorn I, y col. Optical monitoring of neuronal activity during spontaneous sharp waves in chronically epileptic human neocortical tissue. J Neurophysiol 84:2161-2165, 2000.
58. McCormick DA. GABA as an inhibitory neurotransmitter in human cerebral cortex. J Neurophysiol 54:782-806, 1989.
59. Hwa GG, Avoli M, Oliver A, Villemure JG. Bicucuclline-induced epileptogenesis in the human neocrtex maintained in vitro. Exp Brain Res 83:329-339, 1991.
60. Gutnick MJ, Connors BW, Prince DA. Mechanisms of neocortical epileptogenesis in vitro. J Neurophysiol 48:1321-1335, 1982.
61. Hwa GG, Avoli M. Excitatory synaptic transmission mediated by NMDA and non-NMDA receptors in the superficial/middle layers of the epileptogenic human neocortex maintained in vitro. Neurosci Lett 143:83-86, 1992.
62. Isokawa M, Levesque M, Fried I, Engel J Jr. Glutamate currents in morphologically identified human dentate granule cells in temporal lobe epilepsy. J Neurophysiol 77:3355-3369, 1997.
63. Staley KJ, Soldo BL, Proctor WR. Ionic mechanisms of neuronal excitation by inhibitory GABAA receptors. Science 269:977-981, 1995.
64. Kaila K, Lamsa K, Smirnov S, Taira T, Voipio J. Long-lasting GABA-mediated depolarization evoked by high-frequency stimulation in pyramidal neurons of rat hippocampal slice is attributable to a network-driven, bicarbonate-dependent K+ transient. J Neurosci 17:7662-7672, 1997.
65. Smirnov S, Paalasmaa P, Uusisaari M, Voipio J, Kaila K. Pharmacological isolation of the synaptic and nonsynaptic components of the GABA-mediated biphasic response in rat CA1 hippocampal pyramidal cells. J Neurosci 19:9252-9260, 1999.
66. Louvel J, Papatheodoropoulos C, Siniscalchi A, Kurciewicz I, Pumain R, Devaux B y col. GABA-Mediated synchronization in the human cortex: elevations in extracellular potassium and presynaptic mechanisms. Neuroscience 105:803-813, 2001.
67. Capogna M, Gahwiler BH, Thompson SM. Mechanism of m-opioid receptor-mediated presynaptic inhibition in the rat hippocampus in vitro. J Physiol (Lond) 470:539-558, 1993.
68. Marco P, Sola RG, Pulido P, Alijarde MT, Sanchez A, Ramon y Cajal S, DeFelipe J. Inhibitory neurons in the human epileptogenic temporal neocortex. An immunocytochemical study. Brain 119:1327-47, 1996.
69. Ferrer I, Oliver B, Russi A, Casas R, Rivera R. Parvalbumin and calbindin-D28k immunocytochemistry in human neocortical epileptic foci. J Neurol Sci 123(1-2):18-25, 1994.
70. Ying Z, Babb TL, Comair YG, Bingaman W, Bushey M, Touhalisky K. Induced expression of NMDAR2 proteins and differential expression of NMDAR1 splice variants in dysplastic neurons of human epileptic neocortex. J Neuropathol Exp Neurol 57(1):47-62, 1998.
71. Gonzalez-Albo MC, Gomez-Utrero E, Sanchez A, Sola RG, DeFelipe J. Changes in the colocalization of glutamate ionotropic receptor subunits in the human epileptic temporal lobe cortex. Exp Brain Res 138(3):398-402, 2001.
72. Kortenbruck G, Berger E, Speckmann EJ, Musshoff U. RNA editing at the Q/R site for the glutamate receptor subunits GLUR2, GLUR5, and GLUR6 in hippocampus and temporal cortex from epileptic patients. Neurobiol Dis 8(3):459-68, 2001.
73. Arion D, Sabatini M, Unger T, Pastor J, Alonso-Nanclares L, Ballesteros Yáñez I y cols. Correlation of transcriptome profile with electrical activity in the neocórtex of temporal lobe epilepsy. Neurobiology of Disease 22:374 - 387, 2006.
74. Babb TL, Brown WJ. Pathological findings in epilepsy. En: Engel J Jr, ed. Surgical treatment of the epilepsies. New York, Raven Press, pp. 511-540, 1987.
75. Du F, Whetsell WO, Abou-Khalil B, Blumenkopf B, Lothman EW, Schwartz R. Preferential neuronal loss in layer III of the entorhinal cortex in patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 16:223-233, 1993.
76. Lanerolle NC, Brines ML, Kim JH, Williamson A, Philips MF, Spencer DD. Neurochemical remodeling of the hippocampus in human temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res Suppl 9:205-220, 1992.
77. Arellano JI, Muñoz A, Ballesteros-Yanez I, Sola RG, DeFelipe J. Histopathology and reorganization of chandelier cells in the human epileptic sclerotic hippocampus. Brain 127:45-64, 2004.
78. Sutula T, Cascino G, Cavazos J, Parada I, Ramirez L. Mossy fiber synaptic reorganization in the epileptic human temporal lobe. Ann Neurol 26:321-330, 1989.
79. Isokawa M. Decrement of GABAA receptor-mediated inhibitory postsynaptic currents in dentate granule cells in epileptic hippocampus. J Neurophysiol 75:1901-1908, 1996.
80. Houser CR, Miyashiro JE, Swartz BE, Walsh GO, Rich JR, Delgado-Escueta AV. Altered patterns of dynorphin immunoreactivity suggest mossy fiber oreorganization in human hippocampal epilepsy. J Neurosci 10:267-282, 1990.
81. Isokawa, M. Remodeling dendritic spines of dentate granule cells in temporal lobe epilepsy patients and the rat pilocarpine model. Epilepsia 41:S14-S17, 2000.
82. De Felipe J. Chandelier cells and epilepsy. Brain 122:1807-1822, 1999.
83. Isokawa M, Avanzini G, Finch DM, Babb TL, Levesque MF. Physiologic properties of human dentate granule cells in slices prepared from epileptic patients. Epilepsy Res 9:242-250, 1991.
84. Vreugdenhil M, Hoogland G, Van Veelen CW, Wadman WJ. Persistent sodium current in subicular neurons isolated from patients with temporal lobe epilepsy. Eur J Neurosci 19:2769-2778, 2004.
85. Wozny C, Kivi A, Lehmann TN, Dehnicke C, Heinemann U, Behr J. Comment on ''On the origin of interictal activity in human temporal lobe epilepsy in vitro''. Science 301:463, 2003.
86. Cohen I, Navarro V, Clemenceau S, Baulac M, Miles R. On the origin of interictal activity in human temporal lobe epilepsy in vitro. Science 298:1418-1421, 2002.
87. Bender RA, Soleymani SV, Brewster AL, Nguyen ST, Beck H, Mathern GW y cols. Enhanced expression of a specific hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel (HCN) in surviving dentate gyrus granule cells of human and experimental epileptic hippocampus. J Neurosci 23:6826-6836, 2003.
88. Isokawa M, Levesque MF, Babb TL, Engel Jr J. Single mossy fiber axonal systems of human dentate granule cells studied in hippocampal slices from patients with temporal lobe epilepsy. J Neurosci 13:1511-1522, 1993.
89. Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Lozada A, Leite JP, Chimelli L, Born DE, Fried I, Sakamoto AC, Assirati JA, Peacock WJ, Ojemann GA, Adelson PD. Altered hippocampal kainate-receptor mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Neurobiol Dis 5(3):151-76, 1998.
90. Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Lozada A, Leite JP, Chimelli LM, Fried I, Sakamoto AC, Assirati JA, Levesque MF, Adelson PD, Peacock WJ. Human hippocampal AMPA and NMDA mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Brain 120(Pt.11):1937-59, 1997.
91. Mathern GW, Pretorius JK, Mendoza D, Leite JP, Chimelli L, Born DE, Fried I, Assirati JA, Ojemann GA, Adelson PD, Cahan LD, Kornblum HI. Hippocampal N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Ann Neurol 46(3):343-58, 1999.
92. Dietrich D, Kral T, Clusmann H, Friedl M, Schramm J. Reduced function of L-AP4-sensitive metabotropic glutamate receptors in human epileptic sclerotic hippocampus. Eur J Neurosci 11:1109-13, 1999.
93. Olsen RW, Bureau M, Houser CR, Delgado-Escueta AV, Richards JG, Möhler H. GABA/benzodiazepine receptors in human focal epilepsy. Epilepsy Res (Suppl.)8:383-891, 1992.
94. Olsen RW, Avoli M. GABA and epileptogenesis. Epilepsia 38:399-407, 1997.
95. Wolf HK, Spänle M, Müller MB, Elger CE, Schramm J, Wiestler OD. Hippocampal loss of the GABAA receptor alpha 1 subunit in patients with chronic pharmacoresistant epilepsies. Acta Neuropathol 88:313-319, 1994.
96. Loup F, Wieser HG, Yonekawa Y, Aguzzi A, Fritschy JM. Selective alterations in GABAA receptor subtypes in human temporal lobe epilepsy. J Neurosci 20(14):5401-19, 2000.
97. Muñoz A, Méndez P, Álvarez-Leefmans FJ, De Felipe J. Expression of cation-chloride cotransporters NKCC and KCC2 in normal and epileptic hippocampus of humans. FENS abstract 2, A197.2.385, 2004.
98. Vale C, Sanes DH. Afferent regulation of inhibitory synaptic transmission in the developing auditory midbrain. J Neurosci 20:1912-1921, 2000.
99. Rivera C, Voipio J, Thomas-Crusells J, Li H, Emri Z, Sipila S y col. Mechanism of activity dependent down regulation of the neuron-specific K-Cl cotransporter KCC2. J Neurosci 24:4683-4691, 2004.
100. Furtinger S, Pirker S, Czech T, Baumgartner C, Ransmayr G, Sperk G. Plasticity of Y1 and Y2 receptors and neuropeptide Y fibers in patients with temporal lobe epilepsy. J Neurosci 21:5804-5812, 2001.
101. Baraban SC, Tallent MK. Interneuron diversity series: interneuronal neuropeptides-endogenous regulators of neuronal excitability. TINS 27:135-142, 2004.
102. Aronica E, Gorter JA, Jansen GH, Leenstra S, Yankaya B, Troost D. Expression of connexin 43 and connexin 32 gap-junction proteins in epilepsy-associated brain tumors and in the perilesional epileptic cortex. Acta Neuropathol 101:449-459, 2001.
103. Fonseca CG, Green CR, Nicholson LF. Upregulation in astrocytic connexin 43 gap junction levels may exacerbate generalized seizures in mesial temporal lobe epilepsy. Brain Res 929:105-116, 2002.
104. Ivens S, Kaufer D, Flores LP, Bechmann I, Zumsteg D, Tomkins O y cols. TGF-B receptor-mediated albumin uptake into astrocytes is involved in neocortical epileptogenesis. Brain 130:535-547, 2007.
105. Eid T, Williamson A, Lee TS, Petroff OA, De Lanerolle NC. Glutamate and astrocytes-Key players in human mesial temporal lobe epilepsy? Epilepsia 49(Suppl.2):42-52, 2008.
106. Pacia SV, Ebersole JS. Intracranial EEG in temporal lobe epilepsy. J Clin Neurophysiol 16(5):399-407, 1999.
107. Bragin A, Wilson CL, Straba RJ, Reddick M, Fried I, Engel Jr J. Interictal high-frequency oscillations (80-500 Hz) in the human epileptic brain: entorhinal cortex. Ann Neurol 52:407-415, 2002.
108. Pastor J, Sola RG. Utility of foramen ovale electrodes in temporal lobe epilepsy surgery. Gobal Research Network, en prensa.
109. Pastor J, Menéndez de la Prida L, Hernando V, Sola RG. Voltage sources in mesial temporal lobe epilepsy recorded with foramen ovale electrodes. Clinical Neurophysiol 117(12):2604-2614, 2006.
110. Ortega GJ, Menéndez de la Prida L, Sola RG, Pastor J. Synchronization clusters of interictal activity in the lateral temporal cortex of epileptic patients: intracranial analysis. Epilepsia 49(2):269-280, 2008.
111. Ortega GJ, Sola RG, Pastor J. Global interaction analysis in epileptic ECoG data. Proceedings of American Institute of Physics 913:203-204, 2007.