Side Effects of Antiretroviral Therapy. Fisiopathology, Clinical Manifestations and Treatment

Abstract
The use of combination antiretroviral therapy has improved the prognosis of HIV infection. These regimens have significantly decreased HIV-related morbidity and mortality in developed countries. However, prolonged treatment with combination regimens can be difficult because of problems with adherence and toxic effects. All antiretroviral drugs can have both short-term and long-term adverse events. The risk of specific side effects varies according to specific drugs, drug class and even, individual susceptibility. A better understanding of the adverse effects of antiretroviral agents is of interest to try to optimize therapy in HIV infected patients.

Key words
HIV, antiretroviral therapy, side effects, mitochondrial toxicity, lipodistrophy

Artículo completo
Desde que en 1981 se empezaron a conocer los primeros casos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), los intentos de combatir la enfermedad han sido numerosos y a menudo infructuosos. Sin embargo, el mejor conocimiento acerca de ella, los avances en su diagnóstico y seguimiento, así como la terapia antirretroviral, cada vez más intensa y especializada, han conseguido que la infección por el VIH pueda definirse como una enfermedad de curso crónico en los países más desarrollados. El descenso de la morbilidad y la mortalidad es especialmente espectacular desde la introducción en 1996 de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).^1,2 Sin embargo, la utilización de la TARGA asocia importantes inconvenientes que, con el tiempo, pueden disminuir considerablemente su eficacia, entre ellos cabe destacar la aparición de resistencias, la dificultad en el cumplimiento terapéutico y la gran toxicidad que producen los fármacos.³ En los últimos años, los estudios realizados en este campo han ampliado el conocimiento de los efectos adversos de los antirretrovirales y parece ser que tanto la genética como los niveles plasmáticos de algunos fármacos juegan un papel importante en relación con la toxicidad.⁴

Toxicidad de los antirretrovirales
Generalidades
La frecuencia de la toxicidad producida por los antirretrovirales es un problema creciente en los últimos años debido, entre otras causas, a la mayor supervivencia de los pacientes, a la necesidad de realizar tratamiento de por vida y al gran número de fármacos disponibles en la actualidad, autorizados en muchas ocasiones de forma acelerada.^3,5 Según un estudio suizo realizado en 2001, 47% de los pacientes tratados sufren efectos clínicos adversos y 27% alteraciones de laboratorio, el 9% y el 16% de ellos, respectivamente, son de grado importante.⁶ La toxicidad es la primera causa de interrupción y modificación de la TARGA, superando al fracaso virológico y a la falta de adhesión.³ En un ensayo realizado por Riesler y col., de entre los pacientes con infección por el VIH y tratamiento antirretroviral, 11.4% pacientes/año presentan efectos adversos de grado 4 (riesgo vital). Los más frecuentes son las alteraciones hepáticas, seguidas de neutropenia, anemia y alteraciones cardiovasculares.⁷
Entre los numerosos factores de riesgo analizados en relación con la aparición de toxicidad, los más frecuentemente encontrados son: seguir una terapia con ritonavir a dosis terapéutica (hoy es una terapia en desuso) y pertenecer al sexo femenino.^8,9 Esto podría deberse a que las mujeres alcancen concentraciones más elevadas de fármaco en sangre, a que sean más susceptibles a los efectos tóxicos o a que comuniquen más dichos efectos que los pacientes de sexo masculino.⁹ Otros factores de riesgo estudiados, como la edad, la tasa de CD4 o la carga viral, parecen tener menor relevancia clínica.^9,10 Recientemente se ha observado que las interrupciones programadas del tratamiento antirretroviral, en relación con el número de CD4, aumentan la mortalidad y el riesgo de infecciones oportunistas, pero no disminuyen el riesgo de efectos adversos.¹¹
Los efectos adversos relacionados con los fármacos antirretrovirales se pueden clasificar de acuerdo con diferentes criterios:
Tiempo de aparición (Tabla 1): tempranos, si aparecen dentro de los 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento (hipersensibilidad), y tardíos, si aparecen con posterioridad (lipodistrofia).
Especificidad: toxicidad inespecífica, producida por varios antirretrovirales independientemente del grupo al que pertenezcan (gastrointestinales, hepatitis, ginecomastia), y toxicidad específica, relacionada únicamente con un determinado grupo o fármaco individual.






Diversos estudios han puesto de manifiesto una gran variabilidad interpersonal en los niveles plasmáticos de algunos antirretrovirales, posiblemente en muchos casos la razón sea la existencia de polimorfismos genéticos. Esta variabilidad se ha relacionado tanto con su eficacia clínica como con la aparición de efectos adversos, sobre todo en el caso de los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) (en el caso de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos [ITIAN], la necesidad de varias fosforilaciones intracelulares para ser activos, hace que la relación entre los niveles plasmáticos y la concentración intracelular no sea lineal, por lo que su determinación no resulta eficaz). La concentración al final de un intervalo de dosis (concentración valle), es el parámetro que más se relaciona con la eficacia de un fármaco, y la concentración máxima, el más relacionado con la toxicidad. Por este motivo, aunque la experiencia aún es escasa, parece ser que la monitorización terapéutica de algunos antirretrovirales podría ser de gran utilidad en la práctica clínica, siempre teniendo en cuenta otros aspectos como la adhesión al tratamiento y la resistencia viral.¹²
El riesgo cardiovascular es también objeto de análisis en los últimos años. Desde los primeros estudios realizados, se observó que el tratamiento antirretroviral combinado estaba claramente relacionado con la aparición de infarto de miocardio.¹³ Los IP fueron los antirretrovirales más implicados en el riesgo cardiovascular, posiblemente en relación con la hiperlipidemia que producen. Sin embargo, muy recientemente se publicó que la ingesta de otros fármacos, como la didanosina (ddI) y, sobre todo, el abacavir, se relaciona con una mayor aparición de infarto agudo de miocardio, sin que se sepa cuál es el motivo por el que estos eventos se producen.¹⁴ Asimismo, se sabe ahora que el propio VIH es un factor de riesgo cardiovascular importante (probablemente por disfunción endotelial en relación con la inflamación crónica), cuya gravedad será mayor en pacientes no controlados que en aquellos que tienen un buen control, precisamente por tomar antirretrovirales.¹⁵

Toxicidad específica
Aunque a lo largo de los últimos años ha aumentado el número de fármacos disponibles frente al VIH, la TARGA suele estar formada por una combinación de fármacos de tres grupos fundamentales de antirretrovirales: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) e inhibidores de la proteasa (IP). Es necesario destacar que en los últimos años se están desarrollando nuevos grupos de fármacos con diferente mecanismo de acción, y que algunos de ellos ya están siendo aprobados para su uso terapéutico (Tabla 2). Los efectos adversos específicos de cada uno de los tres grupos más frecuentes de antirretrovirales (ITIAN, ITINAN e IP) se exponen en la Tabla 3.











Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
En cuanto a la toxicidad específica de los ITIAN es necesario destacar la producción de daño mitocondrial (Tabla 4). Las mitocondrias son los orgánulos celulares clave en la producción de energía en forma de adenosín trifosfato (ATP). Adicionalmente están implicadas en otras funciones biológicas.¹⁶ La alteración de la función mitocondrial, ya sea hereditaria o adquirida (por mutaciones espontáneas del ADNmit o por toxicidad), dará lugar a diversos cuadros clínicos.






La toxicidad mitocondrial puede expresarse clínicamente de diferentes maneras, pero predomina la afección de tejidos altamente dependientes de la función mitocondrial (músculo esquelético y cardíaco, hígado, páncreas). Asimismo, cada ITIAN posee mayor afinidad por determinados tejidos y no siempre los mecanismos patogénicos están bien definidos, aunque la inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial, que produce una alteración en la síntesis de las enzimas mitocondriales, parece ser el más aceptado.⁵ Los efectos adversos más graves relacionados con la toxicidad mitocondrial son la acidosis láctica y la pancreatitis.
La elevación de las cifras de lactato en sangre es el resultado de una alteración en el metabolismo mitocondrial del piruvato y representa el fracaso energético de la célula.¹⁶ La hipótesis patogénica más aceptada afirma que el inicio del problema radica en la inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial (polimerasa γ) en el hígado. Como consecuencia de la alteración de esta enzima, necesaria para la replicación del ADN, no se lleva a cabo la síntesis enzimática para realizar el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa (Figura 1). Aunque los ITIAN son los antirretrovirales que más se relacionan con la producción de hiperlactatemia, no son los únicos.






Se detectó hiperlactatemia leve en el 21% de los pacientes tratados con ITIAN, la mayoría de ellos eran asintomáticos. La hiperlactatemia sintomática es menos común, su incidencia varía de 1.7 a 25.2 casos por 100 personas-año. Solo una minoría de pacientes evolucionan a la forma más grave de hiperlactatemia, asociada con acidosis y con una mortalidad elevada.¹⁷ En general, el aumento de los niveles de ácido láctico es un efecto adverso de los ITIAN a largo plazo, que suele aparecer tras varios meses de tratamiento.
En la revisión realizada por Falcó y col., se vio que los ITIAN más frecuentemente implicados en hiperlactatemia fueron la stavudina (48.3%) y la zidovudina (45%) y que las combinaciones más relacionadas con la aparición de acidosis láctica grave fueron stavudina-lamivudina y stavudina-didanosina.¹⁷ El menor riesgo estaría relacionado con el uso de abacavir y tenofovir.¹⁸
Si bien no se conoce la causa, las mujeres embarazadas tienen un riesgo mayor de presentar hiperlactatemia y acidosis láctica.¹⁹ Según un estudio publicado en 2003 por Bonnet y col., existen además dos factores que se relacionan con un riesgo elevado de acidosis láctica: el aclaramiento de creatinina < 70 ml/min y un bajo recuento de CD4.²⁰ Sin embargo, la única variable asociada con la mortalidad son los niveles de ácido láctico en sangre > 10 mmol/l.¹⁷ Las manifestaciones clínicas suelen estar ausentes si las cifras de lactato no superan los 5 mmol/l.¹⁸ Cuando hay sintomatología clínica, ésta suele ser de carácter inespecífico: astenia, pérdida de peso (ocasionalmente aumento), nauseas, mialgias, dolor abdominal, disnea. En la exploración física puede encontrarse hepatomegalia blanda, edema periférico, distensión abdominal, ascitis, encefalopatía. En cuanto a los hallazgos analíticos es característica la aparición de aumento moderado de las transaminasas, hipoalbuminemia, hiperglucemia, hiperamilasemia, aumento del anión GAP, descenso de los niveles de bicarbonato y, en algunos casos, acidosis. Las pruebas de imágenes pueden poner de manifiesto la existencia de esteatosis hepática.
La determinación de los niveles de ácido láctico en sangre debe realizarse en condiciones adecuadas para evitar la presencia de falsos positivos y además es necesario descartar otras posibles causas de hiperlactatemia.¹⁸ Dado que la hiperlactatemia leve a moderada asintomática es común, pero que raramente existe enfermedad grave, la determinación rutinaria de ácido láctico en pacientes tratados con ITIAN debe realizarse únicamente en el caso de embarazadas y pacientes en los que se reintroduce algún ITIAN tras un episodio de hiperlactatemia.¹⁹
Entre las demás manifestaciones clínicas producidas por la toxicidad mitocondrial, la incidencia de pancreatitis se estima alrededor de un 4.7%, pero es un efecto adverso dependiente de la dosis y se ha observado un aumento al incrementar la dosis de ddI.²⁰ Los fármacos más relacionados con su aparición son la didanosina y la stavudina (d4T). La incidencia de miopatía está relacionada con el uso de zidovudina.²¹ Es clínicamente difícil de distinguir de la miopatía producida por el VIH, sin embargo, histológicamente, la producida por zidovudina presenta en forma característica ragged red fibers, que resultan de la acumulación subsarcolémica de las mitocondrias.^22,23 La zidovudina (aunque también otros ITIAN) puede producir alteraciones hematológicas como anemia, leucopenia y trombocitopenia. El mecanismo implicado puede ser la inhibición de la síntesis mitocondrial del grupo, probablemente por la inhibición de la ADN polimerasa γ.²⁴ Es necesario tener en cuenta la gran frecuencia con que se detecta macrocitosis en estos pacientes, especialmente en relación con análogos de la timidina (ZDV, d4T). También se ha observado la aparición de una neuropatía axonal periférica en relación con el uso de ddI, d4T y zalcitabina, que se caracteriza por la aparición de disestesias en dedos de manos y pies, disminución de los reflejos osteotendinosos, pérdida de sensibilidad a nivel distal y debilidad muscular moderada.¹⁶ Las concentraciones de lactato en sangre podrían ser útiles para distinguir la neuropatía asociada al VIH de la producida por los antirretrovirales.²⁵ Por último, aunque la lipodistrofia se asocia principalmente con el uso de IP, también los ITIAN pueden producirla debido a la redistribución de la grasa corporal secundaria a las alteraciones mitocondriales.¹⁶ Sobre todo se asocia a la utilización de d4T y se manifiesta clínicamente como lipoatrofia.
El tratamiento de estas manifestaciones consiste básicamente en el retiro de los antirretrovirales. Esto, junto con el tratamiento sintomático necesario, que a veces incluye apoyo en Unidades de Cuidados Intensivos, es la base del manejo terapéutico de la toxicidad mitocondrial. Al igual que en las enfermedades mitocondriales congénitas, se han realizado intentos de tratamiento con algunos fármacos como vitaminas esenciales, aceptores de electrones o carnitina L, con resultados muy limitados.⁵
La utilización del abacavir se relaciona con la aparición de reacciones de hipersensibilidad (RHS), las cuales constituyen su efecto adverso más característico y limitante de su uso. La mayor incidencia de RHS en relación con el abacavir se cifró en el 14% en un ensayo publicado en 2002.²⁶ La afección cutánea no constituye el síntoma principal del cuadro clínico. Lo más característico y lo que ocasiona mayor gravedad son los síntomas sistémicos (fiebre, náuseas/vómitos, artromialgias, cefalea, diarrea, dolor abdominal, disnea, etc.), que se instauran bruscamente, empeoran con la continuación del tratamiento y mejoran en pocos días tras la suspensión de la terapia. Es necesario retirar el fármaco y en ningún caso reintroducirlo, ya que este hecho se relaciona con una rápida y muy grave reinstauración del cuadro de hipersensibilidad.^27,28 La aparición de reacciones de hipersensibilidad con abacavir se relaciona fuertemente con el alelo HLA-B 5701, y aunque sólo un porcentaje pequeño de la población con infección por VIH parece ser portadora, se ha demostrado que el tamizaje de dicho alelo y la determinación de no tratar con este fármaco a sus portadores, disminuye de forma muy importante el riesgo de reacciones de hipersensibilidad.^29,30
Los ITIAN con menores efectos secundarios son lamivudina y emtricitabina, que constituyen, por este motivo, la base de cualquier tratamiento nuevo en la actualidad.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
Los efectos adversos más frecuentemente producidos por los ITINAN son el exantema cutáneo por hipersensibilidad y las alteraciones del perfil hepático.
Los ITINAN son los antirretrovirales más relacionados con la aparición de alteraciones cutáneas por hipersensibilidad. Sin embargo, también el abacavir (ITIAN) y el amprenavir (IP) causan frecuentemente reacciones de este tipo. Son más frecuentes con nevirapina, y pueden llegar a suponer una incidencia del 16%-17% en los pacientes tratados.³¹ Suelen aparecer tras 1-3 semanas de tratamiento en forma de erupción eritematosa, maculopapulosa, pruriginosa y confluente, acompañada o no de manifestaciones constitucionales como fiebre, mialgias, artralgias. En algunas ocasiones estas manifestaciones pueden estar presentes antes que las reacciones cutáneas o sin ellas.⁵ En menos de un 0.5% de los casos pueden aparecer manifestaciones más graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica⁵ o síndrome DRESS (drug rash, esosinophilia and systemic symptoms).³² El diagnóstico se basa en la clínica, aunque en muchas ocasiones es difícil de diferenciar de otros procesos como la infección, la enfermedad maligna o la reconstitución inmunitaria, que hay que descartar.³³ La patogenia no está definida, aunque se han sugerido diversos mecanismos.⁵ Aproximadamente el 50% de las RHS se resuelven de manera espontánea a pesar de mantener el tratamiento y únicamente debe retirarse ante la aparición de vesículas, exfoliación, disfunción hepática importante, afectación de mucosas, fiebre que supere los 39ºC o prurito intenso.⁵ En el caso de la nevirapina, dada su mayor incidencia se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja, e incluso añadir antihistamínicos en los primeros días. En todos los casos de hipersensibilidad leve o moderada se puede probar una nueva exposición. Recientemente se relacionó la aparición de reacciones de hipersensibilidad con el alelo HLA-DRB101, tanto en el caso de la nevirapina como del efavirenz.³⁴
En cuanto a las alteraciones de la función hepática, todos los antirretrovirales pueden producirlas, especialmente cuando existen infecciones concomitantes por los virus de la hepatitis B o C y con alguna frecuencia conducen a la suspensión del tratamiento.³⁵ La aparición de hepatitis es especialmente importante con nevirapina, la incidencia es del 1% en los pacientes tratados con dicho fármaco. En un 6% de los casos se observa un aumento asintomático de las enzimas hepáticas.³¹. Se ha registrado una incidencia 12 veces superior de alteraciones hepáticas sintomáticas con el empleo de nevirapina en mujeres (entre ellas, las embarazadas) con recuentos de CD4 > 250 células/mm³ previos al inicio de tratamiento antirretroviral. La incidencia también aumenta, aunque con menor intensidad, en varones con recuentos de CD4 > 400 células/mm³.³⁶ La hepatotoxicidad puede ir desde una leve y asintomática alteración de las pruebas de función hepática, hasta una insuficiencia hepática fulminante.³⁷ Por todo ello se recomienda que al prescribir nevirapina como tratamiento inicial en mujeres con recuentos de CD4 > 250 células/mm³ y en varones con CD4 > 400 células/mm³, se realice una estrecha vigilancia de los síntomas clínicos y las alteraciones analíticas, especialmente durante los 3 primeros meses de tratamiento.³⁶ Si se produce un aumento asintomático de las enzimas hepáticas 2 veces mayor de su valor basal, no se suspenderá el tratamiento, pero será necesaria vigilancia estricta. Si el aumento es 5 veces mayor, a pesar de la aparición o no de síntomas, se suspenderá el fármaco transitoriamente hasta que se normalicen los valores analíticos. Si tras reintroducir la nevirapina se produce un nuevo aumento de enzimas hepáticas, será necesaria la suspensión permanente del fármaco (directrices de la Agencia Europea del Medicamento, EMEA/11260/00).³⁸
Es necesario destacar en este grupo los efectos adversos específicos del efavirenz a nivel de neuropsicológico. Este es el fármaco que presenta mayor incidencia de reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central.³⁹ En un ensayo clínico, se observó que el 52% de los pacientes tratados sufrieron trastornos neuropsíquicos, pero sólo en el 2.6% de ellos fue necesario retirar el fármaco.⁴⁰ Las principales manifestaciones clínicas son cefalea, pensamientos extraños, déficit de concentración, despersonalización, ansiedad, convulsiones, confusión, estupor, catatonia, depresión e incluso ideas suicidas. Suelen aparecer al inicio del tratamiento y desaparecer espontáneamente a las 2-4 semanas, por lo que no suele ser necesaria la suspensión del fármaco, pero sí la vigilancia estrecha, sobre todo en aquellos pacientes con antecedentes de depresión u otras alteraciones mentales.³⁹ Por otra parte, a partir de la comunicación de teratogenia en primates superiores, su uso está contraindicado (categoría D de la FDA) durante el embarazo. La contraindicación es especialmente importante en el primer trimestre, por lo que es un fármaco no aconsejable en mujeres que deseen tener hijos.³⁶
Actualmente se puede utilizar un nuevo ITINAN como uso compasivo. Se trata de la etravirina, que no presenta resistencia cruzada con los otros fármacos del grupo y que al parecer tiene escasos efectos secundarios. Entre ellos, cabría citar la aparición de exantema cutáneo, que puede aparecer hasta en un 12% de los casos y es motivo de suspensión del tratamiento en un 2%.⁴¹

Inhibidores de la proteasa
En cuanto a los IP hay que destacar las alteraciones en el metabolismo lipídico e hidrocarbonado, así como el gran problema estético que supone la aparición de lipodistrofia, todos ellos efectos adversos tardíos. Tanto la dislipidemia, como la lipodistrofia y la intolerancia a los hidratos de carbono, se pueden presentar asociados y tener un efecto negativo en el cumplimiento del tratamiento y en la calidad de vida de los pacientes.⁴² Se piensa además que estos cambios metabólicos pueden producir en un futuro no muy lejano una epidemia de enfermedades cardiovasculares en los pacientes sometidos al tratamiento antirretroviral.⁵
Los IP se han relacionado con un aumento de los niveles de triglicéridos, de colesterol total y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), disminuyendo los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).^43,44 Los más nuevos, como el atazanavir, producen menos efectos tóxicos metabólicos.⁴⁴
Aunque los mecanismos etiopatogénicos no son bien conocidos en la actualidad, se han propuesto diversas teorías, como la regulación a la baja de los receptores de LDL en los monocitos, el aumento en la producción de lipoproteínas hepáticas y la regulación al alta de los receptores de HDL en los macrófagos.^44-47 En la mayoría de los casos las alteraciones lipídicas no son importantes. Sin embargo, en los pacientes en los que son mayores o se asocian a otros factores de riesgo cardiovascular, es importante un diagnóstico y tratamiento temprano.⁴² Existen guías prácticas para el manejo terapéutico de las dislipidemias en pacientes VIH positivos.⁴⁴ A la hora de su aplicación hay que tener en cuenta algunas consideraciones especiales:⁴² en primer lugar, que en algunas ocasiones no se pueden poner en práctica las recomendaciones dietéticas debido a la delgadez e incluso caquexia padecida por algunos pacientes, y en segundo lugar, que los hipolipemiantes son hepatotóxicos, lo que supone un riesgo añadido en pacientes que en muchas ocasiones ya tienen una alteración hepática. En caso de decidir pautar tratamiento farmacológico, se aconseja elegir fibratos o estatinas –pravastatina o atorvastatina por su menor riesgo de interacciones medicamentosas–. Será además necesario en estos casos, el control periódico de los enzimas de daño hepático.
Muy frecuentemente se ha puesto de manifiesto resistencia a la insulina en pacientes tratados con IP. Hasta en 15%-40% de ellos se ha descrito intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes mellitus tipo 2 en 8%-10% de los casos.^48,49 El mecanismo patogénico se desconoce, aunque parece estar relacionado con una inhibición de la captación celular de glucosa por parte de estos fármacos.⁵⁰ Sin excluir un origen multifactorial, diversos estudios señalan que el bloqueo del GLUT-4, principal transportador de glucosa en el músculo y el adipocito, es el mecanismo fundamental responsable de las alteraciones del perfil glucémico producidas por los IP.⁵¹ Los resultados de los estudios que intentan relacionar las alteraciones hidrocarbonadas, con la distribución de la grasa corporal y los niveles de adipocitoquinas, son aún dispares.⁵¹ En caso de que sea necesario su tratamiento, es importante evaluar las posibles interacciones farmacológicas con los medicamentos empleados en estos pacientes. Así, se desaconseja el uso de metformina porque puede aumentar el riesgo de hiperlactatemia y acidosis láctica,⁴² y en pacientes con alteración de las enzimas hepáticas, no se aconseja la utilización de tiazolidindionas por el riesgo de aumentar la hepatotoxicidad.⁵²
La lipodistrofia causada por el tratamiento antirretroviral puede presentarse de dos formas clínicas diferentes, que pueden aparecer asociadas en un mismo paciente. La lipohipertrofia, que se caracteriza por la acumulación de grasa central (en vísceras, abdomen, mamas y “cuello de búfalo”), y la lipoatrofia, que se define por la pérdida de grasa periférica (cara, glúteos y extremidades). Se ha visto que la aparición de lipodistrofia es más frecuente en los pacientes de mayor edad, con infección avanzada, con mejor respuesta al tratamiento antirretroviral, en mujeres y en pacientes de raza blanca.⁵² Los individuos delgados tienden a presentar lipoatrofia, mientras que en los obesos aparece lipohipertrofia.⁴² Aunque se han sugerido diversos mecanismos, no se conoce con exactitud la etiopatogenia de este proceso. Recientes estudios sugieren que los IP podrían producir una disminución de la adipogénesis y alteraciones en el aclaramiento lipídico. Algunos estudios sugieren que el tratamiento farmacológico de forma individual no es suficiente para producir cambios en la redistribución de la grasa corporal y se han postulado a su vez, interacciones con citoquinas y otros mediadores. En resumen, la patogenia de la lipodistroofia parece obedecer a un origen multifactorial, aún no bien conocido.⁵⁴
En la práctica diaria, la impresión clínica es la base del diagnóstico a pesar de la precisión de diversas pruebas como la tomografía o la resonancia magnética. El principal problema de la lipodistrofia son sus consecuencias estéticas, y a solucionarlo es a donde se dirigen los mecanismos terapéuticos. En primer lugar se puede intentar el cambio de régimen de antirretrovirales por otro con menor efecto a este nivel. Otros procedimientos incluirían la cirugía plástica, la liposucción y los implantes de grasa autóloga u otros materiales sintéticos. Sin embargo, aunque se ha visto que los resultados a corto plazo son buenos, no se conocen las consecuencias a largo plazo.⁵⁵
En relación con la enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por el VIH y en tratamiento antirretroviral, se han estudiado numerosos factores de riesgo: hipertensión arterial (HTA), niveles de lipoproteína a [Lp(a)], de homocisteína, disfunción endotelial y aterosclerosis. Aún no existen datos sobre la prevalencia de HTA en estos pacientes,⁴⁴ en cambio sí se observó que aproximadamente 65% de los sujetos infectados por el VIH, independientemente de recibir o no tratamiento antirretroviral, presentan cifras de Lp(a) elevadas (> 30 mg/dl).⁵⁶ La homocisteinemia plasmática también podría ser hasta 3 veces superior en pacientes que reciben tratamiento.⁵⁷ Se ha descrito una disfunción endotelial en pacientes con infección por el VIH, relacionada bien con el propio virus, con el tratamiento antirretroviral o con las alteraciones metabólicas secundarias a la terapia.⁴⁴ Algunos autores han puesto de manifiesto mediante ecografía Doppler un aumento del grosor de la íntima-media arterial y la presencia de placas ateromatosas en pacientes en tratamiento antirretroviral, relacionando éste con alteraciones a nivel de la pared vascular.^44,58 Por otra parte, se ha comprobado una mayor prevalencia de isquemia miocárdica silente en sujetos que reciben IP con respecto a la población general, pero no se ha establecido aún de forma clara una mayor frecuencia de síndromes coronarios agudos en estos pacientes.^44,59 En conclusión, es aún pronto para determinar si el tratamiento antirretroviral será responsable de un aumento de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo. Sin embargo, considerando la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y de eventos cardiovasculares en estos pacientes respecto de la población general, es importante insistir en el diagnóstico precoz y control temprano de los factores predisponentes. Asimismo, es de gran interés la elección del régimen terapéutico más adecuado y la posible aparición de interacciones medicamentosas.⁴⁴
Es importante conocer que los IP también producen efectos secundarios tempranos con frecuencia, especialmente gastrointestinales, sobre todo diarrea con nelfinavir y lopinavir/ritonavir, y otros menos frecuentes como dolor abdominal, cefaleas, etc.
Finalmente, se debe destacar que existen efectos secundarios tempranos específicos de algunos de estos fármacos, entre los que cabe destacar la nefrolitiasis por indinavir (hoy en día poco utilizado) y la hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina indirecta, producida por este mismo fármaco y por atazanavir, que en raras ocasiones obliga a suspender el tratamiento.
Recientemente han sido aprobados para su uso terapéutico en combinación con otros antirretrovirales, dos nuevos inhibidores de la proteasa: tipranavir y darunavir. Ambos deben ser utilizados asociados a pequeñas dosis de ritonavir y están indicados en pacientes adultos con infección por VIH, politratados.⁶⁰ Los efectos adversos más frecuentes del tipranavir son los gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, aumento de las transaminasas) y las alteraciones del metabolismo lipídico (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Es necesario en estos pacientes una monitorización estricta de los niveles de colesterol y de triglicéridos, así como de la función hepática. El aumento de las transaminasas puede originar hepatitis en pacientes sin patología previa o puede agravar una alteración ya existente, por lo que requieren especial cuidado aquellos pacientes con hepatitis crónica por virus B o C. En general se aconseja interrumpir el tratamiento si se observa un aumento mayor de 10 veces el límite superior de la normalidad de las transaminasas o mayor de 5 asociado a un aumento de la bilirrubina > 2.5 veces del límite normal. Es necesario destacar que, aunque infrecuentes, se han observado casos de hemorragia intracraneal asociados al tratamiento con tipranavir potencialmente mortales, cuya causa se desconoce.^61,62 En el caso del darunavir, los efectos adversos más frecuentes son: diarrea, náuseas, aumento de la amilasa, cefalea, nasofaringitis, neutropenia, exantema cutáneo, hipercolesterolemia. La alteración del perfil hepático, aunque más infrecuente que en el caso del tipranavir, también puede tener lugar.^63,64 Ambos fármacos pueden producir lipodistrofia, al igual que el resto de los IP.^61,63

Otros efectos adversos de los antirretrovirales
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleótidos (tenofovir), aunque menos estudiados, se han asociado a la producción de acidosis tubular renal por un mecanismo de daño mitocondrial. No se recomienda su uso en pacientes con afección de la función renal.
Otros procesos, como la osteonecrosis y la osteoporosis que aparecen de forma intensa y acelerada en algunos pacientes con infección por el VIH, se relacionan tanto con el propio virus, como con la TARGA.^65-67

Nuevos fármacos de nuevos grupos farmacológicos
En los últimos años se están desarrollando nuevos grupos de antirretrovirales, cuyo mecanismo de actuación es diferente al de los tres tipos clásicos. La enfuvirtida o T-20 es un inhibidor de la fusión. Tiene pocos efectos secundarios, los más importantes derivan de problemas en el punto de inyección (nódulos cutáneos), debido a que debe utilizarse por vía subcutánea. Aunque poco frecuente, la neumonía bacteriana y las reacciones sistémicas de hipersensibilidad, también se han descrito en pacientes tratados con enfuvirtida.⁶⁸
Este año han sido aprobados para su uso en nuestro país dos nuevos antirretrovirales: raltegravir y maraviroc. El raltegravir es el primero de una nueva familia denominada inhibidores de la integrasa. Es un fármaco muy bien tolerado. Sus efectos adversos más frecuentes son dolor abdominal, astenia, mareos y cefalea. También se ha observado en algunos pacientes tratados con este fármaco un aumento de las enzimas hepáticas y musculares.^69,70 El maraviroc es el primero de los fármacos anti-CCR5, está diseñado para disminuir el avance del virus impidiendo que entre en las células a través del bloqueo del lugar de entrada más importante, el correceptor CCR5. Las reacciones adversas más frecuentes incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, mareos, astenia, exantema, tos y fiebre. También se ha observado una alteración de las pruebas de función hepáticas, que en algunos casos puede ser importante.^71,72

Conclusiones
La gran frecuencia, variedad y morbilidad de los efectos nocivos causados por los antirretrovirales han tenido importantes consecuencias sobre el balance riesgo-beneficio de la TARGA, lo que ha ocasionado que las indicaciones para el inicio del tratamiento sean más restrictivas.^3,36,73-75 La prevención de los efectos adversos y su diagnóstico precoz es fundamental en el seguimiento de estos pacientes. Ello implica su conocimiento por parte del especialista, quien será responsable de informar al paciente de su posible aparición y de iniciar, en caso de que sea necesario, un tratamiento rápido y certero.^73-76

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