Premenstrual Symptomatology and Oral Contraceptives

Abstract
Menstrual-related symptoms are common in reproductive-aged women, even those on oral contraceptives. Although the diagnosis of premenstrual syndrome is based on women who have ovulatory symptoms, these symptoms, including mood symptoms, have been documented in women taking oral contraceptives in a 21/7 regimen. A research study of women using an extended oral contraceptive regimen (omitting the 7-day hormone-free interval) of drosperinone and ethinyl estradiol found improvement in menstrual-related symptoms, including mood symptoms. The biggest drawback to extended regimens is the nuisance problem of breakthrough bleeding and spotting. Taking a 3-day hormone-free interval for sustained bleeding problems has been shown to cause resolution of bleeding more often than continuing to take active tablets. An extended cycle regimen is an acceptable treatment plan for many women because it is a modification of a present medication or the resumption of a previously-used medication as opposed to adding a psychoactive medication.

Key words
oral contraceptives, premenstrual symptoms, extended regimen, drospirenone

Artículo completo
Muchas mujeres en edad fértil presentan síndrome premenstrual y esto se encuentra ampliamente documentado en la bibliografía. Investigaciones más recientes demostraron que algunos de esos síntomas cíclicos se producen en mujeres que utilizan anticonceptivos orales (AO) en regímenes estándar 21/7.¹ Un régimen monofásico 21/7 contiene estrógenos (generalmente etinilestradiol) y un progestágeno en dosis constante en 21 comprimidos activos, continuados por 7 comprimidos de placebo. Mientras que el régimen estándar 21/7 se creó como una consecuencia lógica para semejar el ciclo menstrual natural, la literatura actual sugiere que este régimen 21/7 resulta perjudicial para muchas mujeres. La información publicada muestra un incremento en los síntomas relacionados con la menstruación durante los siete días de intervalo libre de hormonas (ILH) del régimen AO 21/7, que incluyen cefaleas, dolor pelviano, sensación de hinchazón y turgencia mamaria.¹ Bäckström y col.² observaron que los síntomas se incrementaban durante los 7 días de ILH en mujeres que recibían AO trifásicos y monofásicos.
A pesar de la muy alta eficacia en la prevención del embarazo, los AO monofásicos actuales en régimen 21/7 en bajas dosis pueden producir una supresión incompleta del eje hipófisis-ovarios. Diversos estudios han confirmado este efecto, lo que da como resultado la producción endógena de hormonas y la posible formación de quistes foliculares y ovulación.^3-7 Con 7 días de ILH, esa producción comienza a elevarse hacia el final de pico del intervalo en la primera mitad de las píldoras activas del siguiente envase, para luego decrecer durante la última semana de comprimidos activos.^4,6 Esta declinación en las concentraciones de estradiol endógeno durante la última semana de comprimidos activos puede ser la causa de los síntomas premenstruales que comienzan antes del final de la toma de las píldoras activas y el empeoramiento subsiguiente durante los siete días del ILH. Ocasionalmente puede producirse un embarazo en las usuarias que siguen perfectamente la pauta 21/7 debido al escape en la ovulación que tiene lugar esporádicamente en este régimen. Los AO en bajas dosis han mostrado escasa o nula protección contra la aparición de quistes ováricos debido al ILH de siete días.⁸
Con el uso de AO cíclicos las mujeres también pueden presentar manifestaciones clínicas premenstruales muy similares al síndrome premenstrual. Dado que la ovulación es un prerrequisito para el diagnóstico de síndrome premenstrual (SPM), las mujeres que utilizan AO no cumplen con este criterio. El SPM se caracteriza por molestos síntomas somáticos, afectivos o de ambos tipos.⁹ Cuando los síntomas adquieren un carácter muy intenso conforman el llamado síndrome disfórico premenstrual (SDPM) cuyo criterio diagnóstico fue definido por la American Psychiatric Association.¹⁰ Con frecuencia, la sintomatología premenstrual lleva a una de la calidad de vida y resulta una carga económica debido a la pérdida de productividad y los costos de tratamiento.^11,12 A pesar de que las mujeres que utilizan AO no cumplen con los criterios de SPM o SDPM, los efectos negativos que ejerce la sintomatología sobre su vida cotidiana y en sus relaciones personales cercanas con frecuencia las llevan a buscar ayuda médica para su diagnóstico y tratamiento.
La reducción de la frecuencia y la duración del ILH podría ser un método para reducir o evitar los síntomas premenstruales en las mujeres que utilizan la combinación hormonal como método anticonceptivo. Sulak y col. investigaron esta hipótesis. Utilizaron un AO monofásico que contenía 3 mg de drosperinona y 30 µg de etinilestradiol (DRSP/EE) en cada comprimido activo. Este producto también se puede encontrar en muchos países además de los Estados Unidos, como Argentina, Brasil, Chile, México y Venezuela. A pesar de que el producto es un régimen 21/7, las mujeres recibieron instrucciones para que tomen exclusivamente los comprimidos activos del envase. Aunque en el mercado hay muchas combinaciones de AO monofásicos disponibles que podrían haber sido seleccionadas para este estudio, se eligió DRSP/EE debido a su progestágeno exclusivo, la drosperinona. Esta es un derivado de la espironolactona y tiene actividad antimineralocorticoidea. Ha quedado demostrado que mejora significativamente los síntomas premenstruales y el TDPM.^13-15 Otros progestágenos, en comparación, son derivados de la 19-nortestosterona.
El objetivo del estudio en nuestra institución era tratar a mujeres que habían tenido, de acuerdo con su criterio, síntomas relacionados con la menstruación mientras tomaban AO monofásicos de acuerdo la pauta 21/7. Para ingresar al estudio las participantes no debían presentar contraindicaciones para continuar con el uso de los AO. Las mujeres controlaban sus síntomas cotidianamente mientras utilizaban los AO de acuerdo con el esquema 21/7. Para ingresar en el estudio las mujeres debían identificar síntomas relacionados con la menstruación, como dolor pelviano, cefaleas o síntomas relacionados con el estado de ánimo.
Las mujeres que ingresaron y que tomaban el AO de la investigación mantuvieron dos ciclos la medicación mientras completaban el calendario del régimen, las mujeres que debían cambiar el AO completaron tres ciclos (uno con el AO que estaban utilizando y dos con el AO de la investigación).
Las participantes del estudio cuantificaron sus síntomas mediante dos instrumentos de uso diario: la Scott & White Daily Diary (que incluye un puntaje para el estado de ánimo) y el Penn Daily Symptom Report (DSR17). En la Scott & White Daily Diary las mujeres debían cuantificar cualquier sangrado de acuerdo con un puntaje de 0 a 4, cefaleas, dolor pelviano y estado de ánimo en una escala de 0-10, donde 0 es ausencia de síntomas y el puntaje aumenta a medida que se incrementan los síntomas.¹⁶ El DSR17 contiene 17 ítem para los síntomas tanto físicos como emocionales asociados al SPM.¹⁷ Los síntomas físicos incluidos en este instrumento son fatiga, coordinación escasa, cefaleas, dolor, sensación de hinchazón/aumento de peso, calambres y turgencia mamaria. Los diez síntomas emocionales son sensación de estar abrumada, sensación de desesperanza, ansiedad, irritabilidad, cambios de estado de ánimo, antojos alimenticios, reducción del interés en las actividades habituales, depresión, insomnio/somnolencia y dificultades en la concentración. Los efectos sobre el sangrado¹⁸ y sobre el estado de ánimo¹⁹ ya han sido publicados.
El estudio fue originalmente diseñado para recibir comprimidos activos durante 24 semanas consecutivas (más tres días adicionales ILH debido a sangrado intermenstrual, si estaba indicado en el protocolo). Durante la prolongación del estudio las participantes pudieron completar 28 semanas adicionales de AO continuos. La tasa de cumplimientos del estudio original fue alta: 114 mujeres ingresaron en la investigación, de las cuales 111 completaron la fase 21/7 y 102 completaron los requerimientos de la fase extendida.¹⁹ Para ingresar al estudio, las mujeres no debían presentar contraindicaciones para continuar con los AO. Las participantes habían tomado AO durante al menos dos ciclos, pero muchas por períodos más prolongados. La intención era que las participantes representaran el mundo real con edades entre 18 y 48 años e índices de masa corporal entre 17.2 y 37.4 kg/m². Aunque las mujeres que tomaban AO derivados de la 19-nortestosterona (noretindrona, levonorgestrel, desogestrel, norgestimato) mostraron una reducción en los síntomas (p < 0.0002) cuando cambiaron a DRSP/EE, los puntajes de los 17 síntomas se mantuvieron muy elevados de acuerdo con el DSR17 durante los días 23-27 del ILH.
Para el análisis estadístico, las participantes fueron divididas en dos grupos sobre la base de la variación entre las primeras dos semanas y las dos semanas subsiguientes del último ciclo 21/7 de AO (días 1-14 versus días 22-28 y los 7 días del ILH).¹⁹ Las mujeres que habían presentado un 100% de aumento en el promedio del puntaje del estado de ánimo en las primeras dos semanas con respecto a las dos semanas restantes fueron clasificadas como de alta variabilidad cíclica (AVC), las mujeres restantes fueron incorporadas al grupo de baja variabilidad cíclica (BVC). No todas las mujeres habían percibido síntomas relacionados con el estado de ánimo al ingreso del estudio, por lo que no es sorpresivo que se haya encontrado una diferencia en la variabilidad. Los puntajes medios de la DSR17 y de la Scott & White Daily Diary para todo el grupo y entre los grupos BVC y AVC se muestran en la Tabla 1. Esta información deriva de un trabajo publicado previamente.¹⁹






Durante la transición de los ciclos 21/7 con DRSP/EE al régimen extendido de 168 días con DRSP/EE aumentó el puntaje de los síntomas en la tercera semana en ambos grupos mientras se mantenía el esquema 21/7. Las mujeres del grupo AVC tuvieron un puntaje significativamente superior (p = 0.016) en los síntomas durante el ILH (10.4 ± 0.4 vs. 9.0 ± 0.4, media ± error estándar [EE]) que las del grupo BVC.¹⁹ Durante la fase de extensión, el grupo AVC tuvo un puntaje menor en los síntomas (p < 0.0001) en comparación con el grupo BVC (3.2 ± 0.1 vs. 4.9 ± 0.1). Ambos grupos mostraron un incremento similar en los síntomas durante la tercera semana del régimen extendido, con un pico de 6.4 ± 0.9 en el día 19 para el grupo AVC, en comparación con el pico de 7.0 ± 1.0 en el día 20 en el grupo BVC. Los dos grupos disminuyeron en igual medida (p = 0.33) durante la cuarta semana de AO continuos (en lugar del período normal de 7 días de ILH) a 4.6 ± 0.4 para el grupo AVC y 5.2 ± 0.3 para el BVC.
Se observó una diferencia entre el régimen 21/7 y el esquema continuo al comienzo del primer período de 28 días del régimen extendido.¹⁹ Al considerar el total de las participantes en el análisis (n = 102), la mediana del puntaje de estado de ánimo fue 0.93 en el grupo 21/7 y 0.46 para el primer intervalo, a los 28 días en el ciclo extendido. El DSR17 mostró similares características, en la misma comparación, con una mediana de 3.8 y de 2.2, respectivamente. Ambas comparaciones fueron estadísticamente significativas (p < 0.00001). La mejoría en los síntomas continuó durante todos los intervalos de 28 días, con el sexto intervalo que presenta una mediana en el puntaje de estado de ánimo de 0.17 y un puntaje de 1.2 en el DSR17. Tanto el quinto como el sexto intervalo presentaban diferencias significativas con respecto a los primeros (p < 0.003). Este análisis encontró que la eliminación del ILH de siete días mediante el cambio al régimen de 168 días con DRSP/EE produjo una reducción estadísticamente significativa en los síntomas de características premenstruales (p < 0.001). El grupo AVC mostró un mayor mejoría en los síntomas en comparación con el grupo BVC durante el régimen extendido de 168 días (p < 0.0001). Una explicación que brindaron los investigadores es que esto podría deberse a la existencia de diferentes subgrupos dentro las mujeres con BVC, como variación cíclica pero menor que el 100% de incremento requerido, ausencia de variación cíclica y bajos puntajes a lo largo de todo el ciclo, o bien falta de variación cíclica pero altos puntajes a durante todo el ciclo.
El DSR17 requiere la puntuación diaria de los 17 ítem, que incluyen los síntomas físicos además de los diversos síntomas relacionados con el estado de ánimo. El DSR17 fue utilizado durante la fase inicial del estudio, para la segunda fase fue desechado y se continuó exclusivamente con la Scott & White Daily Diary. La información sobre las 80 participantes que completaron la totalidad de las 52 semanas del estudio ya ha sido publicada.²⁰ Se observó una mejoría temprana en los puntajes de estado de ánimo en el primer intervalo del estudio, que se mantuvo durante la segunda fase de la investigación (Tabla 2). El puntaje promedio del estado de ánimo para los intervalos 2 a 7 fue 19.2 (3.2 EE) comparado con 18.2 (3.0 EE), pero no resultó significativo (p = 0.51).






Un régimen extendido es bien aceptado por muchas mujeres, y en este estudio 86 ingresaron para completar las 28 semanas restantes, 80 de ellas completaron esta fase.²⁰ No todas las mujeres resultaron elegibles para la segunda etapa debido a inconvenientes con el cumplimiento, el deseo de embarazo, la mudanza a otras zonas y los eventos adversos (tromboflebitis superficial en un brazo, aumento de peso y de la presión arterial en una mujer que había perdido algo más de 13,5 kg antes de ingresar al estudio). No se produjeron embarazos durante la investigación. La aceptación de los AO, luego de seis meses de la finalización del estudio se mantuvo alta, 66 (83% de las 80 que completaron el estudio) mujeres aún utilizaban AO y (75%) continuaban usando el programa extendido.
Una de las principales razones para que las mujeres interrumpieran los AO extendidos fue la presencia de metrorragia intermenstrual o de oligometrorragia (MI/OM). Como parte del estudio las mujeres que tuvieran MI/OM durante siete días o más eran divididas al azar en dos grupos, uno continuaba el régimen extendido y el otro interrumpía el tratamiento con AO para luego recomenzar.¹⁸ Si las mujeres continuaban sangrando por lo menos durante siete días, podían interrumpir el tratamiento durante tres días. El sangrado fue analizado en seis intervalos de 28 días y en el último intervalo 21/7. Los días de MI/OM fueron 2.0 ± 0.3 (media ± EE) para el primer intervalo. Aumentó a 4.3 ± 0.6 en el segundo intervalo. El cuarto intervalo fue de 5.5 ± 0.6 días para luego decrecer a 3.7 ± 0.6 y 3.3 ± 0.6 para el quinto y sexto intervalo, respectivamente. El puntaje promedio diario para el ciclo AO 21/7 fue de 0.39 ± 0.02, más alto que el del sexto ciclo (0.16 ± 0.03). En la primera fase del estudio, interrumpir los AO durante tres días dio mejor resultado para resolver el sangrado que su continuación. El ILH abreviado condujo a una resolución más rápida del sangrado, a pesar de que éste, inicialmente, era más importante. El 57% (17 de 30) de las mujeres distribuidas aleatoriamente para continuar con los AO utilizaron el ILH de tres días.
Afortunadamente, a medida que avanzaba el estudio, los episodios de MI/OM decrecieron. En la evaluación del estudio a un año completo, de las 80 mujeres que completaron la segunda fase, 45 (56%) informaron 87 eventos de MI/OM.²⁰ La mayoría de las mujeres (20) sólo presentaron un episodio o dos (15 participantes) aleatoriamente. Las 10 mujeres restantes tuvieron entre 3 y 6 eventos durante la investigación. Se evaluaron 13 intervalos de 28 días para analizar el sangrado en el régimen de AO extendido, y se comparó el porcentaje de los que no presentaron ningún MI/OM para cada uno de los intervalos en las 80 mujeres. Hubo una asociación directa significativa (p = 0.029) del porcentaje sin MI/OM y la duración del estudio. Durante la investigación de un año hubo cero fracasos (0%) en el grupo de ILH de 3 días y 15 (60%) en el grupo de continuación de 7 días. Como se esperaba, la MI/OM fue más frecuente durante el régimen extendido: el promedio para los 13 intervalos fue del 76.4% sin metrorragia, comparado con el 8.8% de mujeres con metrorragia durante el ciclo estándar 21/7.
Prescribir anticonceptivos orales en régimen extendido puede ser un tratamiento efectivo para mujeres que presentan sintomatología premenstrual, incluidos los cambios de estado de ánimo. Esto también podría ser útil para aquellas mujeres que toman AO con el esquema estándar 21/7, dado que la prescripción no agrega ninguna mediación. Si los síntomas predominantes están relacionados con el estado de ánimo, para muchas mujeres este esquema podría ser preferible antes que utilizar fármacos psicoactivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La mayoría de las mujeres aprecia la eliminación del sangrado mensual. Si bien puede producirse MI/OM, de acuerdo con la experiencia clínica esta situación resulta aceptable para la mayoría de las mujeres. Algunas mujeres pueden haber estado usando AO, pero los interrumpieron debido a que no requerían más la anticoncepción. El uso de los AO se ha expandido a nivel clínico en la medida en que las mujeres los usan para el tratamiento de los problemas relacionados con la menstruación y el control del ciclo menstrual.
Mientras que en esta investigación se utilizó el régimen DRSP/EE debido a los beneficios sobre el estado de ánimo observados con la DRSP, también puede resultar efectivo usar otros AO disponibles comercialmente con progestágenos diferentes. Si bien no ha sido investigado, el no permitir a los ovarios los 7 días de ILH y la respuesta parcial subsiguiente a las hormonas foliculoestimulante y luteinizante pueden ser el factor más importante para la mejora en la sintomatología, incluso más que el progestágeno específico que se utilice.
Cuando se implementa este tratamiento en la práctica clínica, una de las preguntas más frecuentes de las mujeres es si el régimen extendido es seguro. Las investigaciones que han evaluado los regímenes extendidos que se encuentran en el mercado y que han analizado la seguridad para el endometrio no identificaron problemas. ²¹ Las mujeres habitualmente no comprenden que el sangrado cíclico de los AO 21/7 es una hemorragia inducida artificialmente por la supresión hormonal. Es muy importante brindar información antes del inicio del régimen extendido. De esa manera, comprenderán que la MI/OM es muy frecuente y no es riesgosa. Explicarles que la MI/OM mejora dentro de los primeros meses porque se reduce su duración y porque se incrementan los lapsos entre los episodios puede ayudar a las mujeres a superar ese período si fuera problemático. Las mujeres que no pueden extender sus comprimidos activos por lo menos durante varias semanas pueden tener algún problema subyacente, como pólipos o leiomiomas.
El hecho de que en los Estados Unidos las aprobaciones más recientes de drogas AO sean de regímenes extendidos, ILH abreviados y un régimen continuo puede ser de ayuda. El uso extendido de AO monofásicos ha comenzado a ser frecuente en la práctica clínica. Una investigación realizada en 2004 en EE.UU. entre profesionales de la salud que prescriben con frecuencia anticonceptivos encontró que el 84.7% pensaba que se debería ofrecer de manera rutinaria los AO de regímen extendido.²² En los cuatro años siguientes los AO de régimen extendido se convirtieron en una práctica clínica común. A pesar de que los AO de régimen extendido se encuentran disponibles en el mercado, tienen un costo que los transforma en prohibitivos para muchas mujeres que podrían beneficiarse con su uso. Con instrucciones sobre qué hacer con la MI/OM (saltear 3 o 4 días antes de recomenzar con los comprimidos activos) las mujeres pueden comenzar con los AO en envases para el régimen de 21/7, y omitir los 7 placebos. Las mujeres necesitan ser instruidas para que reetiqueten sus envases, luego de un ILH sin utilizar comprimidos. Esta investigación muestra beneficios en muchas mujeres con síntomas físicos y en el estado de ánimo relacionados con la menstruación. Este estudio también ha cambiado el rumbo de las actuales investigaciones en AO, alejándolas de los regímenes 21/7 tradicionales. Mientras que el diagnóstico de SPM y SDPM debería basarse en una evaluación prospectiva diaria de los síntomas, muchas mujeres piensan que padecen síntomas relacionados con la menstruación, sin una prueba prospectiva. Con la eliminación del ILH habitual de 7 días, muchas mujeres sienten que sus síntomas se alivian, o incluso son eliminados, y que su calidad de vida ha mejorado.

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