GENETIC MECHANISMS OF COLORECTAL CANCER

Abstract
Colorectal cancer (CRC) arises from an accumulation of mutations in tumor suppressor genes, oncogenes and repair genes. CRC has a high morbidity and mortality in industrialized countries. CRC is a classical model for the genetic basis of cancer and regarded as a polygenic disorder which, together with environmental factors such as diet, contribute to their development. Nevertheless, CRC has a strong genetic component. Different genetic pathways of colorectal cancer have been described, such as suppressor, mutator and methylator pathways. New findings have identified many genes related to CRC that have helped to develop new techniques for molecular genetic screening in order to detect individuals at high risk of developing colorectal neoplasia. Genetic tests are extremely useful in the diagnosis, prognosis and prevention of CRC. Recent evidences suggest to perform a new review of the molecular genetic mechanisms involved in CRC. This review describes the genetic basis of colorectal carcinogenesis, as well as the role of several genes associated with the initiation and progression of colorectal cancer.

Key words
colorectal cancer, HNPCC, genetic instability, tumor suppressor genes, oncogenes, repair genes, aneuploidy

Artículo completo
Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes en el mundo, especialmente en los países desarrollados; en los cuales que se lo considera la tercera causa de cáncer y la segunda causa de muerte por cáncer.¹ Globalmente se estima que más de 850 000 personas presentan CCR anualmente y más de 500 000 mueren por esta enfermedad.² Por lo tanto, el CCR constituye un grave problema de salud pública.

En países como Estados Unidos, sólo en 2007 se presentaron aproximadamente 153 760 nuevos casos de CCR en ambos sexos y se produjeron 52 180 muertes, lo que representa cerca del 10% de todas las muertes por cáncer en ese país.¹ Una situación similar se presenta en otros países de Europa y Canadá. En Latinoamérica, el CCR también presenta altas tasas de incidencia y mortalidad, en países como Argentina, Brasil, Chile, Colombia y Uruguay.^3,4 Sin embargo, a diferencia de los países desarrollados, en donde la tasa de incidencia está disminuyendo anualmente (2.9 por año entre 1998 y 2001), los países latinoamericanos muestran una tendencia al aumento,¹ posiblemente debido a fallas en la implementación de los métodos de tamizaje para el CCR. En general se ha encontrado que el CCR presenta una frecuencia geográfica muy variable, en la que influyen numerosos factores, tales como la dieta, el estilo de vida, genéticos, todos éstos con un fuerte impacto sobre el riesgo de CCR.²

Tradicionalmente, el CCR se clasifica en los de tipo esporádico (cerca del 80% de todos los casos) y los que tienen una historia familiar (20%), lo que sugiere una influencia genética. Los dos principales síndromes hereditarios ampliamente descritos dentro del CCR son la poliposis adenomatosa colónica familiar (FAP; por su sigla en inglés [OMIM 175100]) y el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC; por su sigla en inglés [OMIM 114500) o síndrome de Lynch.^2,5 Este último es el más predominante en la población general. Ambos síndromes representan cerca del 5% de los casos de CCR y además presentan mutaciones con una alta penetrancia.

La FAP se origina por mutaciones en el gen supresor de tumores APC y representa menos del 1% de todos los casos de CCR; tiene un patrón de herencia autosómico dominante.^5,6 Los pacientes con FAP se caracterizan por que desarrollan cientos y miles de pólipos antes de los 30 años de edad. Estos pacientes generalmente evolucionan a CCR a edades tempranas (promedio de 39 años), pero debe mencionarse que este tipo de cáncer puede ser prevenido por resección quirúrgica del colon, cuando se detecta tempranamente.

Por otro lado, el HNPCC o síndrome de Lynch, se presenta por mutaciones germinales en los genes de reparación de bases mal apareadas o mismatch (MMR);⁷ particularmente los genes MLH1 y MSH2, en los cuales tienen lugar cerca del 80% de las mutaciones. El HNPCC corresponde del 3% al 5% de todos los casos de CCR, también tiene un patrón de herencia autosómico dominante y con una penetrancia del 80%.^5,7 Usualmente afecta a individuos menores de 45 años; el cáncer generalmente se desarrolla en el colon derecho. Además, se asocia con otros tipos de neoplasias extracolónicas. En el HNPCC se produce una acelerada carcinogénesis, puesto que de un estado de adenoma de colon, puede rápidamente progresar hacia carcinoma, en un tiempo corto, entre 2 o 3 años.²



Bases moleculares del CCR

El modelo genético del cáncer de colon se tiene como un paradigma dentro de la genética de los tumores sólidos desde que Fearon y Vogelstein lo propusieron al final de la década de los ’80.⁸ En este modelo se presenta una acumulación de múltiples alteraciones genéticas que afectan diversos genes durante la iniciación y progresión del cáncer de colon, es decir los cambios genéticos que ocurren en la secuencia de adenoma hacia carcinoma de colon; entre los genes afectados están APC, K-ras y TP53 (Figura 1). Este modelo ha sido estudiado ampliamente con diferentes técnicas de biología molecular. Asimismo, se han obtenidos nuevos conocimientos a partir de análisis refinados de vías moleculares alternas a este modelo.^5,9







En el CCR esporádico es bien conocido que mutaciones en el gen APC son las primeras que tienen lugar durante la transformación en el estado de adenoma, mientras que las mutaciones en el gen TP53 ocurren en la etapa final de la secuencia (Figura 1).^8,10 En síntesis, en la carcinogénesis del CCR se deben presentar varias mutaciones para que se desarrolle el cáncer, similar a lo propuesto por Knudson en el modelo de los dos golpes o two hits para el retinoblastoma.¹¹

Por otro lado, durante la progresión del cáncer de colon se producen también cambios histopatológicos secuenciales, los cuales simultáneamente van acompañados de las alteraciones genéticas específicas, en la que son afectados oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación. Así, las alteraciones genéticas adquiridas confieren una ventaja de proliferación celular anormal y selectiva a las células epiteliales del colon, lo que conduciría a la transformación maligna. Lo anterior se interpreta como un efecto del fenómeno de inestabilidad genómica establecido durante la carcinogénesis del CCR.¹²

Adicionalmente, en la carcinogénesis del CCR los cambios moleculares frecuentemente involucran la inestabilidad cromosómica (CIN) como son alteraciones estructurales (deleciones, translocaciones, duplicaciones), reordenamientos cromosómicos y aneuploidías, especialmente en el CCR de tipo esporádico.¹³ Otros mecanismos genéticos involucrados en el desarrollo del CCR son la inestabilidad de los microsatélites (secuencias cortas de ADN que se repiten en tándem) y modificaciones epigenéticas como la hipermetilación de promotores en determinados genes.^5,7,10,14 Lo anterior pone en escena los diversos mecanismos genéticos relacionados con este tipo de cáncer.

De acuerdo con la vía molecular del cáncer de colon, se podría postular dos grandes vías moleculares diferentes, según el tipo de gen afectado inicialmente. La primera se conoce como la vía supresora o tradicional, que se presenta entre el 70% y el 85% de los CCR esporádicos.^8,15 Esta vía es la más común, involucra la inactivación de genes supresores de tumores como el APC, DCC y TP53. Asimismo, se caracteriza por presentar inestabilidad cromosómica (CIN), pérdida de heterocigocidad (LOH) y la acumulación de mutaciones en diversos genes.

La segunda vía se conoce como la vía mutadora (fenotipo mutador), la cual está relacionada con mutaciones germinales en los genes del sistema de reparación de bases mal apareadas “mistmach”.^7,15 Esta vía se caracteriza por la inestabilidad microsatelital (MSI), la cual acelera la acumulación de mutaciones y, por lo tanto, el proceso de carcinogénesis. Esta vía molecular se presenta especialmente en individuos con CCR de tipo hereditario como el HNPCC.


Vía supresora o vía de inestabilidad cromosómica

Como se mencionó antes, esta vía es la más común, por la cual se desarrolla el CCR en la población general. Se caracteriza por numerosas mutaciones que afectan diversos genes, como genes supresores de tumores, oncogenes y genes de reparación, estas alteraciones inducen la CIN durante la secuencia de adenoma hacia carcinoma^13,15,16 (Figura 1). En el inicio y la progresión del CCR la vía supresora comprende la siguiente secuencia de genes.


Gen APC (5q21)

Mutaciones en el gen supresor de tumores APC (adenomatous polyposis coli) conducen a la inactivación de este gen; esta vía supresora representa cerca del 85% de los casos de CCR esporádico. Mutaciones puntuales o deleciones en el gen APC ocurren tempranamente (hasta un 80% en adenomas) y constituyen la puerta de entrada a la predisposición del CCR.^5,9,17 Por lo tanto, dichas alteraciones en este gen son críticas durante la secuencia del tejido normal hacia el adenoma de colon.¹⁰ Asimismo, el gen APC mutado promueve la aparición de otras mutaciones en diversos genes y contribuye a la inestabilidad cromosómica.¹⁸

Generalmente las mutaciones en el gen APC originan una proteína APC truncada, la cual no puede interactuar correctamente con la proteína β-catenina, para su posterior degradación , un paso importante para la activación corriente abajo de la vía de señalización del gen Wnt. Alteraciones en esta vía son claves para el desarrollo del CCR.¹⁹

Adicionalmente, mutaciones germinales en el gen APC son la principal causa de la FAP, que tiene un patrón de herencia mendeliano; las mutaciones tienen una penetrancia del 100%.^5,15 Lo anterior quiere decir que individuos con mutaciones por esta vía tienen virtualmente un riesgo del 100% de presentar CCR, con el agravante de que se manifieste a edades tempranas. Los pacientes con FAP presentan múltiples pólipos, incluso en edades juveniles. Además, con frecuencia desarrollan cánceres extracolónicos. En la población general se han descrito variantes de FAP, como es el caso del síndrome de Gardner.^6,9


Gen K-ras (12p12)

El protooncogén K-ras codifica para una proteína con actividad GTPasa, de gran importancia en los mecanismos de señalización, involucrados en múltiples procesos celulares, como la regulación del ciclo celular. Asimismo, mutaciones en el gen K-ras conducen a la amplificación génica, muy común en los tumores sólidos, y está relacionada con la vía supresora del CCR. La frecuencia de mutaciones en el gen K-ras (usualmente los codones 12 y 13) es muy variable, entre el 40% y el 80% de los casos de CCR esporádico.^10,20,21 Alteraciones en este gen confieren a las células una mayor tasa de proliferación celular; tales alteraciones se han identificado tanto en adenomas como en pólipos hiperplásicos, a diferencia de las mutaciones en el gen APC que tienen lugar con mayor frecuencia en los adenomas.²² Se postula que las mutaciones en el gen K-ras contribuyen a la progresión de un adenoma temprano hacia un adenoma intermedio.


Genes SMAD2, SMAD4 y DCC (18q21)

Los genes SMAD2, SMAD4 y DCC son supresores de tumores que están localizados en la región cromosómica 18q21.1. En esta región ocurre con frecuencia una pérdida alélica, o LOH, en más del 60% de los casos de CCR.¹⁵ En condiciones normales estos genes controlan el crecimiento celular, pero cuando están delecionados o inactivados contribuyen al desarrollo del CCR.²³ Los genes SMAD2 y SMAD4 están involucrados en la vía de señalización del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β), esta vía es crítica en la regulación de la proliferación celular y en la apoptosis.²⁴ Por su parte, el gen DCC codifica para una proteína que actúa como un receptor transmembrana para la adhesión celular, cuya función es la de promover la apoptosis en ausencia de su ligando.²⁵ Por lo tanto, las alteraciones en el gen DCC son clave en la carcinogénesis del CCR. Debe mencionarse que las mutaciones en estos genes son infrecuentes, puesto que la pérdida alélica o deleción en esta región es lo más predominante. Además, la pérdida de la región 18q está asociada con la inestabilidad cromosómica y es muy frecuente en adenomas avanzados, aunque también se ha encontrado hasta un 50% en adenomas tempranos e intermedios.^15,26


Gen TP53 (17p.13.1)

El gen supresor de tumores TP53 está localizado en el cromosoma 17p13.1, codifica para una fosfoproteína nuclear (p53) la cual se une al ADN y actúa como un factor de transcripción.²⁷ El gen TP53 está involucrado en múltiples funciones celulares como el control del ciclo celular, del daño y la reparación del ADN, de la apoptosis, entre otras. Por tal motivo también se lo conoce como “gen guardián del genoma”. Numerosos estudios que encontraron que el gen TP53 está alterado en más del 50% de todas las neoplasias en seres humanos –este gen ha sido ampliamente analizado en diferentes tipos de tumores sólidos y hematológicos– llegaron a la conclusión de que las mutaciones o las anormalidades en el gen TP53 están entre las alteraciones genéticas más comunes en el cáncer.^27,28 Además, las mutaciones o alteraciones en el gen TP53 o pérdida alélica (LOH) en la región 17p13 ocurren con mayor frecuencia en las etapas finales de la vía supresora del CCR.^7,8 Sin embargo, se han encontrado mutaciones en este gen entre el 50% y el 80% de los casos de CCR.^10,29 Adicionalmente, la frecuencia de mutaciones en el gen TP53 en el CCR es muy variable, dependiendo del estado histopatológico, pero estas alteraciones son más predominantes en estadios avanzados del CCR. Así, se han observado alteraciones en el gen TP53 entre el 4% y 30% de los adenomas y en más del 50% de los adenomas avanzados; mientras que en estados invasivos se la encuentra entre un 50% y un 80% de los casos.^20,30 Por todo lo anterior se considera que las mutaciones en TP53 o LOH en la región 17p13 son un evento crítico en la transición de adenoma hacia el estadio de carcinoma. Asimismo, dichas alteraciones promueven la inestabilidad cromosómica, particularmente en el CCR esporádico. En conclusión, cualquier alteración que atente contra la función normal del gen TP53 afectará indudablemente el mecanismo de estabilidad genómica.

Por otro lado, hallazgos de diversos trabajos muestran cómo ciertos tipos de mutaciones en el gen TP53 de las células malignas adquieren resistencia a ciertos tratamientos, tanto con drogas antineoplásicas, como con radioterapia.^28,30 Es decir que muchas células cancerosas desarrollan un fenotipo radiorresistente, lo cual conduciría a un mal pronóstico del cáncer. También se encontró que estas mutaciones son más frecuentes en la porción del colon distal y en el recto que en el colon proximal.²⁹ Por tal razón, se propone al TP53 como un buen biomarcador genético de gran importancia en el diagnóstico y pronóstico del CCR. Sin embargo, el valor predicativo del gen TP53, así como el beneficio en la tasa de supervivencia de los pacientes con CCR que tienen TP53 mutado no está bien definido.

Numerosos estudios informan que alrededor del 80% de las mutaciones en el gen TP53 ocurren en los exones del 5 al 8, los cuales están contenidos en el dominio de unión al ADN.^29,31 Según la base de datos para las mutaciones del gen TP53 (www.iarc.fr/p53), se tiene que el tipo de mutaciones que predomina en este gen son las de sentido erróneo. Mientras que los estudios de inmunohistoquímica muestran que la proteína p53 se encuentra sobreexpresada entre el 30% y el 60% de los casos de CCR.^28,31 Es decir, datos similares a los encontrados para las mutaciones del TP53.


Vía mutadora o inestabilidad microsatelital

Los microsatélites son secuencias repetidas en tándem de ADN distribuidas en todo el genoma. Estas secuencias se heredan establemente y varían de un individuo a otro. Sin embargo, inestabilidades dentro de estas secuencias conducen a mutaciones por deficiencias del sistema de reparación.

La vía mutadora hace parte del mecanismo de inestabilidad genómica del cáncer y en la cual están ausentes las aneuploidías.^14,15 Se ha encontrado que en individuos con cáncer, como el CCR, tienen lugar inserciones o pérdidas de secuencias repetidas cortas en el ADN (microsatélites), este fenómeno se conoce como inestabilidad microsatelital (MSI) o errores de la replicación, que se presenta básicamente porque el sistema de reparación de bases mal apareadas (mismatch repair, MMR) es defectuoso.^12,32,33 La MSI es responsable de la acumulación de mutaciones en diferentes genes asociados con el cáncer y considerados críticos en la iniciación y progresión del cáncer.

Cerca del 20% de todos los casos de CCR tienen MSI o lo que también se denomina fenotipo “mutador”.^12,14,15 El ejemplo más conocido de cáncer con MSI es el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) o síndrome de Lynch , en el cual los genes del sistema de reparación MMR tienen mutaciones en la línea germinal.⁷ El sistema de reparación de bases mal apareadas lo componen al menos 8 genes: MLH1, MLH2, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 y PMS2.^7,33,34 Las proteínas de reparación codificadas por estos genes interactúan entre sí formando homodímeros o heterodímeros. Este sistema de reparación debe reconocer y reparar eficientemente los errores que produce la polimerasa del ADN durante la replicación del ADN. Por el contrario, si este sistema falla, se presenta la acumulación de daños en el ADN, que a su vez induce otras mutaciones en las células, lo que ocasiona una predisposición al CCR.

Para identificar individuos con HNPCC entre los casos de CCR en la población general, inicialmente éstos deben cumplir con los criterios establecidos por el consenso de Amsterdam y Bethesda para el diagnóstico de HNPCC.^7,34 Posteriormente se utiliza un panel de 5 microsatélites para el análisis de MSI, conocido como panel de Bethesda (BAT25, BAT26, D5S3456, D2S123 y D217S250).³⁵ La MSI se clasifica en varios niveles.^15,16 Así, la MSI-H (inestabilidad alta) se define como MSI en al menos dos microsatélites; la MSI-L (inestabilidad baja), cuando sólo se encuentra MSI en un microsatélite, y la estabilidad microsatelital (MSS), cuando no se detecta MSI en ninguno de los 5 microsatélites analizados. Se ha observado que individuos con sospecha de HNPCC generalmente tienen una MSI-H (hasta un 90%) y por lo tanto una alta probabilidad de tener mutaciones germinales en los genes MLH1 y MSH2.^5,7,32,36 Por tal razón, el análisis de MSI hace parte del tamizaje genético dentro del estudio de pacientes con CCR familiar, además de la gran importancia que tiene para el diagnóstico molecular del HNPCC. Adicionalmente, la MSI induce alteraciones en diversos microsatélites, localizados en diferentes genes implicados en la carcinogénesis del CCR, tales como TGF-βII, Bax, β-catenina, APC, MSH3 y MSH6, entre otros.^5,14,34 Cabe mencionar que los tumores esporádicos (15% al 20%), al igual que los de tipo hereditario, también presentan MSI-H, posiblemente por efectos epigenéticos.¹²

Sin embargo, en un estudio realizado en una población de más de 1 000 pacientes no seleccionados con CCR, se encontró que un 12% de éstos tenían MSI.⁷ Asimismo, en esa misma población se estimó una frecuencia de individuos con HNPCC del 2.7%. No obstante, otros estudios informan unos porcentajes más bajos.^5,14,32

Por otra parte, los genes MLH1 y MSH2 tienen mutaciones en cerca del 90% de los casos de HNPCC, con una penetrancia del 80%, mientras que las mutaciones en el resto de los genes MMR son menos frecuentes.^5,7,34 Los genes MMR actúan como supresores tumorales, los cuales sufren dos mutaciones alélicas (homocigóticas) o fenotipo mutador y, de esta manera, el sistema de reparación es defectuoso. Información acumulada a partir de la base de datos de mutaciones de Internacional Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Mutation Database (www.nfdht.nl) muestra que más de 400 mutaciones y 100 polimorfismos han sido descrito sólo en estos dos genes. Por lo anterior, se recomienda iniciar los estudios de mutaciones en los genes MLH1 y MSH2 en familias con sospecha de HNPCC, como también para resaltar que la secuenciación de estos constituye el gold standard para la detección de mutaciones germinales en individuos con HNPCC. La gran cantidad de mutaciones encontradas hasta el presente en los genes ML1 y MSH2 también muestra la gran diversidad de mutaciones que se presenta en estos pacientes, ya sea por influencias ambientales o poblacionales.

Específicamente, en los casos de individuos con HNPCC que presentan MSI-H y no se detectan mutaciones en los genes MLH1 o MSH2, podrían considerarse otras vías genéticas afectadas, como las del gen k-Ras, TP53, Bax u otro tipo de alteraciones como los reordenamientos genómicos (grandes deleciones) que se presentan con frecuencia en el gen MSH2.^5,8,21,37

Debe mencionarse que en el HNPCC o síndrome de Lynch también se identificaron varias mutaciones fundadoras en los genes MLH1 y MSH2, las cuales se heredan de un ancestro común, tal como se determinó en diferentes poblaciones de Finlandia, Islandia, judíos askenazis, EE.UU. y Canadá.^5,37,38 Estas mutaciones pueden detectarse por métodos simples de laboratorio y son muy útiles como primer paso en el estudio genético de individuos con un alto riesgo de HNPCC.


Vía de la metilación

La vía de la metilación o fenotipo metilador ha sido propuesta como una vía mutadora que predispone no sólo a la carcinogénesis colorrectal, sino también a otros tipos de cáncer.³⁹ La metilación del ADN es un mecanismo epigenético que regula la expresión genética y se la considera un evento esencial para la estabilidad y funcionamiento del genoma. La metilación del ADN usualmente se produce en la citosina de las islas de dinucleótidos CpG, que están dispersas a lo largo del genoma. En contraste, las islas CpG de los promotores de ciertos genes no se metilan, mientras que en los casos donde ocurre la metilación de los promotores se presenta el silenciamiento de los genes, tal como sucede en la inactivación del cromosoma X.^15,39 Específicamente, en el CCR se ha observado simultáneamente una hipometilación en secuencias repetidas de ADN y una hipermetilación en las secuencias de promotores de determinados genes, lo que conduce a la inactivación de la transcripción génica.⁴⁰ Por lo tanto, puede entenderse en la carcinogénesis que el silenciamiento epigenético de la transcripción de genes por metilación de la islas CpG es biológicamente equivalente a una inactivación por una mutación. Varios hallazgos muestran que la hipermetilación de las islas CpG de determinados genes puede tener lugar tempranamente durante la transformación de las células del colon.^39,40

En tumores sólidos se llevan a cabo estudios de metilación con el fin de clasificarlos como fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) positivos o negativos. De acuerdo con ciertos marcadores genéticos utilizados, se encontró que del 24% al 51% de todos los CCR son clasificados como CIMP+;⁴¹ usualmente se encuentran metilados varios genes como MLH1, p16, MINT 1, 2 y 3.⁴² Por otra parte, los cánceres CIMP+ comparten eventos moleculares comunes: la mayoría tienen mutaciones en el gen BRAF, mientras que los que no tienen este gen mutado, presentan mutaciones en el gen K-ras.⁴³ Por lo tanto, parece existir una relación entre la metilación y las mutaciones en el gen BRAF en pacientes con CCR. Por el contrario, los casos de CCR con CIMP- se asocian con mutaciones en el gen TP53.⁴⁰

Adicionalmente, en los casos de CCR esporádico con MSI-H y además con CIMP+, se ha observado que el promotor del gen MLH1 se encuentra hipermetilado y, por lo tanto, no se expresa.⁴⁴ Como consecuencia de este fenómeno se establece un sistema de reparación deficiente de bases mal apareadas. Además, en el CCR se presenta una clara relación entre las vías del fenotipo metilador y la del fenotipo mutador (MSI).


Conclusión

La etiología genética del CCR es muy heterogénea, a pesar del gran conocimiento que se tiene de la secuencia genética, propuesta en los años ’80 por Vogelstein y col., aún se desconoce cómo se producen los diferentes mecanismos genéticos en la carcinogénesis del CCR. En los últimos años, nuevos hallazgos hacen considerar que la base genética de este tipo de cáncer, es realmente es muy compleja, como también tener en cuenta otras vías bioquímicas, no relacionadas anteriormente, que influyen de manera notoria en la iniciación y progresión del CCR. Por otra parte, las pruebas de diagnóstico genético cada vez son más refinadas, en concordancia con los recientes avances en la investigación, con el fin de establecer un diagnóstico más preciso. Igualmente, estas pruebas deben tener una aplicación real (en el diagnóstico, pronóstico y prevención) que ayude en la práctica clínica a los pacientes con CCR.

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