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REVISIÓN DE LOS MODELOS MURINOS DE HIPERTENSIÓN EXPERIMENTAL
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
Guadalupe Baños
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez"

Artículos publicados por Guadalupe Baños 
Coautores
Israel Pérez-Torres* Mohammed El Hafidi** 
Ph.D. Investigador Asociado, Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez", Tlalpan, México*
Ph.D. Investigador Titular, Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez", Tlalpan, México**

Recepción del artículo: 21 de mayo, 2008

Aprobación: 9 de junio, 2008

Primera edición: 7 de junio, 2021

Segunda edición, ampliada y corregida 7 de junio, 2021

Conclusión breve
La hipertensión es un trastorno multifactorial, lo que da lugar a que exista un gran número de modelos experimentales, tanto de su variedad genética como, en su mayor parte, inducidos por diferentes procedimientos: quirúrgicos, farmacológicos, metabólicos, y manipulados genéticamente.

Resumen

El estudio de la hipertensión se ha realizado en una gran variedad de modelos así como en diferentes especies. Entre éstas quizá las más comunes son las de roedores, la rata y el ratón, no solamente por el relativo bajo costo de su mantenimiento y facilidad de manejo, sino porque frecuentemente el cuadro patológico que desarrollan es muy similar al que se observa en los humanos. Se revisan algunos resultados obtenidos con el uso de modelos en experimentos realizados en nuestro laboratorio, así como datos recientes de otros autores.

Palabras clave
hipertensión experimental, modelos en roedores

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología
Relacionadas: DiabetologíaEducación MédicaEndocrinología y MetabolismoFarmacologíaGenética HumanaMedicina FarmacéuticaMedicina InternaMedicina Veterinaria

Enviar correspondencia a:
Guadalupe Baños, Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez", 14080, Tlalpan, México

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo recibió apoyo parcial del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) de México; proyecto Nº 53617, otorgado a GB.

Models of Experimental Hypertension

Abstract
Hypertension studies have been carried out in a large variety of models and animal species. Probably the most commonly model used is rodents, rat or mice, not only on account of their comparatively low maintenance cost and easy handling, but also because the pathology observed in these animals is similar to the one observed in humans. Some results obtained from experiments carried out in this laboratory using those models, as well as from other researchers, are reviewed in this work.


Key words
experimental hypertension, rodent models

REVISIÓN DE LOS MODELOS MURINOS DE HIPERTENSIÓN EXPERIMENTAL

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Hipertensión

Se deben considerar dos tipos de hipertensión, la esencial o primaria –cuyas causas se desconocen– y la secundaria, cuando es posible identificar la causa, aunque su origen en ambos casos se atribuye a múltiples factores (Figura 1). Es frecuente la asociación entre hipertensión, dislipidemias, obesidad, diabetes y varias enfermedades derivadas de éstas. Cuando concurren por lo menos tres de ellas constituyen lo que se conoce como “síndrome metabólico” o “síndrome X”, que al presente se considera ya una epidemia global.








Figura 1.




En la investigación cardiológica que concierne a la patología vascular, y en particular a la hipertensión, se ha utilizado un buen número de modelos animales, se prefieren roedores pequeños como la rata y el ratón por varias razones: su relativo bajo costo, facilidad de manejo y porque frecuentemente la patología que desarrollan es comparable a la de los humanos en varios aspectos.

Entre estos modelos, los clásicos y frecuentemente utilizados son los que se muestran en la Tabla 1, sin embargo existe un gran número de otros modelos más recientemente desarrollados, especialmente con la aplicación de nuevas técnicas para obtener modelos transgénicos o knock-out.







Se encuentra un buen número de revisiones que ofrecen amplia y reciente información sobre el tema, aunque algunas no recientes también proporcionan útiles detalles generales publicados originalmente, sobre las principales características de los modelos, así como posibles estrategias terapéuticas y preventivas.1,2



Modelos genéticos de hipertensión
Rata New Zealand genéticamente hipertensa

Uno de los modelos mejor estudiados y la cepa más antigua. Sus principales características son presión arterial (PA) elevada, hipertrofia cardíaca y alteraciones vasculares. Se han obtenido variantes que afectan la masa cardíaca y la presión arterial, las que también son dependientes del sexo de los animales.3

La mayor parte de los estudios en esta cepa se ha dirigido a observar los efectos de las drogas antihipertensivas, aunque también se han realizado investigaciones sobre su fisiopatología. Por ejemplo, se investigó si el sistema de generación de óxido nítrico (NO) estaba afectado e influía en la elevación de la PA y la vasculopatía. Los animales fueron tratados con L-NAME, el inhibidor de la sintasa endotelial del NO (eNOS) y acetilcolina (estimulante de la síntesis de NO, dependiente del endotelio), así como con nitroprusiato de sodio (vasorrelajante no dependiente del endotelio). Los resultados indicaron que la generación de NO en esta cepa no estaba alterada y el incremento de la PA es debida a otro proceso.4

Una variante de ratas genéticamente hipertensas se desarrolló teniendo como base la presencia de una sustancia circulante “semejante a la ouabaína” en pacientes con hipertensión esencial. Los animales recibieron dosis elevadas de ouabaína y desarrollaron resistencia a la ouabaína –permaneciendo normotensas– o sensibilidad a ella, con hipertensión sostenida. De este último grupo se obtuvieron varias generaciones que finalmente resultaron semejantes a las espontáneamente hipertensas (SHR), con sus mismas características patológicas, lo que sugiere un mecanismo etiopatológico similar.5


Rata Okamoto espontáneamente hipertensa (SHR)

Este es un modelo muy utilizado, aunque sus características son las de hipertensión primaria, menos frecuente que la secundaria. Va acompañada de dislipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, nefropatía y otras alteraciones.

El endotelio vascular dañado contribuye en gran parte a la fisiopatología de la hipertensión, tanto en humanos como en animales de experimentación, pues este tejido también sufre alteraciones nocivas por el estrés oxidativo causado por la enfermedad. Se ha observado que esta cepa es más susceptible que la normotensa Wistar Kyoto de sufrir daño endotelial por la presencia incrementada de radicales libres; hay pruebas de que los radicales libres de oxígeno son más abundantes en la rata SHR y éstos pueden participar en el desarrollo de la hipertensión.6


Rata Dahl sensible a la sal (DSS)

Ampliamente estudiada, desarrolla hipertensión, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia) y nefropatía. Se induce la enfermedad con dietas altas en sal, aunque también se ha observado que pueden desarrollarla sin este tratamiento7 o ser resistentes a él. Es un modelo de gran interés pues más del 50% de los pacientes hipertensos es sensible a la sal. Una característica interesante es que se ha identificado un factor en el suero de los animales que desarrollan hipertensión, que al inyectarse a ratas normotensas o uninefrectomizadas les incrementa la PA y el contenido de sodio en la pared aórtica, además de potenciar las respuestas a angiotensina II y norepinefrina.8

En el corazón de estas ratas existen también alteraciones que conducen a remodelación y cambios en el comportamiento y hemodinámica después de un infarto. Se han investigado teniendo en cuenta el sexo de los animales y se ha observado que las respuestas son más favorables en las hembras.9

En este modelo se realizaron experimentos in vitro para determinar la eficiencia de los movimientos de calcio intracelular así como la de proteínas reguladoras asociadas al calcio en corazones hipertróficos perfundidos a presiones elevadas. Se ha establecido que los movimientos de calcio y la captación por el retículo sarcoplásmico están alterados, lo que se suma a un contenido disminuido de SERCA2.10

Uno de los factores que contribuye al deterioro de la función endotelial, que a su vez se traduce en disfunción en varios órganos, es el incremento del estrés oxidativo causado por exceso de radicales libres, lo cual produce la depleción de la reserva antioxidante, inactiva el NO, que es convertido a peroxinitritos, contribuyendo así a agravar el daño renal.11

Se han descrito diversas alteraciones en el manejo celular de iones, tanto en humanos como en modelos experimentales; sin embargo, no todos los individuos las presentan sino solamente un cierto porcentaje y los marcadores varían en diferentes poblaciones. Por ejemplo, en las ratas Dahl sensibles a la sal y en la cepa Sabra, se encuentra que el transporte de sodio, potasio y rubidio en eritrocitos es defectuoso, con lo que se afecta la modulación de la concentración intracelular del calcio; también se observan dislipidemias, con incremento de colesterol y triglicéridos, cuadro que en conjunto contribuye a agravar su condición.

En un modelo de hipertensión en rata tratada con el inhibidor de la sintasa de NO L-NAME se compararon los transportes de sodio y potasio en eritrocitos, así como la composición lipídica de éstos en ratas jóvenes y adultas. No se observaron alteraciones de transporte en los eritrocitos de las ratas jóvenes tratadas al compararlos con sus controles, pero sí en los de las ratas adultas tratadas donde el contenido y cotransporte (sodio-potasio) mostraron disminuciones, mientras que aumentó la entrada pasiva de sodio y el contenido de colesterol de las membranas, aunque se redujeron los fosfolípidos.12

Otro factor que influye en el desarrollo de la hipertensión en el modelo DSS es la interacción del NO con el ion superóxido en el riñón, lo que da como producto peroxinitritos, especies reactivas muy dañinas.13 El estrés oxidativo induce alteraciones en varias funciones como la hemodinámica renal y la función excretora, que favorecen la retención de sodio, con la consecuente hipertensión por sensibilidad al sodio.


Rata diabética con hipertensión e hipertrigliceridemia hereditarias

Este modelo se ha desarrollado por cruza selectiva de ratas Wistar hipertrigliceridémicas no obesas que después de varias generaciones presentan diabetes, niveles altos de triglicéridos y PA que se tornan hereditarios.14

El mismo grupo de investigadores ha desarrollado otro modelo genético de hipertensión, la rata Prague hipertensa con características de alta PA que se incrementa rápidamente, hipertrofia cardíaca ventricular y elevada resistencia periférica. También sufren proteinuria y alteraciones anatómicas en riñón, así como en la función y microviscosidad de las plaquetas.15 Se sugiere que este podría ser un buen modelo de enfermedad cardiovascular y, posiblemente, de síndrome metabólico.16

El estrés oxidativo es un elemento frecuente en gran variedad de enfermedades en las que sus niveles se incrementan significativamente. Los modelos de hipertensión en ratas donde se ha comparado cuantitativamente han sido Wistar-Kyoto (WKY), espontáneamente hipertensa (SHR), Cohen diabética no insulinodependiente (CDR) y Cohen Rosenthal diabética e hipertensa (CRDH), ésta última es un modelo animal único que desarrolla diabetes e hipertensión. Se observó que la combinación de dos patologías contribuía a incrementar el estrés oxidativo a un nivel significativamente mayor que cuando solamente existía una sola.17 El mismo grupo de investigadores ha comunicado que para el tratamiento de esta condición ha sido benéfico el uso de telmisartán, con agonismo PPAR-γ, que posee efecto dual: antidiabético y antihipertensivo.18


Hipertensión en ratas macho por crecimiento restringido

Un modelo interesante descrito recientemente es el que se desarrolla en ratas macho sujetas a crecimiento intrauterino restringido, inducido por insuficiencia placentaria. Se observa que solamente las crías de sexo masculino desarrollan hipertensión al llegar a la edad adulta. Las hembras experimentan protección, a partir de la pubertad, debido a la presencia de estrógenos y permanecen normotensas. La participación de la testosterona y del sistema renina-angiotensina (SRA) se comprobó en ratas que fueron castradas. La reducción en los niveles de testosterona, que se habían incrementado significativamente por arriba de lo normal también redujo la presión arterial, y si además se administró el bloqueante del SRA enalapril, éste tuvo mayor efecto en las ratas intactas hipertensas, indicando así la relación entre el SRA y la testosterona.19-20


Modelos genéticos de hipertensión y nefropatía

Estos modelos se han estudiado preferentemente por esta última característica.



Rata hipertensa Fawn Hooded (FHH)

Este es un modelo de hipertensión pulmonar asociado a dislipidemias y nefropatía.21 Se ha estudiado principalmente por la nefropatía que desarrolla, la cual varía en grado, posiblemente dependiendo parcialmente del control genético. Además, el grado de daño renal se asocia a la presencia o no de hipertensión, que desde luego es mayor cuando se acompañan ambas patologías. Se han identificado dos genes, Rf-1 y Rf-2, responsables de la mitad de la variación genética en relación con la nefropatía, particularmente el primero, y no afecta la presión arterial, además el gen Bp fh-1, que sí es responsable por cerca de 26% de la variación genética relacionada con la presión arterial.


Rata obesa espontáneamente hipertensa (SHROB)

Los animales desarrollan el síndrome metabólico, que al presente se ha convertido en una epidemia mundial, en particular una de sus características, la obesidad. Las ratas presentan obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y nefropatía.22


Rata propensa a embolia (SHRSP)3

Ratas sensibles a la sal, desarrollan el síndrome metabólico con hipertensión y nefropatía.


Rata ZSF3

Modelo de patología renal múltiple, incluye también insuficiencia cardíaca, síndrome metabólico, hipertensión, diabetes, obesidad. Estas características se encuentran con frecuencia cada vez mayor en la población occidental.


Rata ZDF

Esta es una variante de la rata Zucker obesa; además de obesidad, desarrolla diabetes, síndrome metabólico, nefropatía e hipertensión moderada.3


Rata ARPKD (enfermedad autosómica recesiva con riñón poliquístico)

En este modelo se observa formación de quistes renales, lo que constituye un evento clave para el desarrollo de la hipertensión y, por otra parte, la participación del sistema nervioso simpático tiene un papel importante en su mantenimiento.23


Rata espontáneamente hipertensa envejecida (SHR) o tratada con L-NAME

Se encontraron semejanzas entre el cuadro patológico del humano en el envejecimiento y el de la rata SHR anciana o tratada con el inhibidor de la sintasa del NO L-NAME.

En el envejecimiento, cuando preexisten trastornos tales como hipertensión, obesidad o diabetes, la incidencia y la aparición de cardiopatías y nefropatías se incrementan. Esto se comprobó en ratas espontáneamente hipertensas envejecidas que desarrollan varias alteraciones de la función cardíaca y nefropatías en mayor grado que ratas control de la misma edad y además se asemejan a las que se observan en la hipertensión esencial. Asimismo, el cuadro patológico se ha inducido en ratas SHR más jóvenes por inhibición de la síntesis de NO, obteniéndose los mismos resultados que en las ratas envejecidas y que también se asemejan los observados en la clínica. El modelo es muy útil para ensayos terapéuticos y se ha comprobado el efecto positivo de medicamentos, como por ejemplo el de inhibidores de la angiotensina II.24


Modelos quirúrgicos renovasculares

Los procedimientos quirúrgicos realizados para inducir la hipertensión en tres modelos consisten en, respectivamente, reducir el calibre de la aorta abdominal a la altura de la arteria renal izquierda o coartación aórtica; ligadura de varias ramas de la arteria renal izquierda y posteriormente nefrectomía derecha o uremia por reducción de masa 5/6 y colocación de un clip en la arteria renal derecha para inducir hipertensión renovascular de dos riñones y un clip (2K-1C), en la Figura 2 se presentan esquemas de estos modelos.









Figura 2.




Coartación aórtica

Se produce hipertrofia del riñón derecho con aumento muy significativo de la presión sistólica. El estrés oxidativo se incrementa en varios órganos como el corazón y también en eritrocitos.25-26


Uremia por reducción de masa (5/6)

Inducida por ligadura de 3-4 ramas de la arteria renal izquierda y posteriormente, a las dos semanas, nefrectomía derecha. Se produce proteinuria progresiva, hipertensión, glomeruloesclerosis focal segmental (FSG), atrofia de túbulos (AT) y expansión intersticial. La uremia se define por aumento del nitrógeno de la urea en sangre por arriba de 100 mg/dl. Los síntomas y el daño renal se han prevenido experimentalmente con la administración de bloqueantes de receptores de angiotensina II que reducen el estrés oxidativo y la lipoperoxidación.27,28


Modelo 2K-1C (dos riñones, un clip)

Se observan tres etapas en la evolución: 1) aproximadamente a las 5 semanas hay aumento de la angiotensina II, reversible por remoción del clip o tratamiento con dosis bajas de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA); 2) aproximadamente 7 semanas, con retención de sal, también reversible por los procedimientos mencionados; 3) 7-8 semanas, independiente de la renina-angiotensina II, que es irreversible y la presión arterial elevada persiste aunque se retire el clip, si bien puede disminuirse la presión arterial con administración de dosis altas de IECA. Se ha sugerido que en esta etapa se han producido daños irreversibles al endotelio y en estas condiciones los factores vasoconstrictores derivados del endotelio aumentan, mientras que disminuyen los vasodilatadores como la prostaciclina y el NO, que además son antiagregantes plaquetarios.29


Modelos farmacológicos

Entre los modelos farmacológicos en los que la hipertensión es inducida por administración de compuestos hipertensógenos, encontramos el que utiliza inhibidores de la síntesis de NO, como el L-NAME, un análogo de la L-arginina y precursor del NO, la endotelina, que es la sustancia vasoconstrictora más potente que se conoce, o la angiotensina II.

La endotelina puede tener efectos duales, dependiendo de los receptores involucrados: el subtipo A y el subtipo B son los más estudiados, aunque entre ellos existen además sub-subtipos. Hasta hace poco tiempo se había observado que la participación de los receptores A daba como resultado un efecto de vasocontracción, mientras que la de los receptores B inducía relajación. Sin embargo, recientemente se han publicado resultados obtenidos de la activación crónica de los receptores B por infusión intravenosa continua de sarafotoxina 6c en ratas, con lo que se ha demostrado su efecto presor. Este es, por lo tanto, un modelo nuevo de hipertensión experimental inducida.30

La angiotensina II (Ang II) es utilizada frecuentemente para la inducción de hipertensión experimental en ratas. El método incluye el uso de minibombas implantadas que liberan dosis continuas. En las fases tempranas se produce hipertensión con incremento de reactividad vascular y resistencia microvascular renal, características éstas del tratamiento con Ang II, las cuales contribuyen a mantener el estado patológico.

Un factor importante en el desarrollo de la hipertensión y varios padecimientos cardiovasculares es el sexo del individuo o animal de experimentación. Un estudio realizado en ratones que recibieron infusiones de dosis bajas de Ang II mostró que solamente los machos desarrollaron hipertensión, no así las hembras. La hipertensión en los machos puede ser evitada con infusiones centrales del antagonista del receptor de andrógenos flutamida, así como del mimetizador de la superóxido dismutasa tempol. Otro hallazgo es que en los machos se incrementan las especies reactivas de oxígeno en neuronas circumventriculares después de tratamientos prolongados con Ang II. Por otra parte, en las hembras únicamente, la inhibición central de la sintasa de NO así como la ovariectomía, incrementan el efecto hipertensor de la Ang II.31

Diferencias asociadas al sexo en el desarrollo de la hipertensión y enfermedades cardiovasculares han sido frecuentemente observadas en la clínica.


Ratas con síndrome metabólico inducido por dieta alta en sacarosa

En el modelo que desarrollamos, las anormalidades metabólicas y funcionales se han inducido en ratas Wistar por la administración crónica, durante seis meses, de azúcar comercial al 30% en el agua de bebida. Realizamos la caracterización de este modelo en parte y los principales hallazgos son los siguientes:
1. La adición de azúcar refinada comercial en el agua de bebida (30%) en ratas Wistar (SM) produce hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, alteraciones del perfil de lípidos, obesidad central e hipertensión comparables a las encontradas por otros autores que administraron los carbohidratos a mayores concentraciones (60%) con el alimento sólido. En nuestro caso únicamente tuvimos que prolongar el tiempo de tratamiento a 20-24 semanas para obtener diferencias significativas con respecto a los controles.32

2. En los experimentos de reactividad en vasos aislados, aorta y arteria mesentérica se encontraron dos tipos principales de alteración, una en los vasos que mostraron hipercontractilidad a la norepinefrina e hiporrelajación a la acetilcolina, lo que sugiere daño endotelial, y otra debida a uno o varios factores circulantes que tenían efecto presor, puesto de manifiesto al adicionar suero a las preparaciones de los vasos.32 Estos factores circulantes son posiblemente ácidos grasos saturados e insulina que induce la liberación de endotelina, que se han encontrado aumentados en este modelo y tienen propiedades vasoconstrictoras.33,34

La reactividad vascular en ratas SM reveló dos tipos de anormalidades: a) alteración en el tejido vascular (aórtico y mesentérico) manifiesta por hipercontractilidad a vasoconstrictores e hiporrelajación a vasodilatadores dependientes de óxido nítrico endotelial, lo que sugiere daño al endotelio, b) un componente plasmático circulante, posiblemente los lípidos alterados o prostanoides, que al ser adicionados a preparaciones de vasos in vitro indujeron hipercontractilidad y redujeron la respuesta de relajación dependiente de acetilcolina y de óxido nítrico.32

El estudio microscópico de la aorta o el corazón no mostró alteraciones significativas, sin embargo éstas si fueron importantes en el riñón, donde, en comparación con el riñón normal, se observó engrosamiento de la capa media de arterias, infiltrado linfocitario perivascular escaso y células mesangiales prominentes.3

3. La reactividad vascular de las ratas SM macho se modificó favorablemente, es decir que se normalizó cuando los animales se castraron al inicio del tratamiento con azúcar, no así cuando se castraron hacia el final del tratamiento.35

4. Las ratas SM presentan hiperinsulinemia, la cual es capaz de inducir la liberación anormalmente elevada de endotelina, lo que contribuiría a incrementar la presión arterial y antagonizar los efectos del óxido nítrico. Esta observación es congruente con la presencia de daño endotelial.34

5. Cambios significativos en el perfil lipídico y peroxidación con diferencias asociadas al sexo de los animales. Las hembras tienen niveles de lipoperoxidación más bajos que los machos, posiblemente por la influencia de los estrógenos, pero después de sometidas a estrés oxidativo, esta protección disminuye.36

6. El metabolismo de la glucosa y la transferencia de energía en el corazón de las ratas SM están alterados.37

7. Se midieron los niveles de actividad de enzimas antioxidantes catalasa (C), glutatión peroxidasa (GPx) y superóxido dismutasa (SOD), en animales machos y hembras que recibieron el tratamiento con azúcar durante 6-8 meses. Las actividades enzimáticas se midieron en suero, hígado, corazón y riñón. Los resultados indican que los cambios inducidos por el tratamiento en las ratas SM son más numerosos y desfavorables en los machos. En las hembras los estrógenos posiblemente contribuyen a que el perfil antioxidante sea más favorable; por otra parte se encontraron diferencias en las actividades, asociadas a dos etapas del período experimental, 3 y 6 meses.38-39

8. En experimentos con corazones aislados (SM) sujetos a isquemia-reperfusión se observó un desempeño más eficiente en los de las hembras, que a diferencia de los machos no desarrollaron arritmias letales. Además, la adición de insulina al líquido de perfusión mostró un efecto benéfico, incrementando el trabajo mecánico y +dp/-dt así como eliminando las arritmias letales en los machos.40,41

9. La liberación de endotelina estimulada por insulina en aortas aisladas SM sigue una curva parabólica con respecto a la edad. En los animales de 18 meses los niveles de glucosa sanguínea se incrementan y los de insulina disminuyen significativamente con respecto a los basales de 3 meses, posiblemente por deterioro de la función pancreática.42

10. En animales macho SM intactos, castrados y castrados con tratamientos hormonales de testosterona o estradiol se observaron cambios en algunas variables asociadas al síndrome metabólico, tales como ácidos grasos, incremento en la grasa intraabdominal e hipertensión, atribuibles a la modulación hormonal.43

Un aspecto interesante que requiere profundizarse es el efecto de la glicina en el modelo SM. La glicina al 1 % administrada uno o dos meses antes del término del tratamiento de 6 meses con sacarosa revirtió varias manifestaciones patológicas del modelo, tales como el aumento de PA, la proporción de ácidos grasos libres del suero y el tamaño de los adipocitos en la grasa intraabdominal. Se han informado también otros efectos benéficos de la administración de glicina a pacientes diabéticos con hipertrigliceridemia.44,45

La participación de las hormonas sexuales en la modulación fisiopatológica ha sido demostrada ampliamente. En publicaciones recientes describimos sus efectos en animales macho y hembra sanos y con SM, intactos, castrados u ovariectomizados, tanto en lo referente a características generales: PA, niveles de triglicéridos, metabolitos del NO, así como la reactividad vascular aórtica in vitro. En términos generales, las hembras presentan un cuadro más favorable, el que se deteriora con la ovariectomía; por lo contrario, en los machos la patología es más grave y se observa mejoría cuando se los castra. Con estos estudios no se pretende recomendar la castración como terapia sino describir los mecanismos que modulan la patología en cuestión.46-48

Se puede concluir que en el modelo SM estudiado la participación de factores circulantes es muy importante en la evolución del cuadro patológico y que estos factores en su mayoría son posiblemente de origen endotelial, aunque también las hormonas sexuales modulan de manera significativa las diferentes alteraciones fisiopatológicas encontradas en el modelo SM.


Modelos de hipertensión pulmonar

Se desconoce la etiopatología de la hipertensión pulmonar primaria, pero se han desarrollado modelos mediante diferentes métodos y en varias especies animales que incluyen los más usuales como ratas y ratones, así como perros, conejos, terneros, venados, cerdos, pollos, etc.

Los procedimientos de inducción han sido: quirúrgicos, como coartación de la arteria pulmonar, inducción de hipoxia o anastomosis arteriovenosa; mecánicos, por obstrucción de vasos con partículas que producen microembolismos; inyección de agentes tóxicos, por ejemplo preparaciones bacterianas, monocrotalina; administración de vasoconstrictores como arginina-vasopresina. Esta variedad de agentes inductores da una idea de la complejidad de la patología en cuestión, que presenta problemas para su clasificación desde diferentes puntos de vista, como son los mecanismos biopatológicos, cuadros clínicos y terapéuticas. Se origina un gran número de preguntas que aún permanecen sin respuesta. Sin embargo, técnicas modernas como la de microarreglos de genes, que han sido utilizadas con éxito en el estudio de diferentes patologías, son un instrumento promisorio para esclarecer incógnitas.49

Entre los modelos de hipertensión pulmonar más recientemente descritos se encuentra uno inducido por la sobreexpresión pulmonar de un solo gen, el de la angiopoyetina-1 y através de la vía angiopoyetina 1/receptor endotelial de tirosina cinasa (TIE2)/serotonina.50,51

Otro modelo reciente es aquel en que se induce la hipertensión pulmonar por inyección de monocrotalina en ratas deficientes en receptor B de endotelina. Los autores sugieren un método para monitorear la presión pulmonar por toracotomía lateral izquierda.52



Modelos inducidos por cambios ambientales

Son aquellos inducidos por atmósferas artificiales, hipoxia y frío por altitud, hacinamiento.


Modelos de hipertensión experimental por manipulación genética

Durante la última década se han desarrollado nuevas técnicas para el estudio de la genética y la fisiología. De ellas, las más usadas implican la utilización de animales, preferentemente ratones, para el desarrollo de modelos transgénicos y knock-out, es decir, donde se sobreexpresan o se suprimen genes. Puesto que la hipertensión es un padecimiento multifactorial, existe por lo tanto, un gran número de posibilidades para realizar la manipulación genética, que también puede seleccionarse aplicando diferentes tipos de análisis.

Una vez desarrollado un modelo de hipertensión, la técnica de microarreglos permite identificar alteraciones o deleciones en el genoma, sin embargo es difícil determinar si tales alteraciones son efectivamente la causa de la hipertensión. El procedimiento indicado es el de realizar cambios en una sola variable a la vez, es decir en un gen en el que se haya demostrado participación en la etiología de la enfermedad. Esta investigación se puede complicar por el hecho de que aunque un solo gen sea responsable de una patología, en ocasiones requiere factores tales como cambios ambientales para que se manifieste su efecto.

El análisis génico o “titulación de genes” permite determinar la expresión y variar el número de copias de determinado gen que se encuentran en animales modelo, en los cuales se ha realizado duplicación o knock out (cero copias) génicos. Experimentalmente se ha obtenido una gran cantidad de información con estas maniobras. En la Tabla 2 se enumeran algunos ejemplos.







Entre los modelos de hipertensión inducida asociada a resistencia a la insulina, ambas componentes patológicos del síndrome metabólico, se ha descrito el que se desarrolla por deleción parcial de un gen involucrado en la expresión de la sintasa del NO en ratones a los que se administra una dieta alta en grasas; sin este tipo de dieta los animales permanecen normotensos.53

Otro modelo es el de la rata transgénica no obesa también con características patológicas asociadas al síndrome metabólico, en la que el cuadro incluye esteatosis hepática, además de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia. Se induce en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) por sobreexpresión transgénica de la proteína de unión a elementos de respuesta a esteroles (SREBP-1).54

También se ha descrito otra variante de la rata SHR, con características asociadas a las ratas obesa Zucker y propensa a apoplejía, en las que se manipula el gen del receptor de la leptina, con lo que desarrollan el síndrome metabólico que incluye hipertensión, obesidad, dislipidemias, de manera semejante a la del SM humano.55

Las ratas transgénicas Cyp1a1-Ren2 pueden desarrollar hipertensión sensible a la sal, posterior a la inducción de hipertensión dependiente de ANG-II. El tratamiento con tempol reduce la hipertensión sensible a la sal, lo que indica la participación de aniones superóxido en la génesis de esta alteración.56

Las técnicas empleadas para mutación génica también han sido ampliamente aplicadas a ratones y existe un número considerable de modelos de diversas patologías cardiovasculares. Svenson y col. publicaron una revisión al respecto.57

Podemos concluir que un gran número de padecimientos renales, así como la hipertensión, se generan por la combinación de variaciones genéticas e interacciones entre genes y medio ambiente. Los modelos animales aportan una gran ayuda para determinar la etiología de las enfermedades así como su diagnóstico, prevención o medidas terapéuticas. La terapia génica aplicada a la hipertensión u otras enfermedades ofrece un panorama muy promisorio para sustituir algunos tratamientos utilizados al presente, que no resultan suficientemente eficaces.58




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