Antibiotics and Antibiotic Resistance in Chemoprophylaxis of Meningococcal Disease

Abstract
The antibiotic prophylaxis should be considered for those in contact with any cases of meningococcal disease or in populations with high percentages of N. meningitidis carriers. The use of antibiotic treatment produces a significant reduction in the risk of disease among contacts. Currently, rifampin, ciprofloxacin and ceftriaxone are regarded as the best choice for chemoprophylaxis, but their use is associated with increased antibiotic resistance. Currently, the trend towards the emergence of meningococcal bacteria resistant to rifampicin after prophylaxis is a recognized, although it seems that it is not a widespread phenomenon. The emergence of high-level resistance to rifampicin is caused by mutations in the rpoB gene, although it appears that may be associated with mutations of locus mtr involved in pumping and expulsion mechanisms. However, changes in the rpoB gene lead to ill-suited strains to survival. This biological cost could explain the lack of clonal spread of the isolates with acquired resistance to rifampicin. The diminished sensitivity or resistance to ciprofloxacin, is linked to mutations in the region determinant of resistance to quinolones (QRDR) gyrA gene, in addition there are data that support the existence of expulsion mechanisms. So far, resistance or reduced sensitivity to quinolones has progressed slowly. There has been no reported problems ceftriaxone resistance, being the safest option for use in chemoprophylaxis. Spiramycin is not an appropriate option, but is still recommended by WHO.

Key words
Neisseria meningitidis, antibiotics, resistance, chemoprophylaxis, carriers

Artículo completo
A pesar de la importancia de la enfermedad meningocócica, Neisseria meningitidis es esencialmente una bacteria comensal en los humanos y la mayoría de las infecciones llevan a una colonización nasofaríngea sin trascendencia clínica. El estado de portador asintomático es frecuente en climas templados, donde puede afectar al 5%-25% de la población.^1,2

Los meningococos aislados de portadores asintomáticos son muy diversos. Esta diversidad está estructurada en líneas o complejos clonales basados en sus tipos electroforéticos o "sequence type" determinados por "multilocus sequence typing" (MSLT). En los casos de enfermedad invasiva algunos de estos complejos clonales se aíslan con mayor frecuencia de lo que su prevalencia en portadores haría suponer. Estos complejos clonales hiperinvasivos son relativamente pocos, unas 10 líneas, y son responsables de los casos de enfermedad invasiva en los últimos 20-25 años. Además, determinadas líneas están asociadas a tipos concretos de epidemias.¹

La impredecible naturaleza de la enfermedad meningocócica, unida a su rápida progresión y alarmantes síntomas, lleva a dificultades en su manejo y gran alarma en la población. Los contactos cercanos a un caso primario de enfermedad meningocócica tienen un alto riesgo de adquisición de la infección. Los familiares que habitan en la misma vivienda que el caso primario tienen un riesgo entre 400 y 800 veces más alto de contraer la enfermedad que la población general.³

Si bien se administra a los contactos cercanos a los casos de enfermedad para eliminar el estado de portador nasofaríngeo, la quimioprofilaxis reduce pero no elimina el riesgo de casos secundarios. Si la profilaxis no se administra de forma correcta, los casos de enfermedad pueden presentarse. El uso innecesario de la quimioprofilaxis está asociado con el aumento de resistencia antibiótica, efectos secundarios y con la eliminación de meningococos no virulentos y Neisseria lactamica, los cuales inducen inmunidad y constituyen una flora competitiva frente a la colonización por cepas virulentas de meningococos.

En un metanálisis realizado por Purcell y col.⁴ para establecer el papel de los antibióticos en la prevención de casos de enfermedad meningocócica, se analizaron cuatro estudios observacionales y un pequeño ensayo clínico. Estos autores demostraron una reducción significativa del riesgo de enfermedad cuando los contactos recibían tratamiento antibiótico. Para prevenir un caso se estiman necesarios 218 quimioprofilaxis. El riesgo de contactos cercanos de un paciente puede reducirse un 89% si se toman antibióticos. Por ello, la profilaxis antibiótica debe ser considerada para aquellos en contacto con algún caso o en poblaciones con altos porcentajes de portadores.

En una reciente revisión sobre el papel de los antibióticos en la prevención de la enfermedad meningocócica⁵ se constató que una semana de tratamiento con ciprofloxacina (riesgo relativo [RR] 0.04; IC 95% 0.01-0.12), rifampicina (RR 0.17; IC 95% 0.12-0.24), minociclina (RR 0.30; IC 95% 0.19-0.45) y ampicilina (RR 0.41; 95% CI 0.25-0.66) era adecuado para erradicar N. meningitidis cuando se comparaban con placebo. Sin embargo, en seguimientos a más largo plazo sólo la rifampicina (RR 0.20; IC 95% 0.14-0.29) y la ciprofloxacina (RR 0.03; IC 95% 0.00-0.42) eran efectivas. Otro estudio constató que la ceftriaxona era más efectiva cuando se comparaba con rifampicina (RR 5.93; IC 95% 1.22-28.68), pero no incluyó comparación con placebo.⁶ De todas maneras, en los estudios anteriores no se produjeron casos de enfermedad meningocócica tras el tratamiento con antibiótico o placebo, por tanto no estaban basados en el resultado clínico de enfermedad sino en la capacidad de erradicación.

En general, sólo un grupo de antibióticos ha perdido su utilidad frente a N. meningitidis, las sulfamidas. La introducción de nuevos antibióticos en la profilaxis y tratamiento de la enfermedad meningocócica, especialmente la rifampicina y la penicilina, así como la exposición a multitud de antibióticos administrados en la comunidad para otras indicaciones no ha conducido en general a grandes problemas de resistencia, incluido a las cefalosporinas de tercera generación, a diferencia de lo ocurrido con Streptococcus pneumoniae.⁷

Así pues, la ciprofloxacina (dosis única, vía oral), la ceftriaxona (dosis única, vía intramuscular) y la rifampicina (cuatro dosis durante dos días, vía oral) son reconocidos como tratamientos efectivos para eliminar el estado de portador, pero cada uno tiene sus ventajas e inconvenientes.


Rifampicina

La rifampicina tiene buena penetración tisular, lo que le permite alcanzar niveles terapeúticos en la mucosa nasofaríngea. Los portadores tratados con rifampicina reciben protección temporal frente a la enfermedad invasiva por N. meningitidis al menos durante una semana, posteriormente vuelven a convertirse en portadores y clásicamente se ha considerado que el tratamiento no conducía a cambios en los patrones de sensibilidad.⁸ Actualmente, la tendencia a la aparición de meningococos resistentes después de la profilaxis es un aspecto reconocido, aunque parece que no es un fenómeno ampliamente extendido. De hecho, en seis estudios^9-14 que valoraron el desarrollo de resistencia a la rifampicina durante la quimioprofilaxis, se observaron incrementos posprofilaxis de la CMI a valores de resistencia en tres de ellos. En general, los valores de CMI posprofilaxis varían desde bajos niveles de resistencia (4-10 mg/l) en pocos estudios a altos niveles de resistencia (100 a 500 mg/l) en la mayoría.¹⁵ Por otro lado, existen otros estudios que no encuentran problemas de resistencia, aunque si evolución a valores más altos de CMI dentro de la categoría de sensibilidad.^16,17 Aunque a la vista de los nuevos puntos de corte publicados,¹⁸ muchos de estos datos deberían ser revisados.

La aparición de resistencia de alto nivel a la rifampicina está provocada por mutaciones en el gen rpoB que codifica la subunidad beta de la ARN polimerasa, la mayoría de estas mutaciones tienen lugar en una región central corta e implican mutaciones puntuales, generalmente en el residuo His 552.^19,20 La resistencia puede llevar a fracasos en la quimioprofilaxis y debería entonces ser rápidamente detectada.²¹ De hecho, la detección de mutaciones en el gen rpoB por métodos moleculares generalmente, PCR en tiempo real, puede ser de vital importancia en la caracterización de los aislamientos invasivos con vistas a la instauración de la quimioprofilaxis, sobre todo en los casos de enfermedad meningocócica con cultivo negativo.²² Lo anterior lleva a la posibilidad de la diseminación clonal de estos aislamientos.²³ Sin embargo, los aislamientos resistentes a la rifampicina son relativamente escasos.

De las mutaciones puntuales antes señaladas se podría esperar que llevaran a valores de CMI elevados pero uniformes, sin embargo se constata que aislamientos con idénticas mutaciones en el gen rpoB muestran diferentes valores de CMI, lo que hace pensar que podrían estar implicados otros mecanismos. En trabajos previos,²⁴ se han descrito dos fenotipos de aislamientos Rif^r, un fenotipo intermedio con valores de CMI de 24 mg/l y otro con alto nivel de resistencia con valores de CMI > 256 mg/l, que podría ser causada por un mecanismo adicional de inhibición de la entrada del antibiótico debido a alteraciones en la estructura de la membrana externa o a mecanismos que favorecen la expulsión del antibiótico desde el citoplasma, en estos mecanismos podrían estar implicadas mutaciones del locus mtr. De todas formas, parece que la mutación en el gen rpoB es el mecanismo principal. La importancia clínica de la resistencia a la rifampicina parece clara por la posibilidad de aparición de casos de enfermedad invasiva debido a cepas con importantes problemas de resistencia tras la administración del antibiótico para la prevención de casos secundarios.

A pesar del amplio interés y la relativa frecuencia de informes de resistencia a la rifampicina en N. meningitidis, la frecuencia actual de estos aislamientos es muy baja,²⁵ aunque en los últimos tres años han aparecido nuevas comunicaciones al respecto.^26-28 Esto sugiere que la propagación de la resistencia en las poblaciones de meningococos podría ser un aspecto poco adecuado para su supervivencia, y los cambios en el gen rpoB dan lugar a cepas poco adaptadas a la supervivencia por razones poco conocidas. Los resultados obtenidos en estudios de virulencia en ratones sugieren que las mutaciones en el gen rpoB en los aislamientos resistentes tienen un fuerte costo biológico para N. meningitidis, lo que podría traducirse en una baja adaptación en términos de supervivencia en el torrente circulatorio. Este costo biológico podría explicar la carencia de diseminación clonal de los aislamientos con resistencia adquirida a la rifampicina.²⁶ Por otro lado, la ausencia de uso de rifampicina en la población general hace que la presión antibiótica selectiva por uso de rifampicina sea poco relevante.

La resistencia de alto nivel a rifampicina ha permanecido como un fenómeno algo críptico y no se ha diseminado entre los aislamientos clínicos. Los casos comunicados de sensibilidad disminuida o resistencia de bajo nivel han contribuido en algunos países a su sustitución por fluorquinolonas o ceftriaxona como antibiótico de elección para la quimioprofilaxis. Aunque este significativo cambio no tiene en la actualidad una base sólida y en general sigue siendo el antibiótico preferido para la quimioprofilaxis por muchas guías actuales.²⁹


Ciprofloxacina

Los datos actuales muestran que la hasta ahora exquisita sensibilidad de los meningococos a las fluorquinolonas ha empezado a cambiar. En 1992, se informó un aislado en Grecia con CMI de 1 mg/l.³⁰ y posteriormente aparecen informes similares en Francia (1999), Australia (2000) y España (2003).³¹ En Argentina se han descritos dos aislados con CMI de 0.06 (grupo B) y 0.12 mg/l (grupo Y),³² y en la India, 12 aislamientos con CMI de 0.25 mg/l.³³ Se ha comunicado en EE.UU. un cluster de tres casos que epidemiológicamente estaban relacionados con un caso de enfermedad invasiva sensible a ciprofloxacina en el año anterior.³⁴ Experimentalmente, además, se han producido cepas in vitro con CMI a ciprofloxacina de 8 a 16 mg/l tras la exposición al fármaco.³⁵

El mecanismo de resistencia a las quinolonas parece relacionado con mutaciones en la región determinante de resistencia a quinolonas (QRDR) del gen gyrA, apareciendo sustituciones de aminoácidos Asp95-Gly, Asp95-Asn y Thr91-Ile, respectivamente.³¹ Además, existen datos que apoyan la existencia de mecanismos de expulsión que también podrían estar relacionados con la aparición de cepas con sensibilidad disminuida a las quinolonas. Así, delecciones en el complejo de genes mtrRCDE podrían ser responsables de este mecanismo adicional,³² aunque podría ser menos activo en meningococos que en gonococos.³⁶

Hasta el momento, la resistencia o la sensibilidad reducida a las quinolonas ha avanzado lentamente a pesar del amplio uso de estos agentes en el tratamiento de las infecciones respiratorias y urinarias en la población general. La aparición de cepas con problemas de resistencia debería hacer considerar la necesidad de evaluar las dosis empleadas en quimioprofilaxis, más aun cuando ya existen recomendaciones en contra de su uso en determinadas zonas de algunos países.³⁴


Ceftriaxona

En la actualidad no se han comunicado problemas de resistencia a este antibiótico y por tanto parece ser la opción más segura para su uso en quimioprofilaxis.


Espiramicina

Aunque la eficacia de la espiramicina en la quimioprofixasis está cuestionada por muchos estudios,^37,38 aún está recomendada para la quimioprofilaxis por la Organización Mundial de la Salud.³⁹ Aunque a la vista de los datos publicados, la resistencia a la espiramicina se mantiene en niveles bajos,¹⁵ y por tanto, desde el punto de vista microbiológico, podría ser una opción adecuada para la quimioprofilaxis. El éxito en la erradicación de N. meningitidis en la faringe depende de su concentración en la saliva a valores superiores a la CMI durante períodos de tiempo largos,³⁸ y esta circunstancia no siempre se puede asegurar.


Otros grupos de antibióticos

Las sulfamidas y las tetraciclinas no se consideran en la actualidad adecuados para su empleo en la quimioprofilaxis de la enfermedad meningocócica, aunque los bajos niveles de resistencia informados en los últimos años podrían hacer considerar su uso en determinadas circunstancias.¹⁵

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