DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA IN HEPATITIS C VIRUS POSITIVE PATIENTS: CLINICAL PRESENTATION, TREATMENT, AND PROGNOSIS

Abstract
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) has been correlated to hepatitis C virus (HCV) infection in some geographical areas. We have previously described the outcome, and the tolerance to standard chemo-immunotherapy of 156 previously untreated consecutive HCV-positive patients with DLBCL observed in three Institutions from Northern Italy. Clinical presentation of HCV-positive DLBCL differs from their HCV-negative counterpart, with spleen and liver frequently involved at diagnosis, and LDH that is often elevated. Only a minority of patients have to discontinue chemotherapy due to severe liver function impairment, and the addition of Rituximab does not seem to affect patients' tolerance to treatment. Hepatitis B virus co-infection, advanced Ann Arbor stage, and nodal origin of the tumor are the strongest adverse prognostic factors in these patients. We show here that long-term overall survival (OS) of HCV-positive patients is significantly better when compared to 224 consecutive HCV-negative, age-matched patients with DLBCL treated and followed up in Vicenza Hematology Department in the same time period (5-year OS 72% vs. 56%, p = 0.004). A prospective evaluation of HCV-positive high grade lymphomas is now warranted.

Key words
diffuse large B-cell lymphoma, hepatitis C virus, HCV, HBV, spleen lymphoma, rituximab

Artículo completo
Introducción
La hepatitis C ha sido asociada con un aumento del riesgo de padecer trastornos linfoproliferativos de las células B.^1,2
Varios informes provenientes de países con una prevalencia relativamente alta de infecciones por virus de hepatitis C (VHC) han documentado una asociación significativa entre VHC y linfoma no Hodgkin de células B.^3-6 Sin embargo, las observaciones provenientes de áreas geográficas con baja incidencia de infecciones por VHC no han confirmado esta asociación.^7-9
El mantenimiento del clon expandido de las células B requiere la persistencia de la infección viral. Sin embargo, el mecanismo exacto que induce a la génesis del linfoma mediada por el VHC no ha sido completamente elucidado.^10,11 La reorganización del gen Bcl-2, como también de la traslocación t(14;18) –ambos implicados en la patogénesis de linfomas de origen en el centro germinal– son más prevalentes en las células mononucleares de sangre periférica de pacientes infectados por el VHC.¹² Varios trabajos demostraron un efecto importante del tratamiento antiviral tanto en la proliferación de las células B relacionadas con el VHC clonal, entre ellas la crioglobulinemia mixta tipo II (CM), como en el linfoma de bajo grado de células B.^13-16 Ese efecto del tratamiento antiviral implica un papel directo de la carga viral en el mantenimiento de la proliferación de las células B. De hecho, Hermine y col.¹⁵ no encontraron una respuesta hematológica al interferón en linfomas de bajo grado VHC negativos, mientras que Giannelli y col.¹⁷ describieron una asociación impactante entre la respuesta viral al tratamiento y la regresión de clones de células B periféricas que contienen t(14;18).
El subtipo de linfoma asociado con mayor frecuencia a la infección por VHC es el linfoma de bajo grado de zona marginal; acerca de los pacientes con linfoma difuso de grandes células de fenotipo B (LDGCB), VHC positivos, hay menos información disponible.^2,3,5 Se han informado las características clinicopatológicas a la presentación, la tolerancia a la quimioterapia y los resultados en una gran serie de pacientes LDGCB, VHC positivos, no seleccionados, del norte de Italia.¹⁸ La información posterior indica que estos pacientes pueden tener una supervivencia favorable,¹⁹ pero escasa tolerancia a la quimioterapia intensiva.²⁰
Luego de dos años de la publicación de los resultados sobre la forma de presentación y las respuestas obtenidas en 156 pacientes VHC positivos con LDGCB, en tres importantes instituciones del norte de Italia,¹⁸ comparamos ahora la supervivencia a largo plazo con un grupo control de 224 pacientes consecutivos, apareados por edades, VHC negativos, del Departamento de Hematología de Vicenza.

Pacientes y métodos
Selección de pacientes
Se incluyeron en este análisis todos los pacientes consecutivos, no seleccionados, con una prueba positiva de anticuerpos para VHC, diagnosticados en tres importantes instituciones hematológicas del norte de Italia (Departamento de Hematología de Vicenza, Universidad de Pavia, Universidad de Verona). Los diagnósticos fueron realizados entre enero de 1994 y diciembre de 2004. Todos los pacientes eran italianos nativos, negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No tenían antecedentes de abuso de drogas intravenosas ni de relaciones homosexuales y sin evidencias de carcinoma hepatocelular antes y durante del período de observación.
Fueron identificados e incluidos en el estudio 156 pacientes con LDGCB, VHC positivos, que satisfacían los criterios antes mencionados. La prevalencia media de positividad de VHC entre pacientes con LDGCB en estos tres centros fue del 16%.
En el mismo lapso, 254 pacientes con LDGCB, VHC negativos, fueron diagnosticados de manera consecutiva y se les realizó el seguimiento en el Departamento de Hematología de Vicenza. Dado que es bien conocido que los pacientes VHC positivos son generalmente de mayor edad que los pacientes, VHC negativos, con LDGCB,^18-20 ajustamos por edad nuestra cohorte de pacientes VHC negativos con los VHC positivos. De esa manera, obtuvimos un grupo control de 224 pacientes con LDGCB, VHC negativos, ajustados por edad, que resultaron adecuados para la comparación con los casos de VHC positivos, y para las consideraciones estadísticas sobre formas de presentación y supervivencia.

Estudios virológicos
Los pacientes fueron estudiados para la presencia de anticuerpos séricos contra VHC mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, VHC 3.0, Ortho Diagnostic System, Raritan, NJ). El estudio confirmativo incluyó el análisis de inmunoelecrotransferencia recombinante (Chiron RIBA, Ortho Diagnostic System).
También se analizó la presencia de antígeno de superficie (HBsAg) para el virus de la hepatitis B (VHB) y de anticuerpos para el VIH en todos los pacientes mediante inmunoensayos comerciales, en el momento del diagnóstico de linfoma.
La función hepática fue evaluada cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento y durante el período de seguimiento.
La definición de toxicidad hepática se basó en los criterios del National Cancer Institute. La hepatitis fue definida por la presencia de alteraciones en los niveles de las transaminasas (AST y ALT, grados 2 a 4), o por la insuficiencia de la síntesis hepática (hipoalbuminemia, grados 2 a 4) en por lo menos dos mediciones consecutivas al momento del diagnóstico o en cualquier momento luego de iniciado el tratamiento. La definición de cirrosis requería la presencia de al menos uno de los siguientes hallazgos: biopsia hepática positiva, la detección de várices esofágicas mediante esofagogastroduodenoscopia, y una ultrasonografía o tomografía axial computarizada (TAC) que describiera la morfología hepática característica.

Estadificación
Se revisaron todas las historias clínicas para verificar la forma de presentación, el estadio, el tratamiento y el resultado. La estadificación se realizó mediante la evaluación física, los análisis de laboratorio de rutina, biopsia por punción de médula ósea, radiografía de tórax, y TAC de tórax, abdomen y pelvis. Cuando fue clínicamente pertinente se realizó TAC de cuello, ultrasonografía de abdomen, esofagogastroduodenoscopia y biopsia hepática. Todos los pacientes fueron estadificados de acuerdo con el sistema Ann Arbor Staging (AAS).²¹
Se consideró que el hígado y el bazo se encontraban comprometidos por el tumor cuando se podía detectar lesiones nodulares parenquimatosas mediante TAC, o cuando una hepatomegalia o esplenomegalia importante se reducía significativamente luego del tratamiento.
La definición de tumor extraganglionar se limitó a los casos sin compromiso de los ganglios linfáticos. Los casos ambiguos (AAS III-IV), en los que el tumor comprometía tanto tejidos ganglionares como extraganglionares, eran considerados extraganglionares, como lo define Isaacson,²² cuando el mayor volumen de la enfermedad se encontraba en un lugar extraganglionar y requería direccionamiento de la terapia a ese sitio. La médula ósea no fue considerada un lugar extraganglionar.

Patología
Todas las muestras histopatológicas fueron clasificadas por hematólogos expertos de cada centro de acuerdo con la clasificación de la OMS. Se analizaron todas las biopsias de médula ósea al momento del diagnóstico con el fin de detectar cualquier proliferación clonal de linfocitos pequeños. Todos esos casos, como también los caracterizados por la presencia concomitante ganglionar o extraganglionar de un linfoma de bajo grado y LDGCB, fueron clasificados como LDGCB transformado (LDGCBt).
El análisis inmunohistoquímico fue realizado en todos los casos en tejidos fijados en formol y parafina con el fin de garantizar un correcta asignación de su procedencia y diagnóstico. Cuarenta y seis pacientes VHC positivos no seleccionados que se presentaron en las tres instituciones después de 2002 fueron también analizados con un panel de anticuerpos que incluían CD10, BCL-6, MUM-1/IRF4 y CD138. Esos pacientes fueron subdivididos en dos subgrupos: con linfoma originado en el centro germinal (CG) y sin origen en el CG, de acuerdo con las indicaciones de Hans y col.,²³ cuyo trabajo confirma mediante la inmunohistoquímica el valor predictivo de los resultados de la micromatriz del ADNc. Se realizó el mismo análisis en 80 de los pacientes VHC negativos ajustados por edad del Departamento de Hematología de Vicenza con el fin de compararlos con los casos VHC positivos.

Tratamiento
Para 79 de los 83 pacientes menores de 65 años, VHC positivos, el tratamiento antitumoral consistió en ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP). De manera similar, 53 de los 73 pacientes mayores de 65 sin comorbilidades significativas fueron tratados con regímenes de menor intensidad con antraciclinas ajustados a la edad (p. ej.: ciclofosfamida, epirrubicina, vincristina y prednisona [mini-CEOP] o etopósido, mitoxantrona, vincristina, prednisona [VEMP] en una mediana de 5 ciclos). Los 24 pacientes restantes, que eran demasiado ancianos o presentaban comorbilidades relevantes fueron tratados con monoterapia (n = 16) o radioterapia (RT) sola (n = 5) con intenciones paliativas, mientras que 3 no recibieron tratamiento alguno. Se agregó el rituximab de manera rutinaria a todos los regímenes a partir de 2002, en un total de 35 pacientes. Se continuó con RT en 47 pacientes que presentaban una masa considerable o con una masa residual después de la quimioterapia. La dosis media fue 38 Gy (intervalo 20-50 Gy).
Ninguno de los pacientes recibió terapia antiviral.
Los criterios de tratamiento y los regímenes para los pacientes VHC negativos fueron similares, excepto para 36 pacientes, que eran menores de 60 años y tenían LDGCB de alto riesgo o de riego intermedio de acuerdo con el índice de pronóstico internacional (IPI), los que fueron tratados con quimioterapia intensificada, a la que se agregaba o no trasplante autólogo.

Definición de las respuestas, resultados al momento de corte, análisis estadístico
La remisión completa (RC) se definió como la ausencia de enfermedad durante por lo menos un mes luego de terminada la terapia. Se consideró remisión parcial (RP) como una reducción mayor del 50 del área tumoral medida en dos dimensiones. La enfermedad progresiva (EP) se definió como el agrandamiento de un sitio ya existente de la enfermedad o como su aparición en un área nueva no comprometida previamente durante la quimioterapia de primera línea. La recaída fue definida como la progresión de la enfermedad al menos un mes después de la RC o la RP. La supervivencia libre de progresión (SLP) fue medida desde el inicio del tratamiento hasta el momento de aparición de EP o de recaída. Todos los otros eventos no fueron considerados, incluidas las muertes por causas no relacionadas con el linfoma. Se midió la supervivencia global (SG) desde el inicio del tratamiento hasta el fin del seguimiento o el fallecimiento por cualquier causa. El cálculo actuarial de la SLP y la SG fue determinado por el método Kaplan-Meier y las diferencias fueron comparadas con la prueba de log-rank. Se usó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis multivariado.
En el análisis univariado, para AAS, HLD, nivel de desempeño y número de sitios extraganglionares se utilizaron los valores límites definidos por Shipp y col.²⁴ Todas las variables con un valor de p < 0.05 fueron consideradas estadísticamente significativas.

Resultados
Características clínicas
De nuestros 156 pacientes VHC positivos, 74 eran hombres (47%) y la edad media de inicio del tumor fue 63 años. Las características clinicopatológicas al momento de presentación y su comparación con las de los 224 controles VHC negativos, con edades comparables, están informadas en la Tabla 1.






Las pruebas de la función hepática en los pacientes VHC positivos mostraron que 116 (75%) no tenían signos ni síntomas de infección por VHC o que éstos eran leves (grado 0-1) excepto por una prueba serológica positiva, 27 (17%) tuvieron hepatitis, mientras que 13 (8%) tuvieron cirrosis. Nueve pacientes (6%) presentaron coinfección por el VHB (HBsAg+) y todos habían tenido hepatitis, excepto uno que presentaba cirrosis.
Cuando se los comparó con los controles VHC negativos, los pacientes VHC positivos presentaban con más frecuencia niveles elevados de HLD (62% vs. 44%, p = 0.001), y una LDGCB primaria extraganglionar (43% vs. 31%, p = 0.01). La comparación entre ambos grupos se encuentra en la Tabla 1.
Por lo menos un órgano extraganglionar estaba comprometido por el tumor en 105/156 (67%) pacientes VHC positivos. Entre ellos, el bazo era el órgano extraganglionar que se encontraba más frecuentemente comprometido (53/156, 34%), seguido por el hígado (18/156, 11%) y el estómago (16/156, 10%). En 19% de los pacientes el bazo fue el único órgano comprometido, mientras que en 8% tanto el hígado como el bazo estaban involucrados. Entre otros lugares extraganglionares, la piel estaba involucrada en 9/156 (6%), la boca (incluidos la lengua, el paladar, las encías y las glándulas salivales) en 7/156 (4%), las amígdalas en 7/156 (4%) y los huesos en 5/156 (3%). Seis pacientes pudieron ser clasificados como LDGCB primario cutáneo AAS I.
El compromiso hepático era significativamente más común en pacientes con hepatitis o cirrosis en el momento del diagnóstico: 44% de los pacientes con hepatitis o cirrosis tenían compromiso tumoral del hígado en comparación con el 23% de los pacientes sin signos de insuficiencia hepática (0.04).

Histología e inmunohistoquímica
Entre los pacientes VHC positivos, 14 (8%) fueron clasificados como LDGCBt. De éstos, 5 tenían un componente de zona marginal, 4 eran linfomas linfoplasmacíticos, 4 mostraban un patrón folicular y 1 presentaba infiltración de la médula ósea de linfocitos pequeños CD5+. Es de hacer notar que el LDGCB mediastínico primario resultó extremadamente infrecuente (1/156).
De los 46 pacientes VHC positivos que fueron analizados mediante inmunohistoquímica para establecer el subtipo de linfoma, 20 (43%) tenían un fenotipo CG, mientras que 26 (57%) compartían un fenotipo no CG. Solamente un paciente expresaba CD138. Específicamente, en el 46% expresaban BCL-6; 31% CD10, y MUM-1/IRF4, 69% de los pacientes.
De los 80 pacientes VHC negativos analizados con el mismo propósito, 41 (50%) fueron clasificados con fenotipo CG y 39 como no CG. El BCL-6 fue positivo en el 37%, CD10 en 40%, MUM-1/IRF4 en 41%, y CD138 en 2% de los pacientes.
Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La molécula MUM-1/IRF4 fue expresada con mayor frecuencia por los casos VHC-positivos, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0.09).

Análisis de supervivencia
Con una mediana de seguimiento de 61 meses para los pacientes VHC positivos y de 70 meses para los VHC negativos, la SG fue significativamente diferente entre ambos grupos. Para los 156 pacientes VHC positivos, la SG a 5 años fue de 72%, significativamente más prolongada que la de los controles HCV negativos de edades comparables (SG a 5 años: 56%, p = 0.004, Figura 1).






Por el contrario, la SLP a 5 años no difirió entre ambos grupos de pacientes (51% vs. 53%, p = 0.34, Figura 2).
Los pacientes VHC positivos sin disfunción hepática en el momento del diagnóstico tenían incluso una mayor SG a 5 años en comparación con los enfermos con hepatitis o cirrosis (80% vs. 70% vs. 50%, respectivamente), pero estas diferencias no lograron significación estadística (p = 0.33). En cambio, la supervivencia de los pacientes VHC positivos estuvo significativamente condicionada por la presencia de coinfección por VHB, con 5 de los 9 pacientes VHB positivos fallecidos dentro de los 2 años desde el diagnóstico (SG a 2 años del 42% vs. 87% para VHB negativos, p = 0.004).






Como describimos en nuestro análisis anterior del subgrupo de LDGCB, VHC positivo tratado con intención de curación,¹⁸ el análisis multivariado reveló que el AAS avanzado (p = 0.003), el LDGCB ganglionar (p = 0.006) y la presencia de coinfección por VHB (p = 0.007) son factores de riesgo independientes asociados a SG y SLP inferiores.

Tolerancia a la quimioterapia y al rituximab en pacientes VHC-positivos
En promedio, el tratamiento fue bien tolerado; 112 pacientes (85%) completaron su programa terapéutico sin ninguna interrupción ni reducción de las dosis. Cinco pacientes (4%) tuvieron que interrumpir la quimioterapia debido a insuficiencia hepática grave (toxicidad grado 3-4). Los restantes 15 pacientes requirieron una prolongación de los intervalos entre ciclos de quimioterapia o una reducción de la dosis programada, fundamentalmente debido a la elevación de las enzimas hepáticas (toxicidad grado 2-3). Un paciente coinfectado por VHB padeció toxicidad hepática grado 4 luego de la interrupción de la medicación y falleció.
No hubo ninguna asociación entre la gravedad inicial de la enfermedad hepática y la subsiguiente toxicidad hepática inducida por las drogas, cualquiera fuera el régimen administrado.
El agregado de rituximab a los regímenes quimioterapéuticos no influyó en la tolerancia de los pacientes a la medicación, sólo 5 de los 35 tratados con rituximab experimentaron un leve aumento de las enzimas hepáticas (grado 1), que no requirió la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes tratados con rituximab presentaba coinfección por el VHB.

Discusión
Describimos la presentación clinicopatológica, el tratamiento y la respuesta de una gran serie de pacientes VHC positivos con LDGCB, comparamos su presentación y respuestas con una serie de pacientes con LDGCB VHC negativos de edades comparables y de la misma área geográfica. Los pacientes VHC positivos presentaban, con significativamente más frecuencia, enfermedad abdominal extraganglionar, tenían elevados niveles de HLD y era más común que tuvieran anemia al momento del diagnóstico de linfoma. Además, mostramos que los pacientes VHC positivos tienen una significativamente mejor SG que los controles VHC negativos con edades comparables, tratados en una sola institución.
Confirmamos la buena tolerancia a la quimioterapia estándar para pacientes infectados por el VHC con linfoma, como fue señalado por otros autores.^25,26 De nuestros pacientes sólo 5 (4%) tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a insuficiencia hepática grave, mientras que 15 (11%) necesitaron una demora o una reducción de la dosis del esquema quimioterapéutico programado. Observamos que el rituximab puede ser administrado con seguridad en combinación con la quimioterapia para pacientes VHC-positivos con linfoma. Sin embargo, como recientemente se informara una mayor incidencia de muertes por toxicidad entre pacientes VHC positivos con LDGCB, que entre pacientes VHC negativos tratados con quimioterapia agresiva,¹⁹ y dado que la hepatitis puede complicar los resultados en los pacientes VHC positivos tratados con inmunoquimioterapia,^27,28 se hace necesario llevar a cabo controles cuidadosos y seriados de la función hepática y de la viremia en pacientes VHC positivos que reciben tratamiento antineoplásico.
A pesar de que una SLP a 5 años del 51% no es diferente de la que tuvieron los controles VHC negativos, la SG de los pacientes VHC positivos fue inesperadamente buena. Los resultados recientes de dos series de Asia y una de Italia coinciden con esta observación.^19,29,30 El curso clínico indolente que observamos puede revelar la influencia del virus para el mantenimiento de la proliferación linfoidea, tal como fuera informado previamente en pacientes VHC positivos con linfoma de bajo grado tratados con terapia antiviral.^15,16 Recientemente se informó la remisión espontánea de un linfoma agresivo relacionado con el VHC.³¹ Si bien el mecanismo subyacente en las interacciones biológicas entre los linfocitos transformados y la replicación viral se mantiene indefinido tanto en los linfomas de bajo grado como de alto grado, debería considerarse algún posible papel para el tratamiento antiviral en los linfomas agresivos. De acuerdo con esto, el caso clínico de un paciente VHC positivo con LDGCB que logró una remisión a largo plazo con terapia antiviral³² genera grandes expectativas sobre el posible papel del tratamiento antiviral asociado a la inmunoquimioterapia también en pacientes con linfomas de alto grado VHC positivos.
El 34% de nuestros pacientes VHC positivos presentaban compromiso del bazo, el sitio extraganglionar más frecuente, lo cual supera considerablemente lo informado en la literatura para enfermos con LDGCB VHC negativos (13%).²⁴ La alta prevalencia podría deberse a que algunos LDGCB podrían ser linfomas de bajo grado transformados, probablemente derivados de zonas marginales.³⁰ El compromiso hepático fue significativamente más común entre los pacientes que presentaban manifestaciones clínicas de infección activa y fue detectado en cerca de la mitad de los pacientes con hepatitis o cirrosis al momento del diagnóstico. Esto sugiere que la replicación activa de los virus podría estar relacionada con la génesis de los linfomas hepáticos.
Los pacientes con LDGCB, VHC positivos, parecieron ser más propensos a presentar sitios extraganglionares comprometidos atípicos. Observamos un linfoma del páncreas y otro de los tejidos blandos de la pared torácica, lo que corrobora dos casos clínicos que describían LDGCB en lugares tan infrecuentes como la mano y el esófago en pacientes VHC positivos.^33,34
En este análisis mostramos que los niveles de LDH se encuentran frecuentemente elevados en los pacientes VHC positivos cuando se los compara con controles VHC negativos (p = 0.001). Por esta razón, esta variable no resulta útil para tomar decisiones terapéuticas, o de evaluación de riesgo en pacientes VHC positivos, como informamos en nuestro estudio anterior.¹⁸ En consecuencia, el valor predictivo de IPI no parece adecuado en este subgrupo de LDGCB, lo que sustenta la relevancia de nuestro modelo predictivo, informado previamente, que incluye la coinfección por el VHB, el origen ganglionar del tumor y la clasificación AAS.¹⁸
En conclusión, una proporción significativa de pacientes con LDGCB del norte de Italia tenían una infección coincidente con VHC. Estos enfermos compartían presentación, respuesta e historia natural características en comparación con los pacientes VHC negativos y LDGCB. Cuando la función hepática está preservada, pueden tolerar el tratamiento con una toxicidad importante aceptable y no se los debería privar de la quimioinmunoterapia estándar. Los estudios futuros deberían considerar una estrategia combinada de tratamiento antiviral y antitumoral en este subgrupo de linfomas de alto grado.

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