Update on Propofol Formulations

Abstract
Great progress has been made in the pharmacology of propofol in recent years. These progress have been developed to avoid adverse side effects associated with the original formulation. The unwanted effects are: pain upon intravenous injection of the drug, hyperlipidemia, and bacterial contamination. Pharmaceutical industries has developed new formulations like propofol-EDTA, metabisulfite or bencyl-alcohol to avoid bacterial contamination. Other formulations use Lipuro to avoid elevated concentrations of triglycerides. More advanced formulations are propofol in Ciclodextrine or in Nanoemulsions. Finally, we will know propofol prodrugs. It is necessary to know the pharmacological differences between formulations before use them in ordinary practice.

Key words
propofol, formulations, pharmacokinetics, pharmacodinamics

Artículo completo
Introducción

Los hipnóticos intravenosos (IV) constituyen uno de los pilares de la anestesia intravenosa. La aparición de nuevos fármacos con características farmacológicas adecuadas ha desarrollado de manera notable el concepto de anestesia IV.

El propofol es el último de los fármacos hipnóticos IV introducidos en la clínica para la práctica anestésica. Su estructura química se corresponde con el 2,6-di-isopropil-fenol, y la acción anestésica se produce por la interacción con el receptor GABA_A, facilitando la apertura del canal de cloro.¹ Desde su aparición se ha convertido en el fármaco anestésico intravenoso más utilizado. En la práctica clínica se ha observado que existe una alta variabilidad en las dosis de propofol que precisan los pacientes. Actualmente se conoce que un gran número de factores influyen en la dosis de propofol requerida para la inducción y mantenimiento anestésico. La edad, el sexo, peso, velocidad de infusión, administración de otros fármacos, composición de las formulaciones e incluso la ansiedad del paciente han sido estudiados como posibles covariables que puedan explicar la variabilidad interindividual en la dosis de inducción.^2-5 Pero los factores que se ha demostrado que influyen en la dosificación del propofol son: peso,^6-10 edad,^8,11-15 sexo^16-18, enfermedad¹⁹ y formulación farmacéutica.^20-22 El afán de la industria farmacéutica en los últimos años ha consistido en mejorar la formulación del propofol para intentar disminuir los efectos no deseados que presenta, como el dolor a la inyección, hipertrigliceridemias en administraciones prolongadas y facilidad para la contaminación bacteriana.

Se ha observado que estos cambios en la formulación pueden generar modificaciones en la farmacocinética y en la farmacodinámica del propofol,²³ el ejemplo más claro lo encontramos cuando comenzaron los estudios preclínicos con propofol, donde la formulación inicial estaba vehiculizada a través del cremofor-EL, que más tarde fue reemplazada por la formulación en emulsión²⁴ debido a problemas de dolor a la inyección intravenosa y a reacciones anafilactoideas. Se observó que la formulación en emulsión era más potente en la duración del sueño que la del cremofor-EL y el T_1/2 constante de velocidad de equilibrio es más corto para el cremofor-EL respecto de la emulsión.²⁰ Todo esto implica que al modificar la formulación farmacéutica podemos generar un fármaco con características farmacológicas diferentes. Además, el propofol no es soluble en agua por lo que la preparación de nuevos solventes para su inyección no es tarea fácil.

Esta revisión recoge los avances en formulaciones diferentes de propofol que se han producido en los últimos años y sus diferencias respecto de la formulación original.


Nuevas formulaciones de propofol
Propofol con EDTA

La adición de EDTA al propofol en emulsión se realizó con el fin de intentar evitar la colonización del propofol por bacterias. El EDTA es un quelante iónico que inhibe el crecimiento microbiano, es soluble en agua y predominantemente reside en la fase acuosa de la emulsión.²⁵ Esta nueva formulación fue introducida en el mercado en 1996 y desde entonces las infecciones atribuibles al propofol han disminuido significativamente.²⁶ Los estudios realizados en voluntarios no han indicado que existan diferencias en los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos en el propofol con EDTA respecto del original,^9,27 ni que la adicción de EDTA en pequeñas concentraciones afecte la estabilidad de la emulsión,²⁵ lo que sí se ha comprobado con la nueva formulación con EDTA, es que es más efectiva que la formulación que contiene sulfito en inducir el "silencio eléctrico", ya que éste se alcanza con menores dosis y la profundidad de la supresión electroencefalográfica a cualquier dosis es más profunda con propofol-EDTA.^28,29


Propofol con metabisulfito

La adición del metabisulfito al propofol se realizó también con el fin de evitar la colonización bacteriana. Tras su aprobación por la FDA fue comercializado y desde entonces aparecieron publicaciones que señalan el riesgo de reacciones alérgicas al sulfito y el efecto broncoconstrictor del metabisulfito.²⁷ Era conocida la sensibilidad al sulfito, en forma de broncoespasmo y asma, que tenía lugar en pacientes con vías aéreas reactivas y se daba tras inhalación, administración entérica o IV. Rieschke y col.³⁰ midieron la resistencia de las vías respiratorias tras la intubación en pacientes fumadores, compararon propofol que contenía EDTA y propofol con sulfito. Se comprobó que las resistencias eran más elevadas en los pacientes que fueron anestesiados con propofol que contenía sulfito. El efecto beneficioso del propofol, atenuación de la contracción muscular en las vías aéreas inducida por la intubación, desaparece con la administración del metabisulfito.

Sneyd comenta que la adicción de sulfito disminuye el pH de la formulación de propofol, y esto podría comprometer la estabilidad de la emulsión, produciendo un incremento en el número y tamaño de las gotas en la ampolla.³¹ Otros autores indican que el sulfito reacciona con los componentes de la emulsión, incluidos los lípidos, y que el propofol actúa como un prooxidante en presencia de oxígeno, lo que resulta en oxidación de los lípidos y del propofol;²⁵ las consecuencias de estas reacciones no están claras porque no se han realizado estudios, pero podrían estar en relación con parte de los cuadros alérgicos descritos con este preparado.


Propofol con bencil-alcohol

Con el fin de evitar la colonización bacteriana, se desarrolló una formulación con bencil-alcohol, aunque puede desencadenar alguna reacción alérgica. Esta emulsión presenta un pH más fisiológico (7-8.5) que las dos anteriores. El bencil-alcohol actúa como inhibidor bacteriano, pero está asociado a la aparición del síndrome de Gasping (depresión del SNC, acidosis metabólica, respiración jadeante, junto con niveles elevados de bencil-alcohol en sangre y orina) y muerte en pacientes pediátricos.³²


Propofol en emulsión con albúmina

Esta formulación consiste en emulsionar lípidos con albúmina sérica y propofol o únicamente albúmina con propofol. Se sabe que la presencia de albúmina ayuda a la estabilización de las emulsiones. Estas formulaciones se han probado en estudios preclínicos, y se observó una actividad anestésica similar a la de la formulación original.²⁵



Propofol-lipuro

También se ha desarrollado el propofol-lipuro, que consiste en la sustitución del intralipid por una formulación constituida por cadenas de triglicéridos de longitud media y larga en igual proporción. Con esta formulación lo que se obtiene es una disminución en el dolor a la inyección. Existen diversos estudios comparativos entre propofol clásico y propofol-lipuro que concluyen que la inyección intravenosa de propofol-lipuro 1% provoca menos dolor que el propofol clásico al 1%. Parece que se debe a que presenta una menor concentración de propofol en la fase acuosa de la emulsión, del orden de 14 ± 0.5 μ g/ml respecto del propofol original, que es de 18.6 ± 0.6 μ g/ml, lo cual representa una reducción del 25% de la concentración de propofol libre en la fase acuosa. Parece que no existen diferencias farmacocinéticas ni farmacodinámicas respecto al propofol clásico: el comienzo y el cese de acción son semejantes.^20,27,33 El propio laboratorio farmacéutico que lo elabora describe el "síndrome de infusión de propofol", que puede producir acidosis metabólica, hiperpotasemia, hiperlipidemia, rabdomiólisis e insuficiencia cardíaca. En todos los casos en que se ha presentado este síndrome, las dosis de propofol que precisaban los pacientes para mantener una sedación adecuada en ventilación mecánica era superior a 4 mg/kg/h. Por lo que se recomienda no exceder esta dosis de propofol con este tipo de formulación.³⁴


Propofol IDD

A partir de una nueva tecnología que utiliza nanopartículas para el desarrollo de los fármacos, llamada insoluble drug delivery (IDD), se ha desarrollado el propofol IDD. Se trata de microemulsiones en las que el núcleo lipídico se encuentra encerrado en una trama fosfolipídica y todo ello a su vez en una fase acuosa, el propofol se encuentra disuelto en el núcleo lipídico.³⁵ Su apariencia física es transparente y clara.³⁶

Actualmente el propofol IDD se encuentra en fase de estudio en voluntarios sanos. En los estudios de comparación con el propofol clásico se observó que no existen diferencias en el tiempo de pérdida de la consciencia ni en las concentraciones plasmáticas de propofol.³⁶ Tampoco se modifica la recuperación de la consciencia tras suspensión de la infusión³⁷ ni existen diferencias en el índice biespectral al final de la infusión. La única diferencia significativa encontrada, está en los niveles de triglicéridos, que son inferiores en este tipo de formulación.²² Está descrito el dolor a la inyección, referido por muchos de los voluntarios, que algunos de los autores adjudican al solvente y otros a la molécula de propofol.

Se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas y en el tiempo hasta el despertar entre ambas formulaciones entre hombres y mujeres: el despertar es más rápido en las mujeres y las concentraciones plasmáticas al finalizar la infusión fueron menores.³⁸


Propofol en ciclodextrina

La ciclodextrina es un carbohidrato cíclico soluble en agua, contiene una cavidad hidrofóbica tridimensional que ubica la molécula soluble en lípidos en un núcleo hidrofóbico.³⁹ Los beneficios potenciales de este tipo de formulación incluirían la reducción del dolor a la inyección, la disminución de la supresión inmune dependiente de la administración lipídica, la ausencia de reacciones alérgicas a los lípidos o sulfitos, ausencia de hipertrigliceridemia y reducción del crecimiento bacteriano.²⁷ Esta formulación todavía se está ensayando en animales, ya que se intenta conocer si las características farmacocinéticas y farmacodinámicas se modifican con la reformulación del fármaco. En su estudio, Egan⁴⁰ encuentra que la farmacocinética y la farmacodinámica del propofol en ciclodextrina, en comparación con el propofol clásico, son similares. Este autor observó pequeñas diferencias, como que el pico de concentración es ligeramente más elevado en el propofol clásico, pero el comportamiento farmacológico general de ambos es similar. Desde el punto de vista farmacocinético no existen diferencias significativas en el clearance ni en el volumen de distribución en estado estable, y farmacodinámicamente tampoco existen diferencias en la concentración efectiva, la constante de velocidad de equilibrio y el efecto máximo.

La contribución de la ciclodextrina en el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas se está extendiendo a otros fármacos anestésicos como la bupivacaína, el midazolam y el rocuronio.³⁹


Emulsión baja en lípidos

Se ha ensayado una formulación en una emulsión baja en lípidos que contiene un 50% menos de lípidos que la convencional. En los estudios farmacodinámicos se ha observado que no hay diferencias significativas en la instauración del efecto, en las dosis requeridas para alcanzarlo, en los valores del índice biespectral, en las variables hemodinámicas y en los tiempos de recuperación. Lo que se puso de manifiesto fue una incidencia aumentada de dolor a la inyección con este tipo de formulación.^41,42


AM149

Se ha ensayado una nueva formulación galénica de propofol (AM 149) al 1% que no contiene aceite de soja, para que los niveles de triglicéridos en sangre no sean tan elevados como con la formulación original, aunque esta nueva formulación no presentaba diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, se tuvo que suspender el ensayo clínico por la alta incidencia de tromboflebitis y dolor a la inyección que presentaba el grupo de voluntarios anestesiados con esta nueva formulación.^25,31,43


Propofol libre de lípidos

También existe una formulación de propofol libre de lípidos que no contiene lecitina de huevo, está recomendada para pacientes alérgicos al huevo y lo utilizan en India en pacientes vegetarianos estrictos debido a sus creencias religiosas.^34,44 Pero no se conoce la composición del fármaco porque el laboratorio farmacéutico no lo indica. No existen datos de estudios en animales o ensayos clínicos en humanos, por lo que se cuestiona si es ética la administración de este fármaco.⁴⁵ Lo que si está documentado es el dolor que produce a la inyección.⁴⁶







Profármacos

El potencial beneficio que pueden ofrecer este tipo de formulaciones es el de evitar la infusión de lípidos, el no tener que añadir inhibidores del crecimiento bacteriano y anular las posibles complicaciones de la inestabilidad de las emulsiones. Se han ensayado diferentes tipos de profármacos. De todos ellos el que se encuentra más avanzado es el GPI 15715, un profármaco del propofol soluble en agua que tras su hidrólisis libera propofol, grupos fosfato y formaldehído. En los estudios farmacocinéticos que se realizaron primero en animales se halló que este tipo de formulación presentaba una T_1/2 más prolongada que el propofol original, además de un volumen de distribución aumentado. Desde el punto de vista farmacodinámico se observó un retraso en el comienzo de acción, con duración de acción y potencia mayores respecto del propofol original.⁴⁷ Actualmente se están realizando ensayos clínicos en voluntarios sanos con este tipo de propofol. El primer estudio en humanos, realizado por Fechner y col.⁴⁸ estudió las características farmacocinéticas y farmacodinámicas en humanos y halló que no producía dolor a la inyección pero sí una sensación de hormigueo en todo el cuerpo, pero más intensa en la región perineal, que es independiente de la dosis.²⁷ Desde el punto de vista farmacocinético, el volumen de distribución es mayor que el del propofol, además el tiempo en alcanzar la concentración pico está aumentado tras la administración de un bolo por la conversión del profármaco en fármaco y la vida media dependiente del contexto también esta aumentada.³¹ En cuanto a la farmacodinámica se observó que esta formulación presenta una mayor potencia en inducción del sueño que el propofol. En un estudio realizado en voluntarios sanos se comparó la farmacocinética⁴⁹ y la farmacodinámica⁵⁰ del GPI 15715 con la del propofol clásico. Desde el punto de vista farmacocinético se observó que las concentraciones plasmáticas de propofol tras la hidrólisis del GPI 15715 son inferiores a las del propofol clásico en dosis equipotentes, y el clearance y volumen de distribución del propofol del profármaco son superiores al original,⁴⁹ tal y como indicaba Fechner en su trabajo.⁴⁸ En relación con la farmacodinámica, el GPI 15715 presenta el tiempo en alcanzar el pico en el valor de índice biespectral mayor que el propofol clásico y los efectos farmacodinámicos también son más prolongados. Hemodinámicamente, la estabilidad es similar para ambos, salvo una ligera taquicardia inicial para el propofol del profármaco. Las parestesias y prurito pasajeros también se describen en la inyección del GPI 15715, así como la ausencia de dolor a la inyección intravenosa.⁵⁰

El modelo farmacocinético-farmacodinámico descrito para el propofol es un modelo tricompartimental al que se ajustan la mayoría de las formulaciones descritas (Figura 1).³⁴ Este modelo consta de tres compartimientos donde el fármaco se redistribuye continuamente en función de los gradientes de concentración, que están representados por unas constantes de distribución o aclaramiento.⁵¹ El GPI 15715 no se ajusta a este modelo, se trata de un modelo no lineal de seis compartimientos, con un compartimiento del lugar del efecto^49,50 (Figura 2).³⁴ Los autores indican que las concentraciones de propofol provenientes del GPI 15715 son buenas predictoras de las concentraciones en el lugar del efecto y del efecto farmacológico.⁵⁰












Las posibles aplicaciones de este tipo de formulación serían, según estos autores, el mantenimiento anestésico y la sedación, por sus claras ventajas en cuanto a la ausencia de acumulación lipídica y el poco riesgo de sobreinfección bacteriana que presenta.⁴⁸ De todas maneras, habrá que esperar para observar si esta formulación es capaz de desplazar al propofol o simplemente ocupar un lugar secundario en el arsenal anestésico.

En conclusión, la aparición de una importante cantidad de formulaciones farmacéuticas de propofol crea en el clínico la necesidad de conocer las diferencias que existen entre ellas, ya que dependiendo de la adjudicación hospitalaria, dispondremos de diferentes formulaciones en zonas hospitalarias distintas y que irán variando a lo largo del tiempo. Además, este campo de la farmacología se encuentra en continua experimentación, por lo que probablemente en poco tiempo aparezcan nuevas formulaciones en estudio, aunque es difícil saber qué repercusión tendrán en la práctica clínica diaria, pero quizás alguna de ellas suponga una revolución anestésica.

Bibliografía del artículo
1. Hurle M. Fármacos anestésicos generales en: Florez ed. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona, Masson, pp. 477-488, 1997.
2. Schnider T, Minto C, Shafer S, Gambus P, Andresen C, Goodale D et al. The influence of age on propofol pharmacodynamics. Anesthesiology 90:1502-1516, 1999.
3. Vuyk J, Oostwouder CJ, Vletter A, Burm AGL, Bovill JG. Gender differences in the pharmacokinetics of propofol in elderly patients during and after continous infusion. Br J Anaesth 86:183-188, 2001.
4. Stokes DN, Hutton P. Rate-dependent induction phenomena with propofol: implications for the relative potency of intravenous anesthetics. Anesth Analg 72:578-583, 1991.
5. Short TG, Chui PT. Propofol and midazolam act synergistically in combination. Br J Anaesth 67:539-545, 1991.
6. Lind L, Johansson S, Ekman K. The influence of obesity and fat distribution and maintenance doses of propofol. Ups J Med Sci 98:187-188, 1993.
7. Hirota K, Ebina T, Sato T, Ishihara H, Matsuki A. Is total body weight appropriate predictor for propofol maintenance dose? Acta Anaesthesiol Scand 43:842-844, 1999.
8. Schuttler J, Ihmsen H. Population pharmacokinetics of propofol. Anesthesiology 92:727-738, 2000.
9. Schnider T, Minto C, , Gambus P, Andresen C, Goodale D, Shafer S et al. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesiology 88:1170-1182, 1998.
10. Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg 66:1256-1263, 1987.
11. Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF, Hoy GR, Lea D, Dubois MY et al. The pharmacokinetics of propofol in children using three different data aproaches. Anesthesiology 80:104-122, 1994.
12. Kirkpatrick T, Cockshott ID, Douglas EJ, Nimmo WS. Pharmacokinetics of propofol in elderly patients. Br J Anaesth 60:146-150, 1988.
13. Jones RDM, Chan K, Andrew IJ. Pharmacokinetics of propofol in children. Br J Anaesth 65:661-667, 1990.
14. Smith I, White PF. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs used in total intravenous anaesthesia en: Smith and White ed. Total intravenous anaesthesia. 1st ed. London, Hahn and Adams, pp. 29-81, 1998.
15. Scheepstra GL, Booij LHDJ, Rutten CLG, Coenen LGJ. Propofol for induction and maintenance of anaesthesia: Comparison between younger and older patients. Br J Anaesth 62:54-60, 1989.
16. Andrade J, Sapsford DJ, Jeevaratnum D. The coherent frequency in the electroencephalogram as an objetive measure sedation function during propofol sedation. Anesth Analg 83:1279-1284, 1996.
17. Glass P, Bloom M, Kearse L, Rosow C, Sebel P, Manberg P. Bispectral analysis measures sedation and memory effects of propofol, midazolam, isoflurane, and alfentanil in healthy volunteers. Anesthesiology 86:836-847, 1997.
18. Martin G. Gender differences: Hype or fact? Semin Anesth 19:76-82, 2000.
19. Servin F, Farinotti R, Haberer JP, Desmonts JM. Propofol infusion for mantenance of anaesthesia in morbidly obese patients receiving nitrous oxide. A clinical and pharmacokinetic study. Anesthesiology 78:657-665, 1993.
20. Ayuso MA, Luis M, Sala X, Fernandez J, Gomar C. Estudio de la incidencia de dolor a la inyección de una nueva preparación de propofol en emulsión grasa conteniendo triglicéridos de cadena media y larga. Rev Esp Anestesiol Reanim 51:531-536, 2004.
21. Dutta S, Matsumoto Y, Ebling WF. Propofol pharmacokinetics and pharmacodynamics assessed a cremophor-EL formulation. J Pharm Sci 86:967-969, 1997.
22. Dutta S, Ebling WF. Formulation-dependent brain and lung distribution kinetics of propofol in rats. Anesthesiology 89:678-685, 1998.
23. Calvo R, Telletxea S, Leal N, Aguilera L, Suárez, De la Fuente L et al. Influence of formulation on propofol pharmacokinetics and pharmacodynamics in anesthetized patients. Act Anaesth Scand 48:1038-1048, 2004.
24. Diprivan. Wilmington, DF: Stuart Pharmaceuticals, 1993.
25. Baker MT, Naguib M. Propofol. The challenges of formulation. Anesthesiology 103:860-876, 2005.
26. Jansson JR, Fukada T, Ozaki M, Kimura S. Propofol EDTA and reduced incidente of infection. Anaesth Intensive Care 34:362-368, 2006.
27. Shafer SL. Propofol formulations. Seminars in Anesthesia 21:248-2257, 2002.
28. Beaumont A, Marmarou A, Dunbar J. EEG burst suppression in the rat: propofol with EDTA versus sulfite-containing propofol for induction. American J Anaesth 27:22-29, 2000.
29. Lewis T, Janicki P, Higgins M, Szmyd-Hogan K, Beattie C. Anesthetic potency of propofol with disodium edetate versus sulfite-containing propofol in patients undergoing magnetic resonance imaging: a retrospective analysis. American J Anaesth 27:30-32, 2000.
30. Rieschke P, Lafleur B, Janicki P. Effects of EDTA-and sulfite-containing formulations of propofol on repiratory system resistance after tracheal intubation in smokers. Anesthesiology 98:323-328, 2003.
31. Sneyd JR. Recent advances in intravenous anaesthesia Br J Anaesth 93(5):725-36, 2004.
32. Wang H, Cork R, Rao A. Development of a new generation of propofol. Curr Opinion in Anesth 20:311-315, 2007.
33. Rau J, Roizen MF, Doenicke AW, O'Connor MF, Strohschnider U. Propofol in an emulsion of long- and medium-chain triglycerides: the effect on pain. Anesth Analg 93(2):382-384, 2001.
34. Telletxea S, Pérez P, Gómez C, Makua P, Arizaga A. Propofol: nuevas formulaciones. Rev Esp Anestesiol Reanim 53:426-436, 2006.
35. Morey TE, Modell JH, Shekhamat D, Shah DO, Klatt B, Thomas GP. Preparation and anesthetic properties of propofol microemulsions in rats. Anesthesiology 104:1184.1190, 2006.
36. Morey TE, Modell JH, Shekhamat D, Shah DO, Klatt B, Thomas GP. Anesthetic properties of a propofol microemulsion in dogs. Anesth Analg 103:882-887, 2006.
37. Kim K, Choi B, Park S, Lee S, Christensen L, Zhou J. Pharmacokinetics and Pharmacidynamics of propofol microemulsion and lipid emulsion after en intravenous bolus and variable rate infusion. Anesthesiology 106:924-934, 2007.
38. Ward D, Norton R, Guivarch P, Litman R, Bailey P. Phamarcodynamics and pharmacokinetics of propofol a medium-chain triglyceride emulsion. Anesthesiology 97:1401-1408, 2002.
39. Sikharam S, Egan TD, Kern SE. Cyclodextrins as new formulation entities and therapeutic agents. Current Opinion in Anesthesiology 18:392-395, 2005.
40. Egan T, Kern S, Johnson K y Pace N. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in a modified Ciclodextrin formulation (Captisol) versus propofol in a lipid formulation (Diprivan): an electroencephalographic and hemodynamic study in a porcine model. Anesth Analg 97:72-79, 2003.
41. Song D, Hamza M, White P, Byerly S, Jones S, Macaluso A. Comparison of a lower lipid propofol emulsion with the standard emulsion for sedation during monitored anesthesia care. Anesthesiology 100:1072-1075, 2004.
42. Song D, Hamza M, White P, Klein K, Recat A, Khodaparast O. The pharmacodynamic effects of a lower-lipid emulsion of propofol: A comparison with the standard propofol emulsion. Anesth Analg 98:687-691, 2004.
43. Paul M, Dueck M, Kampe S, Fruendt H, Kasper SM. Pharmacological characteristics and side effects of a new galenic formulation of propofol without soyabean oil. Anaesthesia 58:1056-1062, 2003.
44. Munjal M, Sood D, Gupta VK, Singh A, kaul TK. Use of vegetarian propofol in Jain community of India. Anaesthesia 58:1137, 2003.
45. Subramani K. Use of vegetarian propofol in Jain community of India. Anaesthesia 60:521, 2005.
46. Sood D, Tewari A, Katyal S, Narula N, Garg S, Kaul TK. Pain on inyection of cleofol. Anaesthesia 60:521-522, 2005.
47. Schywalsky M, Ihmsen H, Tzabaris A, Fechner J, Burak E, Vornov J et al. Phamacokinetics and pharmacodynamics of the new propofol prodrug GPI 15715 in rats. Eur J Anaesth 20:182-190, 2003.
48. Fechner J, Imhsen H, Hatterscheid D, Schiessl C, Vornov J, Burak E et al. Pharmacokinetic and clinical pharmacodynamics of the new propofol prodrug GPI 15715 in volunteers. Anesthesiology 99:303-313, 2003.
49. Gibiansky E, Struys M, Gibiansky L, Vanluchene A, Vornov J, Mortier E et al. Aquavan injection, a water-soluble prodrug of propofol, as a bolus injection: a phase I dose-escalation comparison with Diprivan (part 1). Pharmacokinetics. Anesthesiology 103:718-729, 2005.
50. Struys M, Vanluchene A, Gibiansky E, Gibiansky L, Vornov J, Mortier E et al. Aquavan injection, a water-soluble prodrug of propofol, as a bolus injection: a phase I dose-escalation comparison with Diprivan (part 2). Pharmacodynamics and safety. Anesthesiology 103:718-72, 2005.
51. Telletxea S. Importancia de los parámetros FC/FD en anestesia total intravenosa en: Luciano Aguilera ed. Anestesia total intravenosa: principios básicos. 1ª ed. Francia, Springer-Verlag, pp. 1-15, 2002.