The Value of Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging in the Early Diagnosis of Prostate Cancer. Preliminary Results

Abstract
Introduction: The diagnosis of PCa is initially based on PSA, digital rectal examination and transrectal ecography findings. The use of PSA has led in the past years to an important rate of localized prostate cancers diagnosed in the screening of the population. Transrectal ecography offers the possibility to perform aleatory biopsies of the prostate in patients with high risk of PCa, with elevated PSA or altered DRE. The lack of specificity of PSA often leads to multiple negative biopsies in patients with persistent elevation of PSA. Morphologic changes in PCa are not always visible despite the fact that metabolic disorders appear in the early stages of PCa. The endorectal MRI is nowadays the best imaging technique available for the diagnosis of PCa, especially in T2 images, where cancer is viewed as hypointense lesions in the normal hyperintensity of the peripheral zone of the prostate. The endorectal MR spectroscopic imaging (RMS) is a non-invasive technique capable to measure the metabolic changes that occur in the prostate, specially citrate and choline. This technique, when combined with the morphological imaging of endorectal MRI, leads to a better evaluation of PCa diagnosis, thus improving the specificity of PSA. Method: Our group performed a study to determine the efficacy of MRS for the early diagnosis of prostate cancer (PCa) in patients with rising PSA and/or abnormal digital rectal examination (DRE), who are elected for transrectal ultrasound and biopsy of the prostate (TRUS biopsy).We have included 200 patients in the study but only 51 of them are actually analyzed in a preliminary result. We selected 51 patients between 50 and 65 years old and PSA ranging from 4 to 15 ng/ml, with or without abnormal digital rectal examination who were elected for TRUS biopsy of the prostate. Before biopsy, they all underwent an endorectal MRI and MRS, which was analyzed individually for each sextant of the prostrate, and the ratio CC/Ci was calculated for each sextant. We considered a pathologic ratio above 0.75. Subsequently, we compared the spectroscopic value of each sextant to the morphological image of MRI, pathology, PSA, free PSA and index fPSA/tPSA. The presence of tumors according to MRI and MRS in each sextant was graded from 1 to 4, in which 1 is normal, 2 probable normal, 3 probable tumor and 4 presence of cancer. We compared 306 resonance images (6 per patient) and 306 spectroscopic curves to PSA values, fPSA/tPSA ratio, DRE and pathologic report of each sextant. Results: We found PCa in 23 out of 45 patients (45%), and in 78 of 306 sextants (25%). The CC/Ci ratio was significantly higher in PCa patients (1.05 ± 0.41) compared to non-PCa patients (0.51 ± 0.21). The ratio fPSA/tPSA was also significantly lower in patients with PCa (11.35%) compared to patient without PCa. (16.55%). But we did not find a significant difference in total PSA of patient with PCa (7.72 ng/ml) compared to patients without PCa (6.42). In this group of patients MRS was highly predictive of PCa because the ratio CC/Ci discriminated better PCa than total PSA. More details of this study will be analyzed in a doctoral thesis and await to be published briefly, together with all data coming from the results of the whole group of patients. Conclusions and clinical implications: The MRS represents nowadays the best imaging technique for viewing and localizing prostate cancer. Besides the morphological study of the prostate it allows a metabolic analysis of the whole gland, and therefore, a simultaneous morphological and functional study of the tissue, that will probably change the diagnostic work up of PCa. Although it is not acceptable to assume the results of the RMS to avoid biopsy, there is a strong belief that it will soon be possible. Can we avoid biopsies in a patient without evidence of lesions suggestive of PCa at the MRS? Several groups have studied that question and we can now say that MRS has a high negative predictive value. MRS will probably help to achieve the so called "selective biopsies", this means, to perform a prostatic biopsy by targeting only the suspicious areas, instead of randomized biopsies of 10-12 cores each. Emerging techniques, such as contrast agents and the study of prostatic diffusion will probably increase the sensitivity and specificity of MRI and MRS, near to 100% in the detection of PCa. Kirkham et al mentioned that endorectal MRI offers a good chance to evaluate all the techniques that would add information in the detection of PCa (morphologic study, spectroscopi-metabolic study, contrast-enhancing and diffusion) in order to analyze the capacity of these techniques to detect Pca.

Key words
spectroscopy, resonance, prostate cancer

Artículo completo
Introducción

La incidencia del cáncer de próstata (CaP) en España es de aproximadamente 40/100 000 habitantes, con un crecimiento anual del 8%, y la incidencia prospectiva en la comunidad europea será de 118 175 nuevos casos en el año 2020. Asimismo, la tasa de mortalidad en España es del 18.1/100 000 habitantes/año, lo cual representa unos 7 200 individuos por año.¹ Las dos herramientas más importantes para el diagnóstico precoz del CaP son el tacto rectal (TR) y el antígeno prostático específico (PSA), habitualmente se debe considerar la realización de biopsia prostática en los casos de PSA elevado, TR de resultado incierto o ambos.²

La presencia de una anormalidad en el TR puede significar cáncer en 15%-40% de los casos,³ y respecto del PSA está generalmente aceptado que, con valores por encima de 4 ng/ml, es necesario practicar una biopsia prostática para la detección de CaP no palpable. Estudios recientes muestran un número particularmente alto de cánceres confinados al órgano con valores entre 4 y 10 ng/ml.⁴ Aun así, el valor predictivo positivo del PSA es del 32%, y por tanto, estas indicaciones suponen un alto índice de biopsias negativas, incluso repetidas en un mismo paciente, con lo que ello representa en cuanto a costos (ecografía transrectal, biopsia y anatomía patológica) y morbilidad para el paciente, sobre todo a partir de la segunda biopsia seriada, en los casos en que se produce una elevación progresiva o persistente del PSA.

En estudios previos realizados por nuestro grupo de trabajo^5-8 utilizábamos la
resonancia magnética con coil endorrectal (RMNE) para el estudio de estos pacientes descritos anteriormente (PSA > 4 ng/ml, TR alterado o ambos), que serían candidatos a biopsia prostática para la detección de CaP. El objetivo de tal estudio era establecer la utilidad de esta técnica en el diagnóstico precoz del CaP. Inicialmente, practicamos una RMNE a todos los pacientes que reunían características clínicas para practicar una biopsia prostática, y posteriormente controlamos estos pacientes rutinariamente y de forma periódica durante tres años. Comparamos los resultados de la RMNE con los de las biopsias prostáticas durante el seguimiento, en algunos casos hasta cinco. Así, establecimos la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de la resonancia endorrectal en el diagnóstico precoz del CaP y elaboramos un protocolo de trabajo basado en el elevado valor predictivo negativo de la RM endorrectal que permitiría ahorrar biopsias repetidas negativas en pacientes con elevación persistente del PSA o alteraciones en el tacto rectal o ambos.

A partir de 2004 nos propusimos ampliar este mismo trabajo aprovechando la mejoría técnica de que disponemos mediante la espectroscopia de resonancia magnética endorrectal (RME-S), que no sólo ofrece la misma información morfológica de la resonancia magnética endorrectal que habíamos practicado hasta ahora, sino que también mide la concentración de determinadas sustancias bioquímicas en el tejido a estudiar (básicamente citratos y colina, en el caso del carcinoma de próstata), lo que proporciona informción acerca de las alteraciones que presenta el tejido. Entonces, siguiendo las directrices de las conclusiones a que llegamos en el estudio anterior, evaluamos la aportación de la espectroscopia de RM endorrectal en el diagnostico precoz del CaP, para evaluar su utilidad y eficacia en el ahorro de biopsias prostáticas en pacientes con elevación del PSA o alteraciones en el TR.

Es bien conocido el valor limitado del PSA respecto de la especificidad y sobre todo su bajo VPP (para valores entre 4-10 ng/ml varía entre 21%-28%) para el diagnóstico del CaP. Este hecho provoca que un alto número de biopsias que se indican por elevación del PSA sean negativas, y por tanto se realizan innecesariamente (aproximadamente 1 de cada 4 biopsias). Esto implica una elevada morbilidad y ansiedad para el paciente y, evidentemente, un incremento importante de los costos sanitarios.

Por otro lado, también es cierto que un porcentaje importante de pacientes con PSA bajo (2.5-4 ng/ml) presentan CaP (aproximadamente 25% de casos). Asimismo, alrededor de 50% de los pacientes con biopsias repetidas negativas de la glándula periférica tienen una neoplasia localizada en la glándula central.

Por todo ello, la RME-S toma un especial interés en el diagnostico precoz del CaP.

La RME-S permite incrementar la especificidad del estudio morfológico solo (resonancia magnética endorrectal) así como su VPP, y por tanto pretendemos disminuir la cantidad de biopsias que se indicarían en pacientes con elevación del PSA y también el número de biopsias negativas que realizaríamos.

Hemos demostrado en estudios previos¹⁵ que la espectroscopia por RME es una buena herramienta para la detección del CaP en pacientes ya sometidos a biopsia por elevación del PSA y en los cuales las biopsias han sido repetidamente negativas. Puesto que la espectroscopia es un estudio metabólico, a menudo permite detectar neoplasias no visibles morfológicamente por otros métodos.

La espectroscopia por RME posibilita llevar a cabo un estudio de toda la glándula (lóbulos periféricos y zona central), lo cual permite tener información muy fiable de la posible existencia de una neoplasia en la zona central, la que rutinariamente no se investiga en la primera biopsia, ya que sólo cuando las biopsias previas han sido negativas se investiga esta zona para poder detectar el 20% de CaP localizados en la zona central.

Figura 1

Objetivos

Evaluar el valor de la espectroscopia de RM endorrectal en los pacientes con elevación del PSA o alteración del TR, que son candidatos a biopsia transrectal ecodirigida de próstata. En numerosas ocasiones estas biopsias resultan negativas por el importante solapamiento que existe entre la hiperplasia benigna de próstata y el CaP, en pacientes con valores de PSA que oscilan entre 4-15 ng/ml.

En este estudio nos propusimos un objetivo doble:
Evaluar la sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y fiabilidad de la RME-S, en comparación con otros métodos diagnósticos (incluida la RM endorrectal sola) en aquellos pacientes que no tienen ninguna biopsia prostática previa, y que inicien la detección de CaP por primera vez (descripción del estudio inicial).

Evaluar los mismos parámetros en pacientes que presenten biopsias prostáticas previas negativas, en número de 1, 2, 3 o 4, sin estudio espectroscópico previo, para ver si la espectroscopia de RME aporta información adicional que ayude a localizar neoplasias de difícil detección, bien por su localización o bien por su pequeño volumen.

Es por este motivo que en un momento determinado del estudio dividimos al total de pacientes en dos grupos (de las mismas características) según tuvieran alguna biopsia previa o no.


Material y métodos

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 50 y 65 años, puesto que en este intervalo es en el que tiene mayor sentido realizar un diagnóstico precoz del CaP desde el punto de vista de la previsión terapéutica (a partir de los 70 años se considera poco adecuado realizar un tratamiento quirúrgico radical, dependiendo del estado general del paciente). Además, todos los pacientes del estudio a los que se les diagnostique un carcinoma prostático convendría que fueran buenos candidatos a cirugía radical, para poder tener posteriormente la posibilidad de comparar la anatomía patológica de la pieza completa (confiere mayor fiabilidad al estudio). Niveles de PSA entre 4 y 15 ng/ml. En este intervalo se considera que la mayoría de pacientes tendrán tumores confinados en el órgano y por tanto serán candidatos a cirugía radical. Tacto rectal normal o alterado (define los casos T1 o T2 del TNM). Volumen prostático pequeño o mediano (< 60 cm³ valorado por ecografía transrectal), para evitar elevaciones del PSA debidas a grandes adenomas prostáticos, que condicionan muchos falsos positivos. Indice PSA libre/PSA total < 20%. El %PSAl/PSAt es una de las fracciones del PSA más utilizadas actualmente para aumentar la sensibilidad del PSA en valores entre 4-10 ng/ml y la especificidad del PSA cuando éste se encuentra en valores normales.

Los criterios de exclusión aplicados fueron: pacientes en quienes por cifras de PSA, o por la clínica asociada o por tacto rectal sospechamos un tumor no confinado al órgano. Pacientes que por su estado general no puedan ser sometidos a cirugía radical o estudios de biopsia prostática. Pacientes en tratamiento que modifiquen las cifras de PSA (finasteride, análogos de la LH-RH o flutamida). Pacientes con historia conocida o actual de carcinoma de próstata.

El estudio se llevó a cabo de la siguiente manera: los pacientes incluidos con las características clínicas anteriormente citadas eran candidatos a realizar una biopsia prostática transrectal ecodirigida. Previamente a la biopsia transrectal, que se realizó con 8 punciones, se realizó una RME-S (aproximadamente una semana antes). En caso de biopsia prostática negativa, estos pacientes eran controlados cada 6 meses, durante los que se repetían el PSA y el TR, y en caso de persistir alterados, se indicaba una segunda RME-S, después de la cual el paciente sería sometido a una nueva biopsia de próstata. En caso de nueva negatividad, se procedería exactamente igual hasta realizar la tercera y última biopsia, momento en que se cierra el protocolo.

En caso de confirmarse en cualquier momento el diagnóstico de CaP el paciente era tratado mediante cirugía radical o radioterapia, como es también práctica habitual, aunque preferiblemente se realizó cirugía, para así poder comparar los resultados de la RMNE-S con la pieza quirúrgica completa.

En todos los pacientes la RME y la RMS fue evaluada de forma separada para cada uno de los sextantes de la próstata (Figura 2), y se calculó también para cada uno de los sextantes el cociente colina-creatina/citrato (ChCr/Ci), que se consideró patológico por encima de 0.68, y posteriormente se comparó el valor espectroscópico de cada uno de los sextantes con la RM, la AP, el PSA, el PSAl y el %PSAl/PSAt. La sospecha de tumor según la RM y la RMS fue clasificada en una escala de 1-4, en la que 1 equivale a normal, 2 a probable normal, 3 a probable cáncer y 4 a cáncer. Comparamos 306 imágenes (6 por paciente) de RM y 306 curvas espectroscópicas con los valores de PSAt, %PSAl/PSAt, TR y la AP de cada sextante.

Figura 2. División de la próstata en sextantes.

Obtención e instrumentalización de datos

Los pacientes proceden del hospital Dr. J. Trueta, donde disponemos de un alto número de pacientes que habitualmente son controlados por sospecha de CaP con biopsias prostáticas periódicas, si se considera oportuno. Así, el estudio de ecografía TR y punción prostática ecodirigida simultánea, y el estudio anatomopatológico posterior se realizaron en el mismo hospital, tal y como habitualmente se realiza de forma rutinaria.

La RMNE-S se realizó en todos los casos en el Centro de Resonancia Magnética de Girona por ser el único centro donde se dispone de esta tecnología (coil endorrectal y espectroscopia) y también por ser el único donde está ubicado el radiólogo con quien compartimos el estudio. El estudio estadístico y tratamiento de datos fue llevado a cabo por dos estadísticos de la Universitat de Girona, ya vinculados anteriormente en nuestros proyectos precedentes.


Variables a estudiar

Tacto rectal: Positivo (anormal) o negativo (normal). La positividad del TR vendrá definida por el encuentro de cualquier nódulo duro, irregularidad o asimetría en la consistencia de los dos lóbulos prostáticos.

PSA: Será considerado anormal por sobre 4 ng/ml, siempre determinado en el mismo laboratorio, que en este caso será el del propio hospital.

Indice PSAl/PSAt: Será sospechoso de neoplasia cuando sea inferior a 20%. Por sobre 20% se considera asociado a adenoma.

Biopsia prostática: Positiva o negativa, según la presencia o ausencia de adenocarcinoma de próstata en uno o ambos lóbulos. Asimismo se tendrá en cuenta el porcentaje de afección de cada uno de los cilindros prostáticos y el grado de anaplasia (Gleason) de las muestras, tal y como se realiza rutinariamente en la práctica clínica.

RMNE-S: Valorada por el radiólogo del estudio. Se considera una resonancia endorrectal positiva cuando aparece alguna zona hipointensa en T2 dentro de la hiperintensidad normal de la periferia prostática, que es donde se localiza la amplia mayoría de tumores prostáticos. Asimismo, el patrón normal de espectroscopia de resonancia a nivel prostático viene definido por valores elevados de citratos y bajos de colina, que se verán alterados en los casos de adenocarcinoma, apareciendo una inversión de los contenidos de estas dos sustancias.

Con todos estos datos una vez comparados, se calculó la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de cada una de las técnicas diagnósticas (TR, PSA, %PSAl/PSAt, RMNE-S) así como la fiabilidad diagnóstica resultante de la asociación de éstas técnicas. El propósito final es saber si la RMNE-S, asociada o no a las otras técnicas nos permitirá obviar biopsias en pacientes en que la persistencia del PSA elevado o el TR anormal nos obliga habitualmente a realizar numerosas biopsias, frecuentemente negativas.


Resultados

Los resultados preliminares correspondientes a los 51 pacientes evaluados sin biopsia previa de próstata, fueron los que se muestran a continuación.

Tabla 1

La tasa de positividad global en este grupo de pacientes fue del 45% (23/51), superior a la tasa de positividad por biopsia en series diversas (aproximadamente 25%-30%).

En este recuadro se especifica el importante aumento de sensibilidad que supone añadir la espectroscopia al estudio morfológico aislado de la RM endorrectal, y también la alta especificidad, que también supera la de la RME sola. Asimismo, los VPP y VPN son ciertamente superiores. Posteriormente comparamos también las diferentes técnicas utilizadas en el diagnóstico habitual del CaP con los cocientes ChCr/Ci y C/Ci, con el fin de evaluar el incremento de fiabilidad que supone esta técnica (RME-S) respecto de las otras.

A continuación se especifica la mediana de los valores de los cocientes ChCr/Ci y Ch/Cr, los valores de PSA, PSA libre, índice PSAl/PSAt, que obtuvimos en los pacientes afectados de CaP y de los pacientes en los que no localizamos CaP.

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Tal como se observa en las figuras, éste es un grupo de pacientes en el que el PSA no es lo suficiente discriminatorio de CaP, dado que la mediana de PSA en el grupo de pacientes que fue diagnosticado de CaP no fue significativamente más alto que el PSA de los pacientes sin CaP (7.72 vs. 6.42, p = 0.052). En cambio, al comparar otros parámetros, por ejemplo los cocientes ChCr/Ci, en pacientes con CaP y sin CaP, se encuentra una diferencia significativa entre estos dos grupos. De la misma manera, la mediana del índice de PSAl/PSAt también resulta significativamente diferente en el grupo de pacientes con CaP y el grupo de pacientes sin CaP.

Por tanto, de los resultados preliminares en este grupo de pacientes se puede deducir que el cociente ChCr/Ci resulta más discriminatorio que el propio PSA en la selección de los pacientes candidatos a estudio para detección de CaP.

Desde el punto de vista estadístico, las variables que se consideraron son las siguientes:
Max_RMN: Máximo de las puntuaciones –en una escala de 1 a 4– de los seis octantes periféricos (del 1 al 6) dadas por el especialista a partir de la resonancia magnética (RMN).

Max_ESP: Máximo de las puntuaciones –en una escala de 1 a 4– de los seis octantes periféricos (del 1 al 6) dadas por el especialista a partir de la espectroscopia (ESP).

Max_ChCr/Ci: Máximo de la relación ChCr/Ci en los seis octantes periféricos (de 1 al 6).

Diag_Biop+AP: Diagnóstico a partir de la biopsia: 1, si en alguno de los seis octantes periféricos (del 1 al 6) la biopsia o la AP es positiva; 0, si las biopsias y las AP de todos los octantes periféricos (del 1 al 6) son negativos.

La metodología estadística que se ha utilizado se basa en los modelos de regresión logística binaria (MRLB). En todos los modelos considerados la variable respuesta es la diagnóstico real de la próstata (variable Diag_Biop+AP) y las otras variables, ya sea individualmente o en diferentes combinaciones se han utilizado como variables respuesta del modelo.


Valor predictivo de la variable PSAt (PSA total, en ng/ml)







La mediana (6.34 ng/ml) de PSAt de los pacientes con diagnóstico negativa (Diag_Biop+AP = 0) es significativamente menor (p = 0.043 < α = 0.050) que la mediana (7.66 ng/ml) de los pacientes con diagnóstico positivo (Diag_Biop+AP = 1).

Figura 6

PSA t: Area bajo la curva ROC: 0.6681 (IC 95%: 0.5207-0.8155).


Valor predictivo de la variable RMN (resonancia magnética)

Si tenemos en cuenta las cuatro categorías –desde 1 hasta 4– de la variable Max_RMN, entonces podremos decidir mejor sobre el poder predictivo de las pruebas diagnósticas basadas en la resonancia magnética.

Tabla 2

Un MRLB basado en la variable Max_RMN como variable predictiva estima la probabilidad p de CaP igual a 6.4%, 30.5%, 73.6% y 94.7% según Max_RMN vale 1, 2, 3 o 4, respectivamente.

Figura 7

RMN: Area bajo la curva ROC: 0.8611 (IC 95%: 0.7733-0.9489).


Valor predictivo de la variable ESP (espectroscopia)

Un MRLB basado en la variable Max_ESP como variable predictiva estima la probabilidad p de CaP igual a 5.1%, 28.7%, 75.1% y 95.8%, según Max_ESP vale 1, 2, 3 o 4, respectivamente.







ESP: Area bajo la curva ROC: 0.9021 (IC 95%: 0.8097-0.9945).


Valor predictivo de la variable Max_ChCr/Ci

Estimación de los parámetros más importantes:

Tabla 3

ChCr/Ci; Área bajo la curva ROC: 0,8736 (IC 95%: 0.7583-0.9889).


La comparación de la potencia predictiva de los diferentes modelos está basada en pruebas de chi cuadrado que comparan las áreas bajo las correspondientes curvas ROC.



Conclusiones

La RM con espectroscopia es una técnica no invasiva con un alto índice de fiabilidad predictiva de CaP, en pacientes asintomáticos, dado que el índice ChCr/Ci muestra una mejor capacidad discriminatoria para el CaP que el valor de PSA.

La posibilidad de utilizar una técnica fiable no invasiva podría hacer modificar los algoritmos diagnósticos de detección del CaP y permite seleccionar los pacientes candidatos a biopsia, ahorrando así un gran número de biopsias negativas.

De los resultados preliminares obtenidos en el grupo de pacientes con biopsias previas podemos concluir que la combinación de la RM endorrectal y la espectroscopia puede ser de gran beneficio para estos pacientes que tienen biopsias previas negativas y que presentan una elevación persistente del PSA.

La valoración de los pacientes que se realicen espectroscopia por RM endorrectal, sobre todo cuando tienen biopsias previas negativas, tiene que ser de todo el volumen glandular, tanto de la zona periférica como de la zona central, dado que el tejido prostático hiperplásico presenta características metabólicas diferentes del tejido neoplásico, que pueden ser diferenciadas por espectroscopia.

La espectroscopia por RM endorrectal es una técnica que permite detectar, con gran precisión, alteraciones metabólicas sugestivas de neoplasia prostática, en toda la glándula, tanto a nivel central como periférico. Las unidades de volumen (vóxeles) con que se trabaja en la espectroscopia son de 0.24 cc. Ahora bien, una vez que tenemos localizada de forma precisa la citada alteración metabólica en la espectroscopia, debmos localizar por ecografía la zona alterada metabólicamente, a fin de poder posteriormente efectuar la biopsia. Este hecho supone que con frecuencia perdamos la localización precisa de la supuesta neoplasia al pasar de un método tridimensional (la RM) de diagnóstico por imágenes, a otro bidimensional.

Es por este motivo que ya hace un año, después de detectar este hecho como el principal problema que habíamos de superar en este estudio, iniciamos un proyecto en colaboración con la Universitat de Girona, que actualmente se halla en fase experimental, que consiste en intentar integrar las imágenes de la resonancia magnética y la ecografía transrectal con el fin de localizar exactamente aquello que vemos por RM en la ecografía.

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