Conclusión breve
El rituximab ha demostrado recientemente ser una opción terapéutica alternativa en adultos y niños para las anemias hemolíticas autoinmunes refractarias o en recaída y en los pacientes en los que está contraindicada la esplenectomia.

Resumen

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es una alteración hematológica autoinmune producida por la síntesis de autoanticuerpos contra los antígenos propios de la membrana eritrocitaria. El tratamiento de los pacientes con AHAI, especialmente en la enfermedad por crioaglutinias, supone un reto terapéutico. Los glucocorticoides constituyen el tratamiento inicial para la anemia hemolítica por anticuerpos calientes mientras que en los casos refractarios se utilizan la esplenectomía y fármacos inmunosupresores. El tratamiento de la enfermedad por crioaglutininas además de evitar los ambientes fríos, incluye los fármacos inmunosupresores y, más recientemente, el rituximab. Este anticuerpo monoclonal ha ganado una amplia aceptación en el manejo de las enfermedades hematológicas por síntesis de autoanticuerpos. El mecanismo de acción del anticuerpo monoclonal parece asociarse con la depleción selectiva de linfocitos B y el descenso del título de autoanticuerpos. El rituximab ha demostrado recientemente ser una opción terapéutica alternativa en adultos y niños para las anemias hemolíticas autoinmunes refractarias o en recaída y en los pacientes en los que está contraindicada la esplenectomia. En España, el tratamiento de estas anemias hemolíticas autoinmunes con rituximab requiere la autorización como uso compasivo por el Ministerio de Sanidad. Por lo tanto, son necesarios ensayos clínicos correctamente diseñados que evalúen el rituximab como tratamiento de primera línea y a la recaída para la anemia hemolítica autoinmune y la enfermedad hemolítica por anticuerpos fríos.

Palabras clave
anemia hemolítica autoinmune, enfermedad por crioaglutininas, rituximab

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Especialidades
Principal: Hematología, 
Relacionadas: Bioquímica, Farmacología, Inmunología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Jose Manuel Calvo Villas, Hospital Doctor José Molina Orosa Servicio de Hematología y Hemoterapia, 35500, Arrecife de Lanzarote, España

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimiento: Al Dr. Alberto Marco, por la revisión crítica del manuscrito.

RITUXIMAB FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH AUTOIMMUNE HAEMOLYTIC ANEMIA

Abstract
Autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) is an immune haematologic disorder resulting from autoantibody production directed against red-cell antigens. Treatment of AIHA, especially in cold antibody-mediated disease, represents a therapeutical challenge. Corticoids represent the standard frontline therapeutic option for warm autoantibodies haemolytic anaemia. A variety of other immunosuppressive agents as well as splenectomy are used for refractory cases. The treatment of cold agglutinin disease consists of avoiding cold environments, inmunosuppresive therapy and more recently rituximab. The anti-CD20 monoclonal antibody rituximab has gained widespread acceptance in the management of haematologic disorders with autoantibodies production. The mechanism of action appears to be linked with the selective B-cell depletion and the lowering of autoantibody levels. Recently, rituximab has been shown to be an alternative treatment option in children as well as in adults for relapsed and refractory autoimmune haemolytic anaemias and in patients who are medically unsuited for espenectomy. The treatment of these autoimmune haemolytic anaemias with rituximab requires authorisation by the Spanish Ministry of Health for compassionate use. Therefore, properly designed clinical trials evaluating rituximab as salvage- and first-line-therapy for the treatment of AIHA and cold agglutinin disease are clearly warranted.

Key words
autoimmune haemolytic anaemia, cold agglutinin disease, rituximab

Artículo completo
Características generales
La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) engloba un grupo heterogéneo de alteraciones hematológicas autoinmunes caracterizadas por la destrucción prematura de los hematíes mediada por autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana eritrocitaria.¹ La incidencia estimada de esta enfermedad es de 1 a 3 casos por 100 000 habitantes y año.² La etiología de la síntesis de autoanticuerpos antieritrocitarios en esta enfermedad se ha relacionado con una disfunción compleja del sistema inmune y de los mecanismos de vigilancia inmunológica.³ Según las propiedades térmicas de los autoanticuerpos eritrocitarios pueden clasificarse en AHAI por anticuerpos calientes dirigidos hacia antígenos del sistema Rh, mientras que en la enfermedad por anticuerpos fríos actúan contra otros antígenos de la membrana eritrocitaria.²
En relación con su asociación a otros procesos acompañantes, se han distinguido formas primarias o idiopáticas y secundarias. La amplia gama de enfermedades subyacentes incluye síndromes linfoproliferativos, enfermedades autoinmunes, neoplasias no hematológicas, enfermedades infecciosas y la administración de ciertos fármacos.^2,4

Manejo clínico y terapéutico de la AHAI por autoanticuerpos calientes
La AHAI por anticuerpos calientes es la más frecuente y es responsable del 80% de los casos.^2,4 Su curso clínico es impredecible y se caracteriza por una sucesión de recaídas y remisiones.^4,5 Los tratamientos disponibles actualmente para pacientes con AHAI tienen un mecanismo de acción relativamente poco selectivo, se asocian con toxicidad y sus resultados clínicos están lejos de ser satisfactorios.^6,7
Al diagnóstico es esencial excluir una causa secundaria de la hemólisis porque el tratamiento de la enfermedad de base podría llevar a la remisión del proceso hemolítico.⁷ El objetivo del tratamiento con esteroides, agentes quimioterápicos o fármacos inmunosupresores es conseguir un estado de profunda inmunosupresión y suprimir la síntesis del autoanticuerpo. El tratamiento clásico con glucocorticoides constituye generalmente la terapia inicial, con una tasa de remisión completa de aproximadamente 15%-20%.² La esplenectomía se reserva para los pacientes que requieren dosis altas de prednisona para controlar la hemólisis o cuando la respuesta inicial a dosis altas de esteroides es inadecuada. Este procedimiento quirúrgico consigue la remisión completa en aproximadamente la mitad de los pacientes con AHAI primarias y el 30% de las secundarias.^5,8,9
Los fármacos citotóxicos y la terapia inmunosupresora como el danazol, la ciclofosfamida, el clorambucilo, la azatioprina y la ciclosporina A se reservan para las AHAI que no logran una respuesta estable con esteroides, recaen después de la esplenectomía o cuando está contraindicada la cirugía.^10,11 Estas opciones de tratamiento no están totalmente aceptadas y se usan como tercera elección, con una tasa de respuesta del 40%-60%. Las inmunoglobulinas en dosis altas y la plasmaféresis aportan un beneficio clínico temporal, aunque su utilidad clínica en la AHAI refractaria es controvertida.^2,7,8,12
El uso de corticosteroides a largo plazo y los fármacos citotóxicos se asocian a muchos acontecimientos adversos graves mientras que la esplenectomía tiene una mortalidad del 1.3% en adultos y 1.7% en niños.^2,8,12-14 En este sentido, se están empleando nuevos tratamientos alternativos en el tratamiento de rescate, como el micofenolato mofetilo, el alemtuzumab y el trasplante de progenitores hematopoyéticos.⁹ Finalmente, en los últimos años, el rituximab surge como una terapéutica alternativa eficaz frente a la esplenectomía, a la quimioterapia o a ambas.^15,16 El rituximab consigue respuesta en más de la mitad de los pacientes con AIHA por anticuerpos calientes con una proporción significativa de remisiones mantenidas.¹⁵

Manejo clínico y terapéutico de la enfermedad por crioaglutininas
La enfermedad por crioaglutininas es la segunda causa de AHAI y representa entre el 15% y el 32% del total.^2,17,18 Aproximadamente en el 90% de los casos el isotipo de las crioaglutininas es de la clase IgM, que reacciona mejor a bajas temperaturas.^2,19-21
El tratamiento de la enfermedad por crioaglutininas supone un reto terapéutico por la potencial gravedad del cuadro y la dificultad de manejo clínico.^9,22 La respuesta a los tratamientos clásicos como la prednisona, la quimioterapia citotóxica con clorambucilo o la ciclofosfamida en dosis intermedias, la infusión de inmunoglobulinas intravenosas, la esplenectomía o sus diferentes asociaciones es insatisfactoria, a lo que se une la morbilidad asociada a su uso crónico, que altera la inmunidad celular y humoral y causa un estado de inmunosupresión permanente.^21,23-26 La estrategia más empleadas ha sido mantener al paciente en un ambiente templado. La plasmaféresis ha obtenido mejorías transitorias en las formas idiopáticas^2,8,12,27 y en algún caso se ha obtenido éxito con la fludarabina²⁸ y el anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab.²⁹ En la mayoría de los pacientes graves estos tratamientos no han demostrado utilidad.²²
La complejidad y la modesta eficacia clínica de los tratamientos actuales, así como la cronicidad de la enfermedad han motivado la investigación de nuevos tratamientos más específicos y menos tóxicos como los anticuerpos monoclonales, utilizados en otras enfermedades autoinmunes para modificar la respuesta inmunológica.^21,22,29-32
En este artículo revisaremos los datos publicados sobre el tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab en la AHAI por anticuerpos calientes y en la enfermedad hemolítica por crioaglutininas.

Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal IgG₁-kappa quimérico humano-murino, obtenido por ingeniería genética, que se une específicamente por su dominio Fab al antígeno de membrana CD20 presente en la superficie de los linfocitos B tumorales y normales. El fármaco, con su actividad anti-CD20, produce una disminución rápida, intensa y selectiva de los linfocitos B.^33,34
Las únicas indicaciones autorizadas para el rituximab son el tratamiento de algunos subtipos de linfomas no Hodgkin de estirpe B y la leucemia linfocítica crónica B, en los que ha demostrado ser eficaz como agente único y en combinación con quimioterapia.^35-37 Además de la actividad antitumoral del rituximab, cada vez es mayor el número de estudios que indican que también es eficaz en otras enfermedades hematológicas autoinmunes, tales como la anemia hemolítica autoinmune y la enfermedad hemolítica por crioaglutininas, la púrpura trombocitopénica idiopática y la aplasia pura de células rojas (Tabla I).^15,16,25 Sin embargo, al no tener el rituximab indicación clínica aprobada en España para las enfermedades de base autoinmunitaria, su empleo en el tratamiento de la AHAI requiere la autorización como uso compasivo por el Ministerio de Sanidad. Los datos a partir de tres ensayos recientes^38-40 han dado la suficiente evidencia para la aprobación del rituximab para el tratamiento de la artritis reumatoidea por la US Food and Drug Administration y por la Comisión Europea. En estas enfermedades, la eficacia del rituximab es consecuencia de su actividad en la depleción de linfocitos B más que de su actividad antitumoral.






El perfil de seguridad del rituximab ha sido establecido en las enfermedades oncohematológicas durante más de 10 años.⁴¹ En comparación con la quimioterapia convencional, el rituximab tiene una menor incidencia de neutropenia y de infecciones asociadas. Además de los efectos adversos hematológicos, también se ha complicado con algunos casos de síndrome de Stevens-Johnson, insuficiencia cardíaca, encefalopatía multifocal progresiva y reactivación de la hepatitis B y de otras infecciones virales.^42-47

Mecanismo de acción
El papel clave que los linfocitos B CD20 positivos tienen en el desarrollo y la perpetuación de la autoinmunidad^48,49 y el mecanismo de actuación del rituximab por eliminación de los linfocitos B han proporcionado una base sólida para apoyar la investigación del rituximab como una estrategia eficaz en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias. La depleción de los linfocitos B por rituximab se produce por citotoxicidad dependiente de complemento y de anticuerpos, además de favorecer la apoptosis celular.^48-51 De forma sorprendente, aunque el rituximab induce una depleción rápida e intensa de los linfocitos B y, con ellos, de la síntesis de autoanticuerpos, los pacientes con enfermedades autoinmunes en tratamiento prolongado con rituximab tienen cifras de inmunoglobulinas estables y tampoco se afectan los niveles de autoanticuerpos.⁵² En este sentido, la modulación funcional de los linfocitos B puede interferir con la cooperación de estos linfocitos B en la expansión de los linfocitos T efectores, bloquear la síntesis de citoquinas que actúan en la inflamación y favorecer la supervivencia de otras células mononucleares.^49,53-55
Recientemente, Taylor y col.⁵² han propuesto la hipótesis del señuelo del complejo inmune como un diferente mecanismo de acción del rituximab en las enfermedades hematológicas autoinmunitarias. Su hipótesis se basa en que como los linfocitos B opsonizados con rituximab son reconocidos por los monocitos y los macrófagos, estas células efectoras serán excluidas de las interacciones con los complejos de anticuerpos autoinmunes inhibiendo la destrucción de hematíes recubiertos de autoanticuerpos.

El rituximab en la anemia hemolítica autoinmune
El rituximab puede evitar o aplazar la esplenectomía en algunos pacientes, eliminando así el riesgo de mortalidad asociado a la cirugía, y también reducir el uso de fármacos citotóxicos ante el fracaso terapéutico o en la recaída tras el tratamiento con esteroides, con esplenectomía o con ambos.
La experiencia con el rituximab en enfermedades hematológicas autoinmunes ha aportado la base racional para ensayar el tratamiento con este fármaco en la AHAI con resultados esperanzadores (Tabla II).^6,15,16 La ausencia de un acuerdo universal en la definición exacta de respuesta completa al rituximab hace difícil comparar los resultados de diferentes estudios.

Tabla II

Los estudios con pacientes pediátricos y adultos con AHAI por anticuerpos calientes o por crioaglutininas tratados con rituximab en dosis de 375 mg/m² semanalmente durante 4 semanas indican que el fármaco es eficaz, con una tasa de respuestas entre el 40% y el 100% (Tabla II).⁶ En muchos de estos pacientes la respuesta al rituximab es duradera y alcanza una duración superior a los 3 años. En algunos casos de respuesta incompleta se añadieron ciclos adicionales de consolidación y mantenimiento.
El rituximab en la AHAI también parece ser efectivo en AHAI asociada a síndromes linfoproliferativos. En la experiencia de Pulik y col.,⁵⁶ la respuesta de la enfermedad por crioaglutininas al rituximab parece ser mejor cuando se asocia a un síndrome linfoproliferativo que en la forma primaria. A las dosis habituales de 375 mg/m² semanales durante 4 semanas se consiguen remisiones completas cercanas al 40% y mantenidas durante 15-22 meses sin acontecimientos adversos graves ni infecciones.²⁹
En un estudio retrospectivo noruego de base poblacional, en 86 pacientes que recibieron una amplia gama de tratamientos para la enfermedad por crioaglutininas sólo el rituximab fue capaz de conseguir respuestas completas.¹⁹ Las tasas de respuesta al rituximab fueron del 60%: 10% de respuestas completas y 50% de respuestas parciales. El tratamiento con mejores resultados tras el rituximab fue la utilización de fármacos alquilantes, asociados o no a esteroides, con un 16% de respuestas parciales.¹⁹ La rapidez en lograr la respuesta al rituximab es muy variable y en algunos casos la respuesta máxima se retrasa durante semanas o meses.^24,57-62 El rituximab demostró utilidad tanto en pacientes con AHAI primaria^{19,29,59-61,63,64} como en los que la hemólisis era secundaria a una enfermedad de base como luego de un trasplante de progenitores hematopoyéticos,^59,63 en patologías autoinmunes,^29,59 en la leucemia linfocítica crónica^{58,59,61,64,65} y en otros síndromes linfoproliferativos.^60,64,65
En el estudio retrospectivo español,⁶⁶ 34 pacientes adultos refractarios con AHAI por anticuerpos calientes o por crioaglutininas tratados con rituximab tuvieron un 76% de respuestas que incluyeron un 63% de respuestas completas y un 50% de negativización de la prueba de antiglobulina directa. La respuesta se mantuvo en la mitad de los pacientes y 15 seguían en remisión tras una mediana de seguimiento de 12 meses. No se encontraron diferencias en los resultados de los pacientes según el rango térmico del autoanticuerpo ni tampoco en los que se habían sido sometidos a esplenectomía previa.⁶⁶
La respuesta de la AHAI por anticuerpos calientes al rituximab fue independiente de los tratamientos recibidos previamente.^{29,57-59,61,63-65} Por otro lado, el fármaco fue eficaz en la enfermedad hemolítica por crioaglutininas independientemente de si los pacientes habían recibido esteroides, tratamientos inmunosupresores o ambos.^24,61 En los pacientes con enfermedad por aglutininas frías no hubo diferencia en la hemoglobina inicial, el título sérico del anticuerpo monoclonal, el título de crioaglutininas o el cociente de las cadenas ligeras κ/λ en la médula ósea entre los pacientes con respuesta y sin respuesta al rituximab.¹⁹
En la mayoría de los estudios el rituximab se ha administrado en monoterapia, o combinado con glucocorticoides, agentes inmunosupresores e interferón-alfa.^{24,57,59,61,64} La asociación del rituximab con otros fármacos en las AHAI secundarias a enfermedades linfoproliferativas puede ser particularmente beneficiosa^57,64 y quienes no obtienen respuesta al rituximab pueden alcanzar respuesta parcial con una segunda línea de tratamiento que incluya rituximab e interferón alfa.²⁴
El rituximab induce respuestas duraderas en una considerable proporción de pacientes con anemias hemolíticas por anticuerpos calientes y por crioaglutininas. Sin embargo, el curso de la enfermedad es impredecible y la presencia de recaídas en algunos pacientes será inevitable. La reintroducción del rituximab en la recaída podría ser eficaz en estos pacientes. En todos los estudios de retratamiento con rituximab expuestos en la Tabla II, excepto en tres, se consiguió una respuesta adicional, en 5 casos se consiguió una recuperación completa de la tasa de hemoglobina; en 7, respuestas parciales, y en otros 6, un aumento de al menos 1.5 g/l en la tasa de hemoglobina.^24,57,59,67 En algunas ocasiones se han comunicado respuestas al retratamiento con rituximab después de la segunda recaída.^24,59
Dado que la causa autoinmune de la enfermedad persiste, los resultados de futuros trabajos deberán valorar si el tratamiento de mantenimiento prolonga de forma significativa la duración de la respuesta del rituximab en la anemia hemolítica autoinmune. Los resultados preliminares en series con pocos pacientes apuntan a que la prolongación del tratamiento con rituximab podría conseguir respuestas estables y duraderas de la enfermedad hemolítica.^60,61,63 Los datos disponibles permiten afirmar que el tratamiento de mantenimiento con rituximab en la AHAI por anticuerpos calientes y en la enfermedad por crioaglutininas podría ser una opción terapéutica a considerar en algunos pacientes.
Generalmente, el rituximab es muy bien tolerado, aunque se registraron algunos acontecimientos adversos leves o moderados durante la infusión, como fiebre, escalofríos, temblores, hipotensión y síndrome de dificultad respiratoria aguda, probablemente por una reacción alérgica al componente murino del anticuerpo.^{29,57,59,60,65,67} Entre los 111 pacientes de los que se han comunicado los datos de seguridad, dos casos tuvieron neutropenia de grado IV,^24,57 y siete, episodios infecciosos.^59,60,63-65 Se desconoce si pueden existir efectos secundarios a largo plazo.¹

Conclusiones
Los esquemas terapéuticos de las anemias hemolíticas autoinmunes están basados en opiniones de expertos y son necesarios ensayos clínicos que permitan una terapia más racional, conocer sus marcadores de gravedad o pronósticos, definir factores predictivos de la respuesta y su duración, la dosis y el esquema de administración óptimo.⁶⁸
La información disponible del uso de rituximab en las anemias hemolíticas autoinmunes es todavía limitada. Estos datos sugieren que en monoterapia o en combinación con otros fármacos el rituximab es bien tolerado y puede considerarse una opción terapéutica alternativa eficaz y bien tolerada en adultos y niños con AHAI por anticuerpos calientes o anemia hemolítica por crioaglutininas refractarias. Estudios recientes comunicaron que el rituximab puede ser eficaz en las formas graves de la anemia hemolítica autoinmune por crioaglutininas en las que el tratamiento convencional es desalentador. A pesar de los datos aportados en los últimos años en relación con este fármaco en la AHAI quedan todavía muchas cuestiones por resolver. El seguimiento a más largo plazo de los pacientes que hayan recibido rituximab permitirá establecer su papel real en estas enfermedades hematológicas autoinmunes.
Los resultados de estudios prospectivos, controlados y aleatorizados con un número suficiente de pacientes establecerán la dosis y el número óptimo de ciclos de tratamiento con rituximab. Estos datos también ayudarán a establecer la utilidad del anticuerpo anti-CD20 para las formas refractarias y en el tratamiento de primera línea, el papel del mantenimiento con rituximab, su perfil de seguridad y las consecuencias a largo plazo de la depleción de los linfocitos B en la anemia hemolítica autoinmune. Otros aspectos a determinar serían la relación costo-efectividad, los factores predictores del resultado clínico, la posibilidad de conseguir respuestas tardías y mantenidas a largo plazo y el beneficio de su combinación con otros tratamientos.

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