ST-Resolution in Timely Optimized Reperfusion Strategies: A Quantitative Review

Abstract
Background: Complete ST-segment resolution (STR) is associated with favorable prognosis in ST-elevation myocardial infarction (STEMI). The optimal reperfusion strategy in patients with STEMI presenting soon after symptom-onset is still a matter of debate. So far, there are only a few studies comparing the effect of prehospital fibrinolysis, facilitated percutaneous coronary intervention (PCI) and primary PCI on early myocardial reperfusion assessed by STR. The objective of this review was therefore to evaluate the extent of early STR and prognosis in different reperfusion strategies. Methods: From 2000 to 2008 we identified 14 trials of patients with STEMI reporting STR data assigned to prehospital fibrinolysis, facilitated or primary PCI. Results: Together, these 14 trials randomly assigned 6 621 patients (3 605 to facilitated PCI, 2 834 to primary PCI and 182 to prehospital fibrinolysis). The facilitation agents were platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in nine (1 589 patients), fibrinolysis in three (1 037 patients), and the combination of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors plus reduced-dose fibrinolysis in three trials (979 patients). STR data was available in 4 337 patients (2 182 facilitated PCI, 1 973 primary PCI, 182 prehospital fibrinolysis). After PCI no significant difference in STR between facilitated PCI and primary PCI was reported in eight trials, whereas six trials reported significant improvement in STR in the facilitated approach. The range of complete STR prior PCI in facilitated PCI ranged from 14-44% versus 8-31% in the primary PCI group and after PCI from 39-80% versus 22-67%. Patients with prehospital fibrinolysis had complete early STR in 52-61%. In addition, STR has been confirmed to predict low mortality rates in timely optimized reperfusion strategies. Conclusion: Patients undergoing facilitated PCI were significantly more likely to achieve STR prior to catheterization and after PCI as compared to primary PCI. However, in most trials enhanced early reperfusion after facilitated PCI did not significantly improve outcomes. Results from ongoing clinical trials in STEMI patients presenting early (< 3 hours) after symptom-onset with more effective antithrombotic co-therapy will provide guidance regarding the utility of a facilitated PCI strategy.

Key words
ST-segment resolution, myocardial infarction, facilitated percutaneous coronary intervention

Artículo completo
Introducción

El objetivo del tratamiento inicial del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) es la reperfusión rápida y efectiva.^1,2 La estrategia óptima de reperfusión luego del inicio de los síntomas es tema de debate.³ Los estudios previos y la revisión sistemática de ensayos extensos y aleatorizados mostraron que la intervención percutánea (IPC) en la fase aguda del IAMEST es superior a la fibrinólisis.⁴ Sin embargo, las demoras para llevar a cabo una IPC son grandes y, como consecuencia, sólo una minoría de los pacientes, en concreto, recibe el tratamiento dentro de la ventana de 90 minutos recomendado por las guías actuales.^5,6 Estudios previos mostraron que la administración temprana de fibrinolíticos dentro de las 2-3 horas del inicio de los síntomas tiene un efecto similar, con respecto a la supervivencia, a la IPC directa.^7-9 Estas consideraciones y el hecho de que los resultados mejoran notablemente cuando el procedimiento es realizado en un vaso permeable,¹⁰ proveen fundamentos al criterio de la IPC facilitada. Sin embargo, este procedimiento "facilitado" que utiliza fibrinolíticos, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria, o su combinación antes de la IPC no ha mostrado, en estudios anteriores, claros beneficios e incluso resultó mucho menos favorable.^11-13

Actualmente existen pocos estudios que comparen el efecto de la fibrinólisis prehospitalaria, la IPC facilitada y la IPC directa en la reperfusión precoz del miocardio evaluada mediante la resolución del segmento ST (RST). El seguimiento del segmento ST es un método simple, bien validado, para evaluar la eficacia de la reperfusión del miocardio en pacientes con IAMEST.^14-18 El método permite predecir el rescate del miocardio y el tamaño final del infarto medido por resonancia magnética nuclear o tomografía computarizada mediante emisión de fotón único (SPECT) y consiguiente, conocer la función ventricular y el resultado clínico luego de la fibrinólisis, la IPC facilitada, o la IPC directa.^14-23 Además, se confirmó que la RST predice el resultado de las estrategias de reperfusión oportuna.³ El objetivo de esta revisión es, por lo tanto, evaluar el alcance de la RST precoz y el pronóstico de las diferentes estrategias de reperfusión oportuna.


Métodos

Los artículos para esta revisión, publicados entre enero de 2000 y abril de 2008, fueron identificados a partir de una búsqueda en Medline mediante las palabras clave "resolución del segmento ST", "resolución ST", "elevación ST", "infarto de miocardio", "infarto agudo de miocardio" "angioplastia facilitada", "intervención percutánea coronaria", "angioplastia directa", "intervención percutánea directa", "pretratamiento", "terapia combinada", "tratamiento fibrinolítico", "inhibidor", "abciximab", "reopro", "tirofiban", "aggrastat", "eptifibatida", "integrilin". Adicionalmente, evaluamos los resúmenes de las sesiones científicas anuales desde el año 2000 a 2008 de la American Heart Association, el American College of Cardiology y la European Society of Cardiology. También investigamos las referencias de los artículos y de las revisiones en todas las publicaciones pertinentes para identificar más ensayos aleatorizados.

Evaluamos la información del diseño del estudio, criterios de inclusión y exclusión, número de pacientes ingresados, resultados clínicos y datos de RST. Aceptamos las definiciones originales para todos los criterios de valoración sobre eficacia y seguridad. Si se encontraban disponibles, recabamos los datos sobre RST total, intermedia o sin resolución, de acuerdo con lo descrito previamente por Schroeder y col.^14-16,19


Resultados

Encontramos 14 ensayos aleatorizados controlados que completaban los criterios de elección (Figura 1, Tabla 1).^3,24-36 Todos los estudios utilizaron la distribución aleatorizada; de éstos, tres eran a doble ciego controlados con placebo.^31-32,36 Los once restantes eran ensayos abiertos para el régimen facilitado luego de la distribución aleatoria; cuatro estudios fueron suspendidos prematuramente.^31,33-34,36







Tabla 1

En conjunto las investigaciones distribuyeron al azar 6 621 pacientes (3 605 a la IPC facilitada, 2 834 a IPC directa y 182 a fibrinólisis prehospitalaria). Los agentes facilitadores fueron inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria en nueve estudios (1 589 pacientes),^24-32 fibrinólisis en tres (1 037 pacientes),^33-35 y la combinación de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria con bajas dosis de fibrinólisis en tres (979 pacientes).^3,31,36 Los datos de RST estuvieron disponibles en 4 337 pacientes (2 182 con IPC facilitada, 1 973 con IPC directa, 182 con fibrinólisis prehospitalaria).

Luego de la IPC, en ocho investigaciones se informó que no existían diferencias significativas en el RST entre la IPC facilitada y la IPC directa.^{24-25,27,29,31,34-36} Sin embargo, dos de estas investigaciones (el estudio FINESSE: 36% en la combinación IPC facilitada vs. 23% para IPC directa; p < 0.01 y el ASSENT-4: 24.4% vs. 15.5%; p < 0.001) informaron sobre una RST significativamente superior antes del inflado del balón, en comparación con la de la IPC directa, que disminuía si la IPC se realizaba entre los 90 y 180 minutos posteriores al ingreso.^31,34 Por el contrario, seis estudios informaron una mejora significativa de la RST en la intervención facilitada.^{3,26,28,30,32-33} Ningún estudio informó mejores resultados significativos en el RST con el método de IPC directa.

El rango de la RST completa antes de la IPC en la IPC facilitada fue 14%-44% versus 8%-31% en la IPC directa. Luego de la IPC, la RST completa en el grupo IPC facilitada resultó entre 39%-80% versus 22%-67% en el grupo IPC directa, mientras que para el grupo de fibrinólisis extrahospitalaria sola la RST fue 52%-61%. La combinación de fibrinólisis con IPC facilitada en el grupo prehospitalario brindó el mayor porcentaje de pacientes con RST completa luego la IPC, con el 80% de los casos.³


Tabla 2

Globalmente, la media de RST en la IPC facilitada fue de 56% versus 43% en el grupo IPC directa, y 56% en el de fibrinólisis extrahospitalaria (sólo dos investigaciones están incluidas en este análisis). Con respecto a los resultados clínicos, los pacientes con alta tasa de RST tuvieron una tasa baja de mortalidad.







Discusión

De acuerdo con nuestro conocimiento, ésta es la primera revisión sistemática que evalúa la reperfusión precoz mediante la RST obtenida con las estrategias optimizadas de reperfusión a tiempo (p. ej.: IPC facilitada de inicio prehospitalario, fibrinólisis combinada prehospitalaria vs. IPC directa). El principal hallazgo es que la IPC facilitada acelera la reperfusión precoz medida mediante la RST. Incluso, esta revisión confirma el valor pronóstico de la RST de varios regímenes de reperfusión oportuna.

Numerosos estudios mostraron mejores resultados entre pacientes que lograron la RST precozmente luego de la reperfusión farmacológica o mecánica.^14-16,19-21 Se considera que la RST refleja la perfusión microvascular y tisular y que por lo tanto puede ser mejor marcador de una reperfusión exitosa que el flujo TIMI-3 solo.¹⁸

De hecho, fue significativamente más probable que los pacientes a los que se les realizaba la IPC facilitada^31,34 alcanzaran la RST antes de la cateterización y después de la IPC.^{3,26,28,30,32,33} La RST fue superior en los pacientes tratados con la combinación de media dosis de fibrinolíticos y un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa.³ La tasa de 80% de RST completa, luego de la IPC facilitada prehospitalaria en el Leipzig Fibrinolisis prehospital Trial es la más alta informada hasta la fecha, lo que refleja la reperfusión optimizada a tiempo con una tasa del 69%, en la arteria relacionada con el infarto, de flujo completamente normal TIMI-3 antes de la IPC.³ En este estudio una gran proporción de pacientes fueron tratados dentro de las dos horas del comienzo de los síntomas, un lapso durante el cual el momento de inicio (más que el método de reperfusión) es el determinante más crítico.^3,13 Luego de la IPC directa, la RST completa fue menor, 22% a 67%. Sin embargo, en los dos estudios de mayor envergadura de IPC facilitada: el Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4) y el Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusión Speed to Stop Events (FINESSE), después de 60-90 minutos de inflar el balón, la RST era similar en todos los grupos.^31,34 No obstante, esta discrepancia puede deberse a la alta tasa de pacientes ingresados al hospital con síntomas durante 3 horas o más antes de la reperfusión.

El análisis del electrocardiograma en las estrategias de reperfusión optimizadas, provee nuevas formas de comprender los eventos adversos asociados a la estrategia de la IPC facilitada en relación con la IPC directa en el IAMEST. En el estudio ASSENT-4 el análisis específico los electrocardiogramas luego de la IPC facilitada con tenecteplasa, dependía de lograr una reperfusión rápida y exitosa, evaluada por la RST temprana completa y sostenida entre los 60 y los 180 minutos de iniciado el tratamiento.³⁷ La IPC facilitada en los pacientes que se presentaban 3 horas después del inicio de los síntomas con onda Q basal formaban un subgrupo de muy alto riesgo con una mortalidad de 19.4% a los 90 días. Es de hacer de notar que sólo 15.6% de estos pacientes tuvieron una RST completa; esto se aproxima a la tasa de RST completa espontánea en el grupo IPC directa (14.8%).³⁷ Estos hallazgos sugieren que la fibrinólisis en pacientes que se presentan con 3 horas con onda Q basal no logran un beneficio superior al de la tasa original de la reperfusión espontánea. Incluso la estrategia combinada de fibrinólisis más IPC facilitada fue particularmente nociva en pacientes que se presentaron después de las 3 horas del inicio de los síntomas con onda Q en el electrocardiograma basal. Estos pacientes podrían tener coágulos más maduros, organizados y poco proclives a su resolución mediante fibrinólisis, y por lo tanto obtuvieron una menor reparación del miocardio. El beneficio potencial de tomar medidas previas a la reperfusión del miocardio no parece ser alcanzable en estos pacientes y los expondría al riesgo de hemorragias y efectos protrombóticos. Analizar en conjunto la presencia de onda Q en el electrocardiograma de base y el tiempo de inicio de los síntomas ayuda a delinear los riesgos asociados a la fibrinólisis antes de la IPC.³⁷
Además, se observó una graduación en la repuesta en ambos grupos de tratamiento en el estudio ASSENT-4 de acuerdo con el grado de evolución del segmento ST. Ante la ausencia de una RST completa a los 60 minutos, se encontró un beneficio incremental (menos eventos) en aquellos pacientes que lograron un RST completa luego de la IPC a los 180 minutos.³⁷ Estos resultados confirman la importancia de la RST luego de la IPC y apoyan la hipótesis de que la reperfusión antes de la cointervención es un determinante importante sobre la morbimortalidad.¹⁰ En gran medida, esto destaca que el balance entre el riesgo y el beneficio de cualquier estrategia facilitada podría ser la bisagra para la reperfusión del miocardio tanto antes como después de la IPC.³⁷

A pesar de que la IPC directa es el método preferido de reperfusión en el IAMEST, cuando se realiza a tiempo y por operadores experimentados, la estrategia está limitada por la falta de instalaciones y cierta demora por razones logísticas.^38,39 Como se señaló en numerosos estudios, en la práctica diaria los tiempos hasta la IPC directa suelen ser más prolongados que los recomendados en las guías de referencia.^5,6 El fundamento detrás del pretratamiento con fibrinólisis o inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o ambos antes de la IPC es que al proveer una reperfusión temprana, el miocardio puede ser rescatado antes de la IPC definitiva. Esta maniobra resulta superior a la combinación prehospitalaria de fibrinólisis sola pero no a la IPC directa cuando se asocia con fibrinólisis iniciada en el hospital.^40,41

Se mantiene sin respuestas el tema de la terapia farmacológica óptima para la reperfusión antes y asociada con la IPC directa, especialmente cuando hay una demora en el comienzo del tratamiento. La terapia fibrinolítica aislada se mostró nociva entre los pacientes del estudio ASSENT-4, posiblemente debido al efecto deletéreo de la activación temprana de plaquetas por los agentes fibrinolíticos sin tratamiento antiplaquetario efectivo o debido a la hemorragia en la placa al momento de la IPC.^11-13 La explicación de la reperfusión subóptima puede estar relacionada con el protocolo del ASSENT-4. Se administró heparina sin fraccionar en bolo junto con tenecteplasa, sin la subsiguiente infusión continua, y no se utilizó clopidogrel. Además, estaba restringido en el grupo facilitado el uso rutinario de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, sólo un 9.7% recibieron este tratamiento vs. 49.5% en el grupo de IPC directa. El análisis del estudio TIMI 14 demostró la importancia de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa como coadyuvantes en el tratamiento con fibrinolíticos en dosis reducida para promover la RST y prevenir una nueva elevación del ST.^37,42

El aumento de reinfartos intrahospitalarios en el grupo de IPC facilitada apoya la sugerencia de que la IPC sin el tratamiento óptimo antitrombótico asociado en un medio posfibrinólisis puede haber contribuido a la morbimortalidad adversa observada en la rama IPC facilitada del ASSENT-4.³⁷
Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIa solos o asociados al tratamiento de fibrinólisis, han sido evaluados en un número relativamente pequeño de pacientes. Los resultados de estos estudios no han sido concluyentes.^11,31 El ensayo FINESSE fue diseñado para investigar la hipótesis de que la IPC facilitada, en combinación con abciximab y dosis reducidas de reteplasa, sería más efectiva que la IPC directa y la administración de abciximab en el quirófano de cateterización inmediatamente antes de la IPC. En este estudio multicéntrico internacional 2 452 pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos con un criterio de asignación 1:1:1 a los tratamientos, el primero con abciximab previo más media dosis de reteplasa, el segundo con abciximab previo sin asociaciones seguido por IPC, contra IPC directa sola.³¹ En este estudio se observó una ligera tendencia a favor de la eficacia de la combinación de fibrinolíticos, pero también más hemorragias, lo que hizo que los efectos benéficos fueran mínimos. El porcentaje de pacientes con arterias permeables, claramente relacionadas con el infarto, definidas por flujo sanguíneo TIMI-2 o TIMI-3 fue significativamente mayor entre los que recibieron reteplasa/abciximab-IPC facilitada comparado con el de las otras ramas del estudio (p < 0.001 para cada comparación), pero el flujo TIMI-2 y TIMI-3 luego de la IPC resultó similar en las tres estrategias de tratamiento. La RST antes del inflado del balón también resultó significativamente superior en la rama reteplasa/abciximab comparada con las otras dos ramas pero no fue mejor después del inflado del balón o entre los 180 y 240 minutos posteriores al ingreso del paciente al centro.³¹ De ese modo, los beneficios previos a la cateterización no se tradujeron en una reducción significativa en la combinación de criterios de valoración: muerte por cualquier causa, fibrilación ventricular ocurrida luego de la distribución aleatoria, shock cardiogénico e insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 90 días. Por otra parte, se observó una reducción significativa en el área bajo la curva de la creatina quinasa en los pacientes que se sometieron a la IPC facilitada en combinación con fibrinólisis en comparación con el grupo IPC directa (p < 0.001), lo que implica un mayor rescate del miocardio. Sin embargo, el significado funcional de este incremento esta aún por determinarse. Los resultados del ensayo FINESSE confirman claramente que es poco lo que se puede ganar con el incremento de las tasas de permeabilidad mediante el tratamiento farmacológico en los pacientes que se presentan luego de 4 horas. Sin embargo, una estrategia fármaco-invasiva puede ser aun válida en pacientes que se presentan 3 horas o más luego del IAM, cuando aún el miocardio viable es importante.

Por el contrario, los resultados recientemente publicados del Ongoing Tirofiban in Myocardial Infarction Evaluation-2 (ON-TIME 2) mostraron que los pacientes que recibieron tirofiban en el medio prehospitalario, tenían una RST significativamente mejor una hora después de la IPC facilitada con tirofiban.² La desviación ST fue similar en ambos grupos en el momento del diagnóstico, pero cuando se realizó el ECG previo a la angioplastia ya se encontraba reducida en el grupo tirofiban, esta diferencia se incrementó posteriormente y fue estadísticamente significativa tanto a los 60 como a los 90 minutos posteriores a la IPC. El estudio no fue realizado para mostrar la reducción en los puntajes de los eventos, pero se observaron tendencias alentadoras. Esto incluyó una fuerte tendencia en la reducción de muertes e ictus y una significativa reducción en las trombosis en el grupo que recibió tirofiban. De manera compatible con las pruebas previas de que la desviación del segmento ST es un criterio de valoración secundario válido para la mortalidad, el estudio ON-TIME 2 demostró que la mortalidad a 30 días era significativamente más alta en los pacientes que tenían una desviación residual > 3 mm comparado con los < 3 mm (4.1% versus 0.6%, p = 0.001).³²

Otro concepto de la IPC facilitada es el criterio de la reperfusión fármaco-invasiva, que es definida como la reperfusión farmacológica, seguida de manera rutinaria por una angiografía coronaria demorada e IPC.¹³ El estudio Which Early ST-elevation myocardial infarction Therapy (WEST) apoya la eficacia y seguridad de combinar el tratamiento fibrinolítico con IPC demorada de manera rutinaria.³⁵ En este estudio, a los 180 minutos de la distribución aleatoria se observó una tendencia favorable: un mayor número de pacientes lograron una RST completa en el grupo de IPC facilitada en comparación con el grupo de IPC directa. La mortalidad y el reinfarto a los 30 días fueron más altos en el grupo de fibrinólisis prehospitalaria cuando se la comparó con los grupos de IPC facilitada e IPC directa. No hubo diferencias entre el grupo fármaco-invasivo y el grupo de IPC directa.³⁵

En línea con estos resultados, una publicación reciente informó sobre 600 pacientes con IAM distribuidos al azar en dos grupos, los del primer grupo eran transferidos de manera inmediata a la IPC complementaria luego de fibrinólisis (media dosis de reteplasa y abciximab), y los del segundo recibían tratamiento médico y eran derivados para una IPC sólo si mantenían una elevación persistente del ST después de 90 minutos de tratamiento, dolor de pecho o compromiso hemodinámico. Se halló una reducción significativa en la combinación de criterios de evaluación: muerte y complicaciones isquémicas.⁴³ Estos resultados confirman que la IPC debería hacerse de manera rutinaria luego de la fibrinólisis. Esto quiere decir que, independientemente del fracaso o el éxito de la fibrinólisis, los pacientes con IAMEST deberían ser transferidos a un centro terciario, tan pronto como sea posible, con el fin de realizar la cateterización cardíaca por un cardiólogo intervencionista y no en el centro de origen del paciente. Sin embargo, el lapso para la IPC luego de la fibrinólisis exitosa requiere ser definido. No obstante, el grupo fármaco-invasivo en el estudio CARESS-in-AMI es casi idéntico a un grupo (812 pacientes) en el estudio FINESSE, en el que la IPC facilitada no se mostró superior a la IPC directa.^31,43 Por lo tanto, antes de aceptar los hallazgos del CARESS-in-AMI, se requieren nuevos resultados de las investigaciones en curso, incluso del estudio TRANSFER-AMI .⁴⁴
Esta revisión presenta varias limitaciones, entre ellas la inevitable heterogeneidad entre los diferentes estudios clínicos y que el análisis no está basado en la información individual de cada paciente. Como en todo metanálisis, estos resultados no permiten arribar a las mismas conclusiones que un estudio controlado al azar equivalente. Sin embargo, hemos notado que la mayoría de las investigaciones presentan limitaciones para la detección de los resultados, y que cuatro estudios, entre ellos el ASSENT-4, que fue suspendido luego de incluir menos de la mitad del número de pacientes proyectados, fueron concluidos anticipadamente. Otra limitación es que se aplicó la técnica para analizar los segmentos ST de los ECG tal como fuera definida en los ensayos clínicos originales y que algunos de los estudios no presentaron información sobre la RST.

En conclusión, la IPC facilitada que se inicia en el ámbito prehospitalario brinda los porcentajes más altos de RST en comparación con la IPC directa. La pregunta que se mantiene es por qué la reperfusión temprana incrementada no mejora de manera significativa la morbimortalidad. Sin embargo, en los pacientes que se presentan con 3 horas de síntomas, en los que se puede anticipar una considerable demora en la IPC, resulta potencialmente interesante como opción terapéutica la estrategia fibrinólisis más IPC facilitada. El tratamiento precoz con antitrombóticos más efectivos debería ser considerado en el diseño de los próximos estudios de IPC facilitada mediante fármacos. El ensayo Leipzig Immediate PrehoSpital facIlitated Angioplast (LIPSIA-IAMEST) y el Strategic Reperfusión Early After Myocardial Infarction (STREAM), que compararán la IPC directa contra el rescate estratégico y la IPC adyuvante luego de la fibrinólisis prehospitalaria en pacientes con alto riesgo de IAMEST, brindarán una mayor comprensión de los beneficios potenciales de la estrategia facilitada fármaco-invasiva en pacientes con menos de 3 horas de síntomas.

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