PREDICTIVE FACTORS AND INFLUENCE OF INTRAVESICAL THERAPY FOR RECURRENCE OF NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER (PART I)

Abstract
Introduction: We assessed the predictive factors for recurrence of non-muscle invasive bladder cancer, and the effect of intravesical therapy. Material and Methods: We examined 419 bladder neoplasms. Univariate and multivariate analyses were done on 24 variables of these bladder neoplasms, and various treatments were assessed. Results: There were significant differences in the disease-free interval before recurrence, which was shorter in tumors recurring within 12 months, in multiple tumors (3 or more tumors), and bladder dome cancers. Also, there were statistically significant differences when two homogeneous groups of surgeons were studied. Intravesical instillation therapy increased time to relapse as an independent factor. A significant delay in recurrence was demonstrated when high BCG doses and maintenance treatment were used. Conclusions: Independent factors associated with shorter disease-free interval before recurrence, were the following: cancer relapse within the first year, multiple tumors, surgical procedure, non-use of bladder washing, treatment with low BCG doses, and induction intravesical therapy vs. maintenance treatment. Intravesical instillations using high BCG doses and BCG maintenance treatment, increased the period of time before relapse.

Key words
superficial bladder cancer, recurrence, intravesical instillation

Artículo completo
Introducción
Al 70% de los pacientes con cáncer vesical se les diagnostican tumores que no infiltran el músculo, es decir limitados al epitelio vesical (Ta) o a la lámina propia (T1). Luego de la resección transuretral (RTU) entre 50% y 70% recurrirá dentro de los primeros cinco años.
La tendencia a la recurrencia se sitúa en torno del 60% al 90%;¹ para los Ta llega al 50% y para los T1 supera el 70%. Si consideramos el grado, los tumores G1-2 mostrarán tasas de recurrencia cercanas al 50%-60%, mientras que los de alto grado (G3) hasta de un 80%.² Distintos factores influyen sobre la tasa de recurrencia.^3-7 Analizamos estos factores y la influencia de los tratamientos intravesicales sobre el tiempo libre de enfermedad.^8,9 Fundamentalmente, valoraremos la terapia con mitomicina C (MMC) y la inmunoterapia con BCG (bacilo de Calmette-Guérin), utilizados ambos en forma de instilación vesical.

Material y métodos
Realizamos un estudio retrospectivo a partir de la base de datos de tumores vesicales no infiltrantes de músculo correspondiente a pacientes del Hospital Universitario Central de Asturias, entre 1987 y 2002. Revisamos 473 tumores de los que 419 fueron útiles para el estudio. Evaluamos 24 variables de cada neoplasia, según sus características y evolución, quedan recogidas en la Tabla 1. Para su clasificación nos basamos en el sistema TNM de 2002.¹⁰






Según nuestro esquema de tratamiento, luego de la RTU utilizamos una instilación de MMC para evitar la implantación celular en pacientes con riesgo bajo y moderado. En función de las características del tumor, iniciamos terapia adyuvante con 81, 54 o 27 mg de BCG con un ciclo inicial de 6 instilaciones y programas de mantenimiento en algunos casos (3 instilaciones quincenales a los 3, 6, 9 y 12 meses). También se utilizó MMC 40 mg con programas de 6 instilaciones semanales, con mantenimiento (1 cada 3 meses hasta 3 años) o sin mantenimiento. En 219 casos (52.3%) se empleó un tratamiento intravesical. La BCG representó el 63.5% de todos los tratamientos (se empleó en el 33.2% del total de pacientes), utilizando 81 mg en 87 casos y dosis más bajas en 52. Se empleó quimioterapia intravesical en 80 pacientes (19.1% del total), fundamentalmente MMC.
Utilizamos el programa SPSS, versión 11. Consideramos significación estadística cuando el valor de p fue menor de 0.05. Utilizamos la prueba de Student para comparar las medias de dos categorías dentro de una misma variable dependiente y el análisis de la varianza (razón F) para comparar más de dos medias. Para conocer la existencia de asociación entre variables realizamos tablas de contingencia y la prueba de chi cuadrado de Pearson. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier. Por último, consideramos las variables que fueron significativas en el análisis univariado como covariables en la prueba del modelo de riesgos proporcionales de Cox, con la intención de cuantificar los riesgos relativos (odds ratio) e intervalos de confianza (IC) del 95% de recurrencia.

Resultados
Encontramos 223 tumores primarios y 196 recurrentes. En 256 casos (61.1%) encontramos antecedentes de tabaquismo, en 4 (1%) una posible influencia del ambiente laboral. En cuanto al número, en 19.3% de los casos hallamos tumores múltiples (> 3). En la Tabla 2 podemos ver la distribución según estadio y grado.






El tiempo de seguimiento tuvo una mediana de 30 meses. Encontramos recurrencias en 223 pacientes (53.2%), que fueron superficiales en 182 casos (81.6%).
El número de veces que cada tumor había recurrido previamente (sin contar el primario) fue de 2.1 ± 1.67 (1-11); el tiempo de recurrencia previo fue de 20.3 ± 22.03 (2-120) meses. En los tumores que recurrieron, el tiempo libre de enfermedad o tiempo que tarda en recidivar el tumor desde el momento actual, fue de 24.87 ± 24.5 meses (3-120 meses), con una mediana de 12 meses, es decir que casi la mitad recurrieron en una mediana de 1 año.
En el análisis univariado encontramos, en los tumores recurrentes, una asociación significativa entre el sexo y el tiempo de recurrencia previo, siendo en las mujeres 1.8 veces mayor el riesgo de recidiva en menos de 6 meses de la anterior.
Respecto del tiempo hasta la recurrencia, al analizar los posibles factores de riesgo encontramos un menor tiempo en tumores que habían recurrido en menos de 12 meses, múltiples (> 3) y tumores de cúpula.
Estudiamos la posible influencia de los distintos cirujanos en la evolución posterior; se estudiaron las curvas de recurrencia de cada urólogo incluido en la serie y se observaron las diferencias significativas descriptas. A partir de este dato creamos dos grupos homogéneos donde volvimos a observar estas diferencias (esta variable la definiremos como técnica quirúrgica).
Es importante reseñar que respecto del estadio, grado y presencia de carcinoma in situ no encontramos diferencias significativas en cuanto a recurrencia.
El empleo de instilaciones vesicales aumentó el tiempo hasta la recurrencia. La mediana de tiempo libre de enfermedad en los pacientes que no recibieron tratamiento fue de 18 meses y la de los que lo recibieron fue de 37 meses (Figura 1).






Se demostró que existían diferencias significativas en el tiempo hasta la recurrencia al emplear BCG o quimioterapia, fundamentalmente MMC. La mediana de tiempo en quienes fueron tratados con BCG fue de 75 meses, y de 45 meses si habían recibido quimioterapia intravesical; mientras que la mediana de tiempo de los que no recibieron tratamiento fue de 25 meses (Figura 2).






El empleo de terapia intravesical fue más frecuente en tumores T1 y en los de alto grado. Encontramos que el 86% de tumores de alto grado (G3, Tis o ambos) habían sido sometidos a lavado luego de la RTU vesical, frente a un 50% de tumores de grado II y un 32.5% de grado I. La probabilidad de recibir BCG era 3.5 veces mayor a la de recibir quimioterapia en los tumores Ta-1G3 o Tis (aislado o asociado). Sin embargo, esta probabilidad se invertía a favor de la quimioterapia en los tumores T1G1-2 y en las neoplasias TaG1-2.
En lo referente a las dosis empleadas de BCG, 72.1% de los pacientes con tumores de alto grado recibieron dosis altas, frente a un 20.2% de tumores T1G1-2. Se comprobó que existían diferencias significativas en el tiempo hasta la recurrencia, con un tiempo mayor en los pacientes que habían recibido dosis altas de BCG, frente a dosis bajas de BCG y a quimioterapia. Se reagruparon en dos grupos para el estudio multivariado, uno de ellos, el de BCG en dosis altas, y el otro, una combinación de tratamiento con BCG de baja dosis quimioterapia o nada, y se comprobó que existían diferencias estadísticamente significativas (p < 0.001) en el tiempo medio libre de enfermedad a favor del grupo de dosis altas de BCG (log rank: 23.73) (Figuras 3A y 3B).






Al estudiar la duración del tratamiento intravesical, la terapia de mantenimiento demostró un mayor tiempo libre de enfermedad, con una mediana de 46 meses frente al tratamiento de inducción, con una mediana de 28 meses (Figura 4).






Empleamos el modelo de riesgo proporcional de Cox para conocer las variables que podrían influir de forma independiente en el tiempo libre de enfermedad; escogimos, por su mayor concreción, el procedimiento por pasos hacia delante (Wald), incluyendo como covariables de estudio aquellas variables que habían mostrado diferencias significativas en el estudio univariado de supervivencia (log-rank).
Al aplicar el modelo de riesgos de Cox los siguientes factores resultaron independientes para explicar menor tiempo libre hasta la recurrencia superficial: recidiva en el primer año, multiplicidad, técnica quirúrgica, no empleo de lavado intravesical, tratamiento con dosis bajas de BCG y terapia de inducción frente a mantenimiento. Basándonos en los riesgos relativos (OR) observamos como factor claramente protector para la recurrencia el uso de BCG, con un OR < 1 [dosis altas de BCG disminuyen el riesgo de recurrencia, y el resto de factores lo aumentan (OR > 1)] (Tabla 3).






Discusión
El estudio de los factores implicados en la recurrencia y la valoración de los posibles tratamientos adyuvantes centra varios trabajos recientes en tumores vesicales no infiltrantes de músculo. Así, un estudio del grupo CUETO sobre 1 062 pacientes tratados con BCG, concluye que el sexo femenino, la tasa de recurrencia, la multiplicidad y la presencia de carcinoma in situ (Cis) son los factores con más peso en disminuir el tiempo libre de enfermedad.¹¹
De igual modo, observamos que la multiplicidad (3 o más tumores), el tamaño (mayor de 3 cm) y la recurrencia precoz, en los 6 primeros meses, resultaron ser factores independientes favorecedores de una recurrencia más temprana. Esto coincide con otros estudios, como los de la Asociación Europea de Urología, que consideran, por ejemplo, la alta frecuencia de recurrencias (3 primeros meses) como factor implicado en que el tumor se incluya dentro de los de alto riesgo.^12-14
La influencia de la técnica quirúrgica, otra variable a considerar según nuestro estudio, se confirma en una revisión de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), que observó una gran variabilidad en cuanto a la recidiva en la primera cistoscopia de control a los 3 meses, y concluye que la calidad de la resección realizada por diferentes cirujanos podría explicar estas distintas tasas de recurrencia.¹⁵
Respecto del grado, los tumores de alto grado (G3) tienen una tendencia a la recurrencia de hasta el 80%.¹⁶ En nuestro estudio el grado no es un factor influyente en la recurrencia, ni siquiera cuando se considera el Cis aislado o asociado. Coincidimos con el trabajo de Millán-Rodríguez, que concluyó que el grado no influye en la recurrencia.¹²
El estadio tumoral representa otra variable pronóstica importante en diversos estudios de carcinoma superficial.⁷ Nosotros no hallamos diferencias significativas en el tiempo libre de enfermedad al considerar este factor.
Otro de los objetivos que nos planteamos en este estudio es valorar el empleo de la terapia intravesical adyuvante y su influencia sobre la recurrencia. Numerosos trabajos se han publicado a este respecto.^9,13,17-22 En uno de esos trabajos, su autor, Pawinsky, concluye que el empleo de terapia intravesical podría reducir el riesgo de recurrencias,²² este hallazgo ha sido confirmado por otros estudios.²³
En primer lugar consideramos el uso de terapia (MMC) en instilación inmediata luego de la RTU. Estudios como el realizado por la EORTC, con 1 476 pacientes, en el que se compara RTU sola frente a RTU más instilación inmediata de un quimioterápico intravesical, concluyen que con la resección sola se producía una recurrencia del 48.4% frente al 36.7% en los pacientes que recibían una instilación posterior a la cirugía.²⁴ Nuestro grupo está a punto de publicar los resultados del tratamiento con una instilación luego de la RTU con MMC donde se pone de manifiesto un aumento en el tiempo hasta la recurrencia superficial, en coincidencia con otros trabajos publicados.^25,26
El empleo de instilaciones vesicales incrementó el tiempo hasta la recurrencia, con diferencias significativas al emplear BCG o quimioterapia, con clara ventaja para la BCG. A estas mismas conclusiones llegan otros estudios como los realizado por Bohle, que demuestran una superioridad a favor de la BCG para la prevención de la recurrencia frente a la MMC.^27-29
En nuestro estudio, la probabilidad de recibir tratamiento intravesical en tumores de alto grado fue significativamente mayor que la de no recibirla. Además, respecto del tipo de tratamiento, la probabilidad de recibir BCG fue 3.5 veces mayor a la de recibir quimioterapia en tumores de alto riesgo, indicaciones terapéuticas que coinciden con la mayoría de los estudios publicados.^9,21
El tiempo de administración, así como la dosis de BCG, es objeto de numerosos estudios. A mayor tiempo de tratamiento, mayor intervalo libre de enfermedad, según nuestros resultados. La terapia de mantenimiento demostró un mayor tiempo libre de enfermedad, frente a la inducción. A esta conclusión se llega igualmente en distintos estudios, como el publicado por Kolodziej y col., que sobre 155 pacientes con tumores de alto riesgo que se aleatorizaron para recibir RTU sola frente a RTU más terapia de mantenimiento con BCG, halló progresiones en el 23% frente a el 8% de los pacientes.³⁰ Igualmente, el análisis realizado por Griffiths y col., sobre 135 pacientes con Cis divididos en grupos de tratamiento de inducción frente a mantenimiento, llega también a la conclusión de que la terapia de mantenimiento con BCG ofrece los mejores resultados en cuanto a recurrencia en los tumores de alto riesgo.³¹ Andius y col., sobre 236 pacientes con tumor papilar superficial, concluyen que los pacientes con una primera cistoscopia negativa y terapia de mantenimiento con BCG tendrán mayor tiempo libre de enfermedad que aquellos tratados sólo con un curso de inducción.³² De igual forma, Lamm comunica una supervivencia a los 4 años del 86% para el tratamiento con inducción frente al 92% para la terapia con mantenimiento.³³
El uso de dosis altas ha sido un tema de constante discusión. En 2005 se publicaron los últimos resultados, que concluyen que la dosis de 27 mg es tan efectiva como la de 81 mg en la prevención de la progresión en pacientes de alto riesgo.³⁴
Nosotros observamos un tiempo libre de enfermedad mayor en los pacientes que habían recibido dosis altas de BCG (81 mg), frente a los que recibieron dosis bajas y a los que recibieron quimioterapia. La terapia de mantenimiento con BCG sería, además, el tratamiento más adecuado para reducir el riesgo de recurrencia en Cis y Ta o T1 recurrentes, estos resultados son coincidentes con los de otros estudios como los del SWOG, que recomienda la terapia de mantenimiento.³⁵

Conclusiones
La recidiva previa durante el primer año y la multiplicidad (3 ó más tumores) disminuyeron el tiempo hasta la recurrencia superficial. Por otra parte, una técnica quirúrgica apropiada y el empleo de instilaciones vesicales incrementan ese tiempo.
Finalmente, los siguientes factores resultaron independientes para explicar mayor tiempo libre hasta la recurrencia superficial: empleo de lavado intravesical, tratamiento con dosis altas de BCG y terapia de mantenimiento frente a inducción.
La frecuencia de empleo de tratamiento intravesical, en el que se usó fundamentalmente BCG, se incrementó en nuestro estudio de acuerdo con el grado de malignidad.
El porcentaje de pacientes que recibió tratamiento intravesical de mantenimiento fue estadísticamente superior en caso de multiplicidad. Se demostró que la recurrencia se produjo significativamente más tarde cuando se habían empleado dosis altas de BCG (81mg) y terapia de mantenimiento (al menos 1 año).

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