CHEMOTHERAPY OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER IN ELDERLY PATIENTS

Abstract
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of related cancer mortality worldwide and it may be considered typical of advanced age. Since most patients with NSCLC have advanced disease at diagnosis, chemotherapy is the mainstay of treatment. Elderly patients tolerate chemotherapy poorly compared to their younger counterpart because of their progressive reduction of organ function and comorbidities related to age. This is why these patients are often not considered eligible for aggressive platinum-based chemotherapy, the standard of care for advanced NSCLC. To date, in clinical practice, single-agent chemotherapy with a third-generation drug should be the recommended option for non-selected elderly patients with advanced NSCLC. However, feasibility of platinum-based chemotherapy remains an open issue and has to be proven in prospective randomized trials. High priority should be also given to the evaluation of the role of new molecular targeted therapies. Several novel biologic agents are at various stages of clinical development in advanced NSCLC with some of them reporting improvements in several outcomes. Their potential better tolerability renders them attractive alternatives in the treatment of this subgroup of patients. Moreover, a comprehensive geriatric assessment for individualized treatment choice in NSCLC elderly patients is mandatory.

Key words
NSCLC, elderly patients, chemotherapy, targeted therapies

Artículo completo
Introducción
El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo. Se ha estimado que en los Estados Unidos, en 2008, los nuevos casos de cáncer de pulmón serán alrededor de 215 000, con más de 161 000 muertes. El cáncer de pulmón puede considerarse típico de la edad avanzada. Más del 5% de los cánceres de pulmón son diagnosticados después de los 65 años y alrededor del 30% por encima de los 70 años.¹ Claramente, el cáncer de pulmón en pacientes de edad avanzada es un problema cada vez más frecuente que el oncólogo debe enfrentar.
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que incluye el cáncer escamoso, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes, representa más del 80% de todos los cánceres de pulmón. Desafortunadamente, pocos CPCNP son pasibles de un tratamiento radical como terapia curativa. La quimioterapia es el pilar principal del manejo, debido a que la mayoría de los pacientes que se presentan con CPCNP tienen al momento del diagnóstico una forma avanzada de la enfermedad.²
En la práctica actual, los adultos mayores son generalmente excluidos de la participación en estudios clínicos. Por ello reciben tratamientos no investigados o inadecuados basados en la largamente sostenida creencia, aunque completamente indocumentada, de que los cánceres en los sujetos de edad avanzada son menos agresivos. Estos pacientes con frecuencia presentan características médicas y psicológicas que hacen que la selección de un tratamiento óptimo para ellos sea más desafiante. En consecuencia, corren el riesgo de ser subtratados.³
Se han hecho grandes progresos en los últimos años en el tratamiento de ancianos afectados por CPCNP, y esta revisión destacará las evidencias actuales disponibles para el tratamiento con quimioterapia, el papel potencial para el tratamiento dirigido y la perspectiva futura de estos agentes en el manejo de este subgrupo de pacientes.

Los temas a considerar el tratamiento de los ancianos
En el tratamiento de los pacientes añosos con CPCNP avanzado se deben considerar varios puntos: la edad de corte para definir al paciente anciano, la comorbilidad, la insuficienica orgánica fisiológica y la necesidad de una evaluación integral del anciano (EIA).
Resulta muy difícil establecer una edad máxima para definir qué es un anciano. En las publicaciones epidemiológicas, habitualmente, se consideran los 65 años como el punto de corte para seleccionar la población anciana. Por el contrario, en estudios clínicos con frecuencia se utilizan los 70 años como límite inferior para la selección de pacientes, mientras que los 75 años es menos frecuente como punto de corte. Obviamente, la comparación indirecta entre estudios que incluyen o no a pacientes de 65 o 70 años puede resultar sesgada. En la práctica clínica se debería tener en cuenta la edad biológica y no la cronológica. Desafortunadamente, a la fecha no hay pruebas de laboratorio adecuadas para definir el envejecimiento, por lo tanto, la edad cronológica es la utilizada como marco de referencia para los estudios clínicos. La edad de corte de 70 años parece ser el límite inferior más adecuado para considerar la senectud, porque la incidencia de cambios relacionados con la edad comienza a incrementarse luego de los 70 años.⁴
Muchos de los pacientes ancianos tienen otras enfermedades concomitantes, las que pueden tener efectos negativos sobre las funciones orgánicas e impactar en el estado funcional de manera independiente de los síntomas relacionados con el cáncer.⁵ Se ha informado que entre las personas que se encuentran en el intervalo de los 65-74 años el número medio de enfermedades crónicas es 6 y su prevalencia es cerca del doble que en la población general. Las enfermedades más importantes que coexisten en los pacientes con cáncer de pulmón son las cardiovasculares y las pulmonares, las cuales son frecuentes entre los muy fumadores.⁶ Además, las comorbilidades requieren con asiduidad un tratamiento que involucra numerosos fármacos, los que pueden interferir con la quimioterapia o con su perfil de toxicidad. Incluso la disparidad entre la aparente reducción de la agresividad del cáncer en un paciente individual y la alta tasa de mortalidad en el grupo de ancianos puede deberse a que los datos de supervivencia se confundan por los frecuentes problemas especiales en la población añosa (comorbilidad, politratamientos farmacológicos, enfoques del médico o de la familia con respecto al tratamiento del anciano, estrés vitales asociados a la edad). Estos factores pueden aumentar la tasa de mortalidad y contrarrestar cualquier influencia primaria que el envejecimiento pudiera tener para reducir la agresividad del tumor.⁷
Los cambios fisiológicos en la composición corporal de los ancianos se caracterizan por aumento proporcional en el tejido graso, reducción del agua intracelular y masa corporal magra.⁸ Además, la disminución fisiológica de las funciones hepática, renal y de la médula ósea tiene un impacto negativo en el grado de toxicidad, en particular la del cisplatino.^9,10 En consecuencia, los ancianos requieren un manejo diferente de la quimioterapia.
Otro tema importante es la definición de persona anciana discapacitada. La discapacidad es una condición en la cual la mayoría de las reservas funcionales han desaparecido. Los pacientes discapacitados son aquellos que dependen de terceros para sus actividades cotidianas debido a sus disfunciones físicas y cognitivas. En general, en estos pacientes con CPCNP avanzado se debería evitar la quimioterapia.
En consecuencia, para individualizar aun más el tratamiento de elección en los pacientes mayores, es importante confeccionar no sólo la historia clínica básica y la estadificación habitual del cáncer sino también la EIA. La EIA incluye la evaluación de las comorbilidades, los aspectos socioeconómicos, el estado nutricional, la polifarmacia, la dependencia funcional, las condiciones cognitivas y emocionales, una estimación de la expectativa de vida y el reconocimiento de la discapacidades. Todos estos aspectos de la salud y del medio ambiente del paciente pueden interferir con el tratamiento. Con la EIA se incorpora información sustancial con respecto a la evaluación funcional de los pacientes mayores con cáncer¹¹ lo que permite una discriminación importante en el pronóstico, incluso entre pacientes caracterizados por un buen estado general. La EIA puede ser demasiado extensa para una práctica clínica atareada. Por lo tanto se ha desarrollado una serie de instrumentos de detección para seleccionar aquellos pacientes mayores que se podrían beneficiar de una EIA completa. Entre esos intrumentos, la evaluación propuesta por el Cardiovascular Heart Study, que permite la clasificación de los pacientes ancianos en tres grupos (apto, prediscapacitado, discapacitado) de acuerdo con cinco ítem (pérdida de peso espontánea, agotamiento informado espontáneamente, debilidad, velocidad al caminar y nivel de actividad física),¹² ha adquirido especial relevancia por presentar buena correlación con la mortalidad y con el riesgo de dependencia funcional. Este sistema ha sido propuesto como un lenguaje estándar para la clasificación de individuos mayores. Otro instrumento simple para el examen es la Vulnerable Elderly Survey, que incluye trece preguntas simples cuyas repuestas son cuantificadas; los pacientes cuyo puntaje total es 4 o más pueden beneficiarse con una EIA completa.¹³
También la autoevaluación de calidad de vida (CdV) puede agregar información significativa sobre el pronóstico. Cuando el valor pronóstico del la CdV de base, medida de acuerdo con puntaje de CdV global C30 de la European Organization Research and Treatment of Cancer (EORTC) fue evaluado en ancianos con diagnóstico de CPCNP, el puntaje de CdV fue un factor pronóstico fuerte e independiente para la supervivencia del paciente que recibía tratamiento de primera línea para su CPCNP.¹⁴
Las consideraciones antes mencionadas deberían hacerse antes de comenzar el tratamiento de un anciano para optimizar las respuestas en términos de resultados y de control de efectos secundarios.

Quimioterapia
En la última década se han llevado a cabo varios ensayos con quimioterapia en CPCNP avanzado en ancianos y han brindado una gran cantidad de información.

Quimioterapia no basada en platino
A la fecha, se han publicado cuatro artículos completos basados en sendos estudios clínicos aleatorizados de fase III que utilizan quimioterapia en CPCNP avanzado en pacientes geriátricos.
El primer estudio clínico que se realizó en adultos añosos con CPCNP fue el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS). En este estudio, 161 pacientes sin tratamiento previo de 70 años o mayores fueron distribuidos al azar para recibir vinorelbina (30 mg/m² los días uno y ocho, cada tres semanas) o la mejor terapia de sostén.¹⁵ Se encontró una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida en el grupo tratado con vinorelbina comparado con el grupo control (tiempo de supervivencia medio [TMS]: 27 versus 21 semanas, p = 0.04). Los pacientes en el grupo vinorelbina tenían mejores resultados en muchas las subescalas de calidad de vida. Por lo tanto, en ancianos con CPCNP se debe considerar la quimioterapia paliativa.
A eso debemos agregar que la gemcitabina y los taxanos (paclitaxel y docetaxel) han demostrado poseer actividad y buena tolerabilidad cuando se utilizan como agentes únicos en el tratamiento del CPCNP avanzado.¹⁶
Con el fin de mejorar los resultados con un único agente quimioterapéutico, se han investigado algunas asociaciones no basadas en platino; entre ellas, la más estudiada es la combinación de gemcitabina más vinorelbina. Dos estudios clínicos de fase III compararon esta asociación con la monoterapia.^17,18 Un estudio pequeño, dividió al azar 120 pacientes y comparó 1 200 mg/m² de gemcitabina más 30 mg/m² de vinorelbina versus 30 mg/m² vinorelbina; todas las drogas fueron administradas en los días 1 y 8, cada tres semanas. La investigación fue concluida precozmente cuando un análisis interino mostró que la combinación confería una ventaja significativa en la supervivencia cuando se la comparaba con el tratamiento con la monodroga (TMS: 29 versus 18 semanas, p < 0.01) y una mejor tasa de respuesta (TR), 22% versus 15%, respectivamente.¹⁷ Sin embargo, la supervivencia de 18 semanas para la vinorelbina en este estudio es marcadamente inferior a las 28 a 38 semanas de supervivencia informadas en seis grandes estudios aleatorizados que incluían tres estudios realizados en pacientes adultos de edad avanzada.¹⁶ El Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES), que incorporó 700 pacientes, es el mayor estudio de fase III que se haya llevado a cabo hasta la fecha en ese grupo de pacientes.¹⁸ Los enfermos fueron distribuidos aleatoriamente para recibir un solo agente quimioterapéutico: vinorelbina 30 mg/m² o gemcitabina 1 200 mg/m² versus la combinación de vinorelbina 25 mg/m² más gemcitabina 1 000 mg/m², todos los tratamientos fueron administrados los días 1 y 8 y repetidos cada tres semanas. El tratamiento combinado no presentó ventajas frente a un agente único en términos de TR (16%, 18% y 21% para vinorelbina, gemcitabina y la asociación, respectivamente), tiempo de evolución (TE: 18, 17, y 19 semanas respectivamente), TMS (8.3, 6.5, y 6.9, respectivamente) o calidad de vida. Si bien la toxicidad fue considerada aceptable en todos los grupos, fue mayor cuando se administró la combinación que cuando se utilizaron agentes únicos. De hecho, la terapia combinada produjo mayor grado de trombocitopenia y toxicidad hepática que la vinorelbina como agente único y mayor grado de neutropenia, fatiga, toxicidad cardíaca, constipación y vómitos que la gemcitabina como monoterapia. Sobre la base de estas observaciones, el tratamiento con una sola droga debería ser considerado como una elección razonable y ciertamente como el estándar de comparación en pacientes mayores no seleccionados con CPCNP avanzado.
En un estudio japonés aleatorizado de fase III que incorporó 182 pacientes, se evaluó cuál podría ser el agente único de elección. En esta investigación, el docetaxel (60 mg/m² en el día 1, cada tres semanas) produjo un aumento significativo del tiempo de supervivencia libre de progresión (SLP) (5.5 versus 3.1 meses; p < 0.001), una TR significativamente más alta (22.7% versus 9.9%; p = 0.019), una tasa de supervivencia a un año más favorable (58.6% versus 36.7%) y una mejoría significativa en los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con la vinorelbina (25 mg/m² en los días 1 y 8, cada tres semanas).¹⁹ Este estudio no llegó al punto de corte primario, los pacientes tratados con docetaxel tuvieron una mayor supervivencia que los tratados con vinorelbina; sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa (14.3 versus 9.9 meses, respectivamente; p = 0.065). La mayor toxicidad informada fue la neutropenia de grado 3-4, 82.9% versus 69.3%, respectivamente (p = 0.031). Esta es la primera investigación prospectiva aleatorizada de fase III en la que un solo agente resulta superior a otro en diversos aspectos, excepto en el punto de corte primario, en el tratamiento de CPCNP avanzado en ancianos. Algunos inconvenientes influyeron en los resultados: el pequeño tamaño de la muestra para detectar diferencias significativas en la supervivencia (objetivo primario); TMS más alta informada en ambos grupos cuando se compara con los resultados publicados, mayor incidencia de neutropenia en el grupo vinorelbina; mayor índice de pacientes con docetaxel tratados con gefitinib como tratamiento de segunda línea²⁰ (Tabla 1).






Por eso se necesitan nuevos estudios en fase III, más extensos, para encontrar un agente único de elección para usar en la práctica clínica cotidiana.

Quimioterapia basada en platino
La información con respecto a la tolerabilidad y la eficacia de la quimioterapia basada en platino en ancianos afectados por CPCNP proviene de dos tipos diferentes de publicaciones: análisis retrospectivos en el subgrupo de pacientes ancianos que se encontraban enrolados en estudios clínicos que no tenían una edad máxima limitante y estudios prospectivos diseñados específicamente para ancianos. En términos generales, el análisis de los estudios retrospectivos muestra resultados similares en la terapia basada en platino para los pacientes mayores comparados con los más jóvenes en términos de TR, TMS, con una toxicidad similar y sin efectos adversos sobre la CdV.²¹ Sin embargo, en estos estudios los pacientes ancianos no excedieron el 20% del total de la población investigada. Por lo tanto, resulta fácil argumentar que cuando un ensayo clínico está diseñado para investigar la eficacia de un tratamiento en pacientes jóvenes, sólo una proporción selecta de pacientes añosos es considerada para su incorporación, y por lo tanto los resultados no necesariamente se pueden extender a la población anciana no seleccionada.²²
La administración de cisplatino está asociada a una toxicidad significativa y la evaluación del índice de riesgos versus beneficios debe tener una especial rigurosidad en los pacientes ancianos. Los beneficios de la quimioterapia combinada a base de platino deberían demostrarse en estudios clínicos específicamente diseñados para los ancianos. Se lograron resultados interesantes con la combinación de cisplatino más un agente quimioterapéutico de tercera generación (gemcitabina, vinorelbina, docetaxel), en estudios prospectivos en pacientes mayores.²¹
Varios estudios de fase II recientemente publicados de quimioterapia combinada basados en esquemas modificados de carboplatino (dosis bajas o administración semanal) mostraron una nivel razonable de actividad y también de tolerabilidad.²¹
Un estudio de fase I/II aleatorizado, denominado MILES 02, evaluó el papel de la quimioterapia basada en cisplatino en ancianos con CPCNP avanzado. En esta investigación los pacientes recibieron cisplatino (administrado a dosis atenuadas de 50; 60 o 70 mg/m²) el día uno, más gemcitabina 1 000 mg/m² o vinorelbina 25 mg/m², en los días 1 y 8 repetidos cada tres semanas. Se incorporaron 159 pacientes en total: 38 en la fase I y 121 en la fase II. Se administró cisplatino 60 mg/m² con gemcitabina y 40 mg/m² con vinorelbina. Se informó una toxicidad inaceptable en 10 de los 60 (16.7%) pacientes tratados con cisplatino más gemcitabina y en 11 pacientes de los 61 (18%) que recibieron cisplatino más vinorelbina. La TR fue 43.5% y 36.1%, respectivamente. La mediana de SLP fue de 25.3 y 21.1 semanas, con un TMS de 43.6 y 33.1 semanas, respectivamente. Ambas combinaciones resultaron factibles y activas, y cuando se combinó con gemcitabina la dosis de cisplatino era más elevada, lo que hace a esta combinación la mejor opción a ser comparada con la monoquimioterapia en este tipo de pacientes.²³
En un ensayo de fase III aleatorizado, fueron enrolados 182 pacientes ancianos para recibir carboplatino el día 1, más gemcitabina 1 250 mg/m² los días 1 y 8 o paclitaxel 175 mg/m² el día 1, ambos regímenes se repetían cada tres semanas. El punto de corte primario era el cambio entre la línea basal de la CdV global comparada con la de la semana 18 de acuerdo con el cuestionario EORTC C30. La TR fue de 28% en el grupo carboplatino más gemcitabina y de 20% en la rama carboplatino más paclitaxel; la mediana de SLP fue de 4.7 y 4.4 meses, el TMS fue 7.7 y 6.4 meses, respectivamente. Los cambios en los puntajes de CdV no diferían entra ambos grupos de tratamiento. Los porcentajes de toxicidad de grado 3-4 fueron muy elevados: 75% y 56%, respectivamente.²⁴ El alto porcentaje de efectos adversos informado confirma la necesidad de investigar los regímenes basados en platino con esquemas y dosis específicamente estudiados para ancianos (Tabla 1).

Terapias dirigidas
Las terapias dirigidas representan un nuevo enfoque en el tratamiento del CPCNP. Existen diferentes fuentes de información sobre los tratamientos con estos nuevos agentes en ancianos.
Se investigó la combinación de gefitinib, una molécula pequeña por vía oral que bloquea el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con vinorelbina o gemcitabina en 60 ancianos con CPCNP avanzado, sin tratamiento previo. El gefitinib combinado con gemcitabina mostró una baja actividad, pero fue generalmente bien tolerado. En contraste, la toxicidad resultó inaceptable en el grupo tratado con vinorelbina, en la cual 18 de los 25 pacientes (72%) tuvieron neutropenia de grado 3-4 y hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento, no se brindó información sobre el TR.²⁵
Se realizó un estudio clínico de fase II para estudiar la monoterapia con erlotinib, otra molécula pequeña por vía oral que inhibe la EGFR tirosina quinasa, como tratamiento de primera línea en 80 pacientes ancianos no seleccionados sin tratamiento previo que se encontraban en el estadio III/IV de la enferemedad.²⁶ La TR fue 10% y 33 (41%) pacientes experimentaron una estabilización de la enfermedad durante dos meses o más. El TMS fue de 10.9 meses. La toxicidad del erlotinib en esta población se comparó favorablemente con otros estudios realizados en pacientes mayores con CPCNP.
Recientemente, un estudio clínico aleatorizado de fase II, Iressa in CPCNP versus Vinorelbine Investigation in the Elderly (INVITE), comparó gefitinib con vinorelbina como tratamientos de primera línea en pacientes ancianos con CPCNP avanzado.²⁷ Ambos fármacos mostraron una eficacia similar, con un perfil de toxicidad menor y una mejor CdV en los pacientes que recibieron gefitinib. Si estos resultados fueran confirmados en otros estudios aleatorizados más extensos las terapias dirigidas podrían ser una alternativa quimioterapéutica para el tratamiento de este subgrupo de pacientes.
Existen muchas dudas sobre la factibilidad de utilizar en ancianos el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que actúa contra el factor de vascular de crecimiento endotelial (VEFG). Estas dudas surgen a partir de un análisis no planificado retrospectivo en el que se evaluaron los resultados en pacientes añosos aleatorizados de un estudio clínico fase III en el que se comparó la combinación de bevacizumab y carboplatino más paclitaxel con la misma quimioterapia sola.²⁸ No se informaron beneficios en la supervivencia de los ancianos cuando se agregó bevacizumab a la quimioterapia. Esto puede ser explicado, en gran parte, por la mayor toxicidad de bevacizumab más quimioterapia en comparación con la informada para la quimioterapia sola en pacientes añosos. De hecho, se observó una toxicidad de grado 3-5 en el 87% de los ancianos a los que se les agregó bevacizumab frente al 61% con quimioterapia sola (p < 0.001). La tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento fue de 6.3% versus 1.8%, respectivamente (Tabla 2). A la fecha no hay disponible información sobre el tratamiento con bevacizumab en ancianos con CPCNP avanzado.






Una pequeña molécula administrada por vía oral, ZD6474, inhibidora del receptor VEGF de la tirosina quinasa, y dos inhibidores multidirigidos de los receptores de la tirosina quinasa, sorafenib y sunitinib, se encuentran entre los mejores candidatos para la evaluación en ancianos por su perfil favorable de toxicidad. Sin embargo, sólo la información prospectiva puede aclarar su papel en el tratamiento del CPCNP avanzado en esta población.

Conclusiones
La información clínica proveniente de poblaciones más jóvenes no puede ser extrapolada automáticamente a la gran mayoría de los ancianos no seleccionados con CPCNP avanzado. Los pacientes añosos tienen un mayor número de enfermedades concomitantes y tienden a tolerar menos la quimioterapia en comparación con los más jóvenes. Debido a esto, son indispensables estudios prospectivos específicamente diseñados que deberían incluir el desarrollo y la validación de nuevas medidas y herramientas para definir edad “biológica” versus “cronológica”. Se debería realizar una EIA basal para correlacionarla con el tratamiento adecuado para cada anciano. Esto ayudaría a seleccionar el mejor tratamiento. A la fecha, el paciente añoso no seleccionado podría beneficiarse con tratamientos con un solo agente y utilizar una droga de tercera generación. La elección de ese único agente debería tomar en cuenta el perfil de toxicidad del fármaco, la farmacocinética, las funciones orgánicas del paciente y las enfermedades concomitantes. Los ancianos en buenas condiciones físicas y con un funcionamiento adecuado de sus órganos podrían beneficiarse con regímenes basados en platino en dosis estándar o reducidas o con esquemas modificados. El uso de la terapia dirigida en el manejo de pacientes con CPCNP comienza a brindar una perspectiva sobre los mismos agentes en el tratamiento de este subgrupo de pacientes. Solamente estudios clínicos prospectivos que incluyan grandes poblaciones, bien diseñados, aleatorizados, específicamente planificados para ancianos podrán definir su papel en esta indicación.

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