Prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric MALT lymphoma

Abstract
Objective: To perform a systematic review of the studies that evaluate Helicobacter pylori prevalence in patients with MALT lymphoma, as to analyze the predictive factors of response. Methods: A bibliografic search in Pubmed has been done selecting the articles that studied H. pylori prevalence in patients with MALT lymphoma. Results: 38 studies were identified, including 1 844 patients. The average prevalence of H. pylori infection was 79%. In patients diagnosed of H. pylori infection with 2 or more methods the prevalence was 85%, whereas 77% when only one diagnosis method was performed (p < 0.0001). The H. pylori prevalence in patients diagnosed with histology was 75%, whereas 85% when serology was used (p < 0.0001). The H. pylori prevalence in high grade lymphomas was 60% and 79% in low grade lymphomas (p < 0.0001). H. pylori infection was detected in 74% of lymphomas confined to the submucosa, but only 44% of these which deeper submucosa (p < 0.0001). Conclusions: The H. pylori prevalence in patients with MALT lymphoma is variable, which seem to depend, at least partly, on the number and the type of diagnosis methods used to detect the infection, on the histologic grade and the deep tumoral invasion. If the adequate diagnosis methods are performed and if only low grade lymphomas are considered, the H. pylori prevalence is high, nearly 90%, which reinforces the role paper of these bacteria in gastric MALT lymphoma.

Key words
lymphoma, MALT, Helicobacter pylori, mucosa-associated lymphoid tissue

Artículo completo
Introducción

El linfoma no Hodgkin gástrico primario es el linfoma extranodal más frecuente. La mayoría de estos linfomas son de tipo B y derivan del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).¹ El linfoma MALT representa entre el 4% y el 20% de los linfomas no Hodgkin y más del 50% de los linfomas gástricos primarios.^2,3

En condiciones basales el tejido gástrico no contiene MALT, pero puede adquirirlo como reacción a algún estímulo inflamatorio, como es la infección crónica por Helicobacter pylori.¹ La transformación a linfoma MALT se produce en un reducido porcentaje de pacientes, y la mayoría de las veces presenta un comportamiento no agresivo.

En el linfoma MALT se observa histológicamente un infiltrado linfocítico con invasión y destrucción parcial de las glándulas gástricas y las criptas por agregados de células tumorales que infiltran la lámina propia de forma difusa y crecen alrededor de los folículos reactivos. El linfoma MALT de bajo grado puede presentar células grandes dispersas, pero está compuesto predominantemente por células pequeñas. En el otro extremo se encuentran los linfomas gástricos que contienen solo células grandes o únicamente áreas circunscritas de linfoma de tipo MALT de células pequeñas, clasificándose como linfoma difuso de células grandes. Entre estos extremos se encuentran los linfomas de bajo grado en proceso de evolución hacia linfomas más agresivos, los cuales muestran una cantidad mayor de células grandes en transformación. El diagnóstico histológico se establece de acuerdo con la escala propuesta por Wotherspoon y col.,⁴ que utiliza técnicas de inmunohistoquímica y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para identificar el carácter monoclonal de la población linfocitaria.

La asociación entre linfoma MALT y H. pylori ha sido demostrada en varios estudios, donde se observa una relación temporal entre la infección y la aparición del linfoma, evidenciándose que la infección por H. pylori es un hecho previo al desarrollo de esta neoplasia, lo que descarta la posibilidad de una sobreinfección del tejido tumoral.¹ Tras la infección, existe una progresión desde una gastritis asociada a H. pylori, pasando por una hiperplasia linfoide, hasta un linfoma MALT. El dato más consistente que apoya el papel causal de la infección por H. pylori es la demostración de una regresión histológica del linfoma MALT de bajo grado tras la erradicación del microorganismo.^5,6

En la actualidad se desconoce la verdadera prevalencia de H. pylori en los linfomas MALT debido a que ésta oscila notablemente entre los diferentes estudios epidemiológicos realizados. En algunos estudios se demostró que la prevalencia de la infección depende del tipo histológico del linfoma, del método diagnóstico utilizado o del grado de invasión de la pared gástrica.

El conocimiento de la verdadera prevalencia de H. pylori en los pacientes con linfoma MALT tiene una gran relevancia, ya que la detección de la bacteria se seguirá de la administración del tratamiento erradicador adecuado y la consiguiente regresión tumoral en un elevado porcentaje de casos. Dicho de otro modo, aquellos pacientes clasificados incorrectamente como no infectados no podrán beneficiarse del tratamiento erradicador, con los indudables perjuicios que ello conlleva.

Nuestro objetivo fue realizar una revisión sistemática de los estudios que evalúan la prevalencia de H. pylori en los pacientes con linfoma MALT, así como analizar los factores de los que depende dicha prevalencia.



Métodos

Se efectuó una búsqueda bibliográfica en Internet hasta marzo de 2005 empleando el motor de búsqueda Pubmed. Se utilizaron los siguientes descriptores o palabras clave (en todos los campos de búsqueda): pylori AND ("MALT" OR "mucosa associated lymphoid tissue" OR "gastric lymphoma"). Asimismo, se revisaron las referencias bibliográficas incluidas en las revisiones identificadas sobre la relación entre H. pylori y MALT, así como las referencias empleadas en los artículos seleccionados. Se incluyeron artículos publicados en cualquier idioma.

Se seleccionaron aquellos artículos en los que se estudiaba la prevalencia de H. pylori en pacientes con linfoma MALT, independientemente del grado histológico y del método diagnóstico utilizado.

Cuando se emplearon varios métodos diagnósticos se consideró infección por H. pylori cuando era positivo al menos uno de los métodos utilizados.

En un cuestionario diseñado a tal efecto se recogieron las siguientes variables: autor del artículo; año de publicación; número de pacientes incluidos; número y porcentaje de pacientes con linfoma MALT según el grado histológico (alto grado, bajo grado, mixto); número y porcentaje de pacientes según el grado de invasión de la pared gástrica (limitado a submucosa, sobrepasa submucosa); métodos diagnósticos utilizados para determinar la infección por H. pylori; prevalencia de H. pylori; prevalencia de H. pylori según el grado histológico (alto, bajo, mixto); prevalencia de H. pylori según el método diagnóstico empleado; prevalencia de H. pylori según el área geográfica donde se había efectuado el estudio.

Se calculó la media (ponderada) de las diferentes variables categóricas y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%) y se comparó la prevalencia de H. pylori en función de las siguientes variables: pacientes diagnosticados de infección mediante una sola prueba diagnóstica vs. más de una prueba diagnóstica; pacientes diagnosticados mediante serología vs. histología; grado histológico (alto vs. bajo vs. mixto); invasión de la pared gástrica (limitado a submucosa vs. sobrepasa submucosa).

Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi cuadrado. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.


Resultados

Se identificaron 38 estudios que determinaban la prevalencia de H. pylori en pacientes con linfoma MALT, e incluían un total de 1 844 pacientes (Tabla 1).^2,3,5,7-41







El grado histológico tumoral se determinó en 1 342 pacientes, de los cuales 796 eran linfomas MALT de bajo grado (59%), 391 de alto grado (29%) y 155 de grado mixto (12%).

La prevalencia media global (ponderada) de infección por H. pylori fue del 79% (IC 95%, 73%-81%).


Resultados según el método diagnóstico utilizado

Los métodos diagnósticos utilizados en cada estudio para detectar la infección por H. pylori se resumen en la Tabla 2.^2,3,5,7-41







En los pacientes en los que se habían utilizado dos o más métodos para el diagnóstico de H. pylori la prevalencia media de la infección fue del 85% (IC 95%, 82%-88%). Por su parte, en los pacientes en los que sólo se utilizó un método diagnóstico la prevalencia de H. pylori fue del 77% (IC 95%, 75%-79%). Se demostró una diferencia estadísticamente significativa entre ambos porcentajes (p < 0.0001).

La prevalencia media de H. pylori diagnosticada mediante histología fue del 75% (IC 95%, 72%-77%), mientras que con serología fue del 85% (IC 95%, 82%-88%), también se demostró una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.0001).

Se identificaron 6 estudios en los que se realizó tanto diagnóstico serológico como histológico de la infección en los mismos pacientes: la prevalencia de H. pylori detectada mediante histología y serología, respectivamente, fue de: 73% vs. 70%,⁴² 71% vs. 77%,¹⁹ 78% vs. 98%,²⁰ 79% vs. 92%,³¹ 70% vs. 69%,⁹ y 42% vs. 50%.³⁵ De este modo, la prevalencia media de H. pylori en pacientes diagnosticados por histología en los referidos 6 estudios fue del 72% (IC 95%, 66%-78%), y con serología fue del 79% (IC 95%, 74%-84).


Resultados según el grado histológico

La prevalencia de H. pylori dependiendo del grado histológico del linfoma se resume en la Tabla 3.^{2,3,5,7-12,14,15,17-20,22-30,32,35,36}







En pacientes con linfoma MALT de alto grado la prevalencia media de H. pylori fue del 60% (IC 95%, 55%-65%), mientras que en aquellos con linfoma de bajo grado fue del 79% (IC 95%, 75%-82%), diferencias que fueron estadísticamente significativas (p < 0.0001).


Resultados según la profundidad de la invasión tumoral

Se identificaron cuatro estudios en los que se calculó la prevalencia de H. pylori en función del grado de invasión del linfoma. Los resultados se recogen en la Tabla 4.^10,18,22,30







En pacientes con linfoma MALT confinado a submucosa sin invadir la muscular propia la prevalencia media de H. pylori fue del 74% (IC 95%, 67%-81%), mientras que en aquellos en los que el linfoma sobrepasaba la submucosa la prevalencia media de la infección fue del 44% (IC 95%, 34%-54%; p < 0.0001).


Resultados según el grado histológico y el método diagnóstico utilizado

Cuando se seleccionaron aquellos estudios en los que se había evaluado la prevalencia de H. pylori en linfomas MALT de bajo grado mediante dos o más pruebas diagnósticas, se calculó una prevalencia media del 85% (IC 95%, 81%-88%).

Por otra parte, cuando se seleccionaron aquellos estudios en los que se evaluó la prevalencia de H. pylori en linfomas MALT de bajo grado mediante serología, se calculó una prevalencia media del 83% (IC 95%, 80%-87%).


Resultados según el área geográfica

Se determinó la prevalencia de H. pylori en pacientes con linfoma MALT según el área geográfica donde se había efectuado el estudio: se identificaron 11 estudios realizados en Asia, con una prevalencia de 79% (IC 95%, 64%-94%), 14 estudios en Europa del Norte; prevalencia de 77% (IC 95%, 57%-97%), 6 estudios en Europa del Sur; prevalencia de 77% (IC 95%, 70%-84%), 4 estudios en Norteamérica; prevalencia de 76% (IC 95%, 67&-85%), 2 estudios en Sudamérica; prevalencia de 71% (IC 95%, 51%-91%) y un estudio en Africa; prevalencia de 63%. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0.938).


Discusión

La asociación epidemiológica entre linfoma MALT y la infección por H. pylori fue inicialmente descrita por Wotherspoon y col. en 1991,⁴¹ y ha sido posteriormente confirmada en diversos estudios.^16,20,30 Más importante aun, se ha comprobado la regresión del linfoma MALT tras la erradicación del microorganismo,^5,43,44 lo que destaca la importancia de identificar la infección por H. pylori con la mayor fiabilidad posible.

En la presente revisión sistemática, en la que se incluyeron 1 844 pacientes con linfoma MALT, se calculó una prevalencia media de la infección por H. pylori del 79%, una cifra relativamente elevada. No obstante, los porcentajes comunicados por los diferentes autores son notablemente discordantes, pues oscilan entre casi el 100%,^16,20,39 en algunos estudios, y menos de 50%,^35,36,45 en otros.

Esta variabilidad podría explicarse en parte por los diferentes métodos utilizados para el diagnóstico de la infección por H. pylori en los distintos estudios. Así, los pacientes a los que se les diagnostica la infección mediante dos o más métodos presentan una mayor prevalencia que aquellos en los que se emplea un único método diagnóstico (85% vs. 77%). Estos hallazgos sugieren que la reducida prevalencia encontrada en algunos estudios puede ser debida a resultados falsos negativos obtenidos al utilizar una sola prueba (especialmente si ésta tiene baja sensibilidad) y sugiere que deberían emplearse al menos dos métodos diagnósticos para identificar con fiabilidad la presencia de H. pylori. Dicho de otro modo, un resultado negativo con un único método diagnóstico no debería descartar la infección por H. pylori, siendo precisa la negatividad de al menos dos métodos para considerar a un paciente definitivamente como no infectado.

No obstante, la fiabilidad diagnóstica no solo depende del número de métodos empleados sino también de las características de la técnica diagnóstica utilizada. En nuestra revisión se demostró que la prevalencia de H. pylori era mayor al utilizar métodos serológicos que histológicos (89% vs. 76%). Una teoría que podría explicar estas diferencias propone que durante la progresión del linfoma disminuiría la colonización por la bacteria debido a la atrofia gástrica que se produce y a la hipoclorhidria resultante, dando lugar a un microambiente intragástrico desfavorable para el crecimiento de H. pylori. Esto se traduciría en una menor detección de la bacteria por métodos basados en la biopsia (como la histología), mientras que no afectaría el diagnóstico serológico (pues sería posible detectar anticuerpos frente a la bacteria incluso años después de su desaparición de la mucosa gástrica).^20,34 Otra hipótesis que explicaría la discordancia entre métodos histológicos y serológicos propone que la colonización de la mucosa por H. pylori no es uniforme sino en parches; por tanto, aunque exista infección, ésta podría no detectarse si se obtiene la biopsia de una zona no colonizada por la bacteria. Por ello, la detección de H. pylori mediante histología es sumamente dependiente del número de biopsias tomadas de la mucosa gástrica.^20,31 De los mencionados resultados se deduce que ante un resultado negativo obtenido por histología debería emplearse un método diagnóstico indirecto o "no invasivo", como es la prueba del aliento con ¹³C-urea o la serología, antes de excluir definitivamente la infección por H. pylori.^9,20

Otra variable de la que podría depender la prevalencia de H. pylori es el grado histológico del linfoma MALT. En nuestra revisión hemos observado que dicha prevalencia en los linfomas MALT de bajo grado es considerablemente mayor que en los de alto grado (79% vs. 60%). Esta observación es relevante, ya que son precisamente los linfomas de bajo grado los que responden adecuadamente al tratamiento erradicador administrado de forma aislada.^5,46 Esta diferencia podría deberse a que la infección por H. pylori desaparece con la progresión y transformación blástica del linfoma,²² de lo que se deduce que la infección por esta bacteria parece ser un factor precursor e inductor del linfoma en las fases iniciales de la gastritis, pero podría no ser ya necesaria para la proliferación celular del linfoma una vez instaurado.²² Evidentemente, otra explicación para la baja prevalencia de H. pylori en los linfomas de alto grado puros, sin componente de bajo grado, es que este tipo de tumores más agresivos presentan una diferente patogenia que el resto de los linfomas MALT, en ellos H. pylori no desempeñaría un papel tan preponderante.^12,29

La profundidad de la invasión del linfoma MALT parece estar también relacionada con la prevalencia de H. pylori. De este modo, en los linfomas que no sobrepasan la submucosa la prevalencia de la infección es considerablemente mayor que en aquellos que sí la sobrepasan (74% vs. 44% en nuestra revisión). Así, la prevalencia de la infección disminuye a medida que la invasión de la pared gástrica progresa, siendo muy elevada en los tumores confinados a la mucosa o a la submucosa superficial (90%) y menor del 50% en las neoplasias que sobrepasan la lámina propia.³⁰ Estos resultados también apoyan la hipótesis de que H. pylori puede estar presente en las fases iniciales del linfoma pero podría desaparecer con la progresión del tumor. En este sentido, la profundidad de la invasión gástrica se valora habitualmente por ecoendoscopia, ésta es la mejor técnica diagnóstica para la estadificación local de los linfomas MALT.^47,48

En resumen, la prevalencia de la infección por H. pylori en los pacientes con linfoma MALT gástrico es muy variable, lo que parece depender, al menos en parte, del número y tipo de técnicas diagnósticas utilizadas para detectar la infección, del grado histológico y de la profundidad de la invasión tumoral. Si se utilizan los métodos diagnósticos adecuados (en número y características) y si se consideran únicamente los linfomas de bajo grado (aquéllos claramente relacionados con el microorganismo), la prevalencia de infección por H. pylori es muy elevada, cercana al 90%, lo que refuerza el papel causal de esta bacteria en el linfoma MALT gástrico.

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