Early Diagnosis in Parkinson's Disease

Abstract
Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder clinically characterised by motor symptoms, those manifestations arise after an extensive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. In the last decade evidence had arrived showing us that the onset of the neurodegeneration in PD probably began many years before the onset of the motor symptoms. Additionally non-motor manifestations as olfactory dysfunction, REM behavioural disorder, depression and constipation also arise earlier than the motor manifestations in the course of the disease. Neuroimages are useful for the recognition of subjects at risk to develop PD, from those with early non-motor manifestations or from genetically mutations associated with familiar PD. In this article we review the available evidence about the diagnostic of PD in the early non motor stage and how this approach could help us to improve the treatment of PD patients.

Key words
Parkinson's disease, early diagnosis, olfactory dysfunction, REM behavioural disorder, functional neuroimages

Artículo completo
Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza esencialmente por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas, principalmente en la sustancia negra, pars compacta.¹ Esta enfermedad está presente en cerca del 1% de la población mayor de 60 años y se estima que alrededor de 30 millones de personas en el mundo estarán afectados por ella en el año 2025.²

Si bien característicamente la sintomatología motora manifestada por rigidez, bradicinesia, temblor de reposo y presencia de inestabilidad postural han sido y continúan siendo los pilares del diagnóstico, hemos asistido en los últimos años a la aparición de numerosas herramientas de diagnóstico que permitirían aproximarse más tempranamente a establecer la presencia de la EP y en algunos casos adelantarse en años a sus síntomas motores.^3,4 También en los últimos tiempos hemos presenciado una nueva forma de clasificar esta enfermedad en virtud de las alteraciones anatomopatológicas existentes y que serviría de sustento a las estrategias de diagnóstico temprano.⁵

El objetivo de este artículo es revisar los aspectos más relevantes sobre el diagnóstico precoz en la enfermedad de Parkinson, enfatizando en las bases anatomopatológicas, las alteraciones premotoras mejor caracterizadas y la utilidad de las neuroimágenes en esta etapa de la enfermedad.


Clasificación anatomopatológica

En la primera descripción conocida sobre la EP, James Parkinson señaló, en 1817, que la médula espinal podría ser el sitio donde radicara el daño en los sujetos portadores.⁶ Fue Edouard Brissaud, en 1894, quien describiera el compromiso de la sustancia negra (locus niger) en un sujeto portador de parkinsonismo secundario a un tuberculoma. En 1919, Constantin Tretiakoff describió la despigmentación de la sustancia negra en el cerebro de 9 sujetos afectados por EP.⁷ En 1956, Carlsson describe que la dopamina y la norepinefrina están reducidas en un modelo animal de parkinsonismo, y en 1960, Hornikyewicz y Birkmayer demostraron que los cerebros de portadores de EP tenían una marcada reducción del contenido de dopamina en relación con sujetos normales.^8,9 Desde entonces quedó establecido que el defecto esencial en los portadores de EP es la pérdida del neurotransmisor dopamina, secundaria a la muerte de las neuronas que lo producen, las que se localizan en la sustancia negra mescencefálica.

En 2003, Braak y col.⁵ publicaron un estudio basado en el análisis post mortem de 13 cerebros, según los hallazgos clasificaron a los sujetos con EP definitiva o EP en diferentes estadios preclínicos. Esta clasificación se fundamenta en la presencia de cuerpos de Lewy, depósitos intraneuronales de acúmulos constituidos por proteínas, entre ellas la sinucleína alfa.⁵ Por lo tanto, estos autores no incorporan la muerte neuronal como criterio de clasificación. En algunas regiones como la sustancia negra suele existir superposición entre muerte neuronal y presencia de cuerpos de Lewy; sin embargo, en otras áreas como la corteza cerebral y el bulbo olfatorio, la presencia de dichas inclusiones supera el grado de muerte neuronal, en la actualidad se desconoce cuál es el verdadero significado funcional de dichos depósitos.^10,11 De este modo propusieron una clasificación de la EP en seis estadios anatomopatológicos. Según ellos, el primer estadio involucra sólo el compromiso de estructuras bajas del tronco encéfalo y del bulbo olfatorio y clínicamente se manifestaría sólo por hiposmia. En una siguiente etapa el compromiso se extendería a la protuberancia, condicionando manifestaciones como el trastorno conductual del sueño REM. Recién en la etapa III las manifestaciones anatomopatológicas se extenderían hasta la sustancia negra, marcando el inicio de los síntomas motores característicos de la EP. En la etapa IV el compromiso se extendería a regiones límbicas con el resultados de manifestaciones neuropsiquiátricas y en las etapas V y VI aparecerían alteraciones a nivel cortical cada vez más difuso, lo que determinaría la instauración del deterioro cognitivo en esta población.⁵

Vista así la EP se constituye en una enfermedad que compromete todo el encéfalo y el sistema autonómico periférico, en particular el sistema entérico, en sus diferentes estadios evolutivos y en forma secuencial y potencialmente predecible.¹² Más allá de las limitaciones de un estudio de este tipo, pues es imposible asegurar que los sujetos evolucionarán hacia la EP sobre la base de la anatomía patológica, el valor de esta aproximación es que da un sustento anatomopatológico a las manifestaciones premotoras y a la progresión de esta condición en los sujetos afectados.

En virtud de esta línea de pensamiento se puede proponer entonces que la EP es una condición neurodegenerativa que tendría al menos cuatro estadios evolutivos desde el punto de vista clínico y cada uno de ellos se asociaría con un correlato neuropatológico:³


Estadios evolutivos
Asintomático: En esta etapa la muerte neuronal estaría predominantemente confinada a estructuras del tronco encéfalo. Sin manifestaciones clínicas asociadas.

Sintomático premotor: correspondería a las etapas I y II de Braak. En este período existe daño neuronal en estructuras del bulbo olfatorio, bulbo raquídeo y protuberancia. Aquí las manifestaciones son esencialmente no motoras, en particular corresponderían a disfunción olfatoria, trastorno conductual del sueño REM, algunas manifestaciones autonómicas y posiblemente trastornos afectivos como depresión o cognitivos sutiles como disfunción ejecutiva de menor intensidad.

Sintomático motor: Esta es la etapa comúnmente conocida como el inicio de la EP. Correspondería a las etapas III y IV de Braak y se caracteriza por la presencia de las manifestaciones motoras típicas de la EP en sus diversas combinaciones. Es la etapa más frecuente de consulta y diagnóstico y de comienzo del tratamiento.

Sintomático posmotor o multisistémico: Esta etapa se corresponde con los estadios V y VI de Braak. En estos pacientes se han instaurado hace varios años las manifestaciones motoras de la EP y aparecen progresivamente con mayor intensidad las manifestaciones no motoras, en las que las afecciones cognitivas, psiquiátricas y autonómicas comienzan a prevalecer por sobre los rasgos motores típicos.

Es aún imposible determinar la velocidad de progresión del daño o la duración estimada de cada etapa de la enfermedad y además existe un grado importante de variabilidad entre los distintos afectados, no solo en las distintas manifestaciones clínicas, sino también en la intensidad de los síntomas y en su velocidad de progresión.¹²

A continuación describiremos las manifestaciones mejor caracterizadas de la etapa premotora de la EP y los posibles marcadores biológicos de este estadio evolutivo y analizaremos el significado de ellos desde la perspectiva clínica y su aporte a la investigación en esta enfermedad.


Manifestaciones clínicas tempranas
Trastorno conductual del sueño REM

El trastorno conductual del sueño REM (TCR) es una parasomnia caracterizada por la pérdida de la atonía fisiológica del sueño REM, que da como resultado la aparición de episodios de descontrol conductual, generalmente muy violentos, que corresponden al correlato motor de la actividad onírica propia de esta etapa del sueño ("una actuación de los sueños").¹³ Estos pacientes refieren habitualmente ensoñaciones muy vívidas y frecuentemente se autoagreden o agreden al compañero de cama. En la Tabla 1 se señalan los criterios diagnósticos para esta enfermedad, los cuales están basados en la historia clínica y en la aparición durante la fase REM de actividad electromiográfica en la polisomnografía o en la visualización de movimientos en la videosomnografía. Es interesante destacar que el diagnóstico de TCR se podría realizar a expensas de una evaluación clínica, basado principalmente en el comportamiento durante el sueño observado por el compañero de cama. La sensibilidad con esta metodología alcanza un 100%, con una especificidad del 99%. Sin embargo, no es posible establecer el diagnóstico de esta manera en pacientes con EP, ya que la sensibilidad cae a sólo un 33%,¹⁴ por lo que en estos casos se hace necesario el uso de una polisomnografía. Además, los síntomas observados en el TCR pueden ser imitados por otros trastornos como el SAHOS.¹⁵







En la fisiopatología del TCR estarían involucrados los núcleos del troncoencéfalo. Los mecanismos supraespinales responsables de la atonía del REM se originan en la protuberancia, en el núcleo alfa peri-locus coeruleus. Este centro excita neuronas del núcleo reticularis magnocelularis bulbar, que a su vez genera impulsos inhibitorios que alcanzan las neuronas alfa espinales, produciendo una hiperpolarización y por ende atonía muscular, que resulta entonces de una inhibición activa y no como simple resultado de un cese pasivo del tono muscular. El daño de estas estructuras llevaría a la pérdida de este freno, al permitir actividad muscular durante el sueño REM y por lo tanto el correlato conductual de las ensoñaciones.¹³ La actividad motora observada durante el TCR no presenta signos de parkinsonismo. En el estudio de De Cock y col.¹⁶ se evaluó la presencia de bradicinesia, temblor e hipotonía durante el sueño REM mediante videopolisomnografías de 51 pacientes con TCR y EP. Sorprendentemente, los movimientos observados son rápidos, coordinados y simétricos, sin signos obvios de parkinsonismo. Todos los pacientes tenían parkinsonismo asimétrico al estar despiertos, coincidente con el lado afectado durante el sueño REM. De esta manera existiría una recuperación motora durante el TCR, ya que los movimientos generados por la corteza motora seguirían la vía piramidal sin hacer relevo en los ganglios basales.

Este trastorno puede ser idiopático (sin causa aparente) o secundario, si se asocia a enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, uso o privación de drogas, etc.^13,17 Sin embargo, cabe hacer notar que el TCR puede anteceder en años el inicio de la enfermedad neurodegenerativa, muchos de los casos inicialmente rotulados como idiopáticos llegarán a ser secundarios, como se señalará más adelante. Las características clínicas de los pacientes con TCR son: predominio en hombres, adultos mayores (edad promedio de inicio de los síntomas, 50-65 años), presencia de actividad motora variable durante el sueño, desde vocalizaciones a comportamientos complejos como agresiones al compañero(a) de cama, conductas violentas durante el sueño, aparición en la segunda mitad de la noche (mayor cantidad de REM); frecuente en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como EP, atrofia multisistémica (AMS), demencia por cuerpos de Lewy (DCL), parálisis supranuclear progresiva (PSP) y degeneración corticobasal (DCB), anticipándose incluso al inicio de la enfermedad neurodegenerativa en un significativo porcentaje de los casos.

En 2006 Iranzo y col.¹⁸ publicaron un estudio retrospectivo de 44 pacientes con TCR, y encontraron que el 45% de ellos presentó un trastorno neurológico (EP, DCL, AMS, déficit cognitivo leve), en promedio 11.5 años después del comienzo de los síntomas clínicos de TCR y 5.1 años luego del diagnóstico polisomnográfico de TCR, catalogado inicialmente como idiopático. Los pacientes que evolucionaron a una enfermedad neurológica fueron aquellos que presentaban el TCR con mayor tiempo de evolución.

Si el TCR es una manifestación clínica temprana de las enfermedades neurodegenerativas, principalmente de alfasinucleinopatías, sería eventualmente posible identificar otros marcadores coexistentes con este trastorno. En este sentido se halló que estos pacientes presentan una disminución de la perfusión en tronco encéfalo, cuerpo estriado y corteza, similar a lo observado durante la EP,¹⁹ además muestran un marcado déficit olfatorio con respecto a controles sanos, sin correlación con la duración de este trastorno o la aparición de signos de parkinsonismo.²⁰ Sin embargo, Stiasny-Kolster y col.²¹ encontraron en 30 pacientes con TCR un umbral olfativo significativamente mayor, con puntajes de discriminación e identificación más bajos y signos de parkinsonismo en 5 pacientes, estos últimos con una larga historia de TCR idiopático. De los 5 pacientes con parkinsonismo, 4 cumplían con los criterios de EP. Además, mediante técnicas de SPECT se demostró degeneración nigroestriatal subyacente, principalmente en los pacientes con mayor duración del TCR. En estudios posteriores se observó que la disfunción olfatoria presente en el TCR estaría asociada a la presencia de narcolepsia y no al diagnóstico per se de TCR.²¹

También otros estudios con neuroimágenes funcionales^22,23 demostraron la existencia de disfunción progresiva en la vía dopaminérgica nigroestriatal de los sujetos con TCR subclínico y clínico, así como en la EP. Lo anterior contrasta con lo observado en aquellos trastornos neurodegenerativos caracterizados por el depósito anormal de proteína Tau, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, degeneración ganglionar corticobasal y parálisis supranuclear progresiva. En todas estas "taupatías", la prevalencia observada de TCR es menor del 3%, muy por debajo de lo informado en EP y otras alfasinucleinopatías.²⁴ Incluso en aquellas condiciones con daño importante de la sustancia negra pars compacta, la asociación con TCR sólo se observa en presencia de depósitos de alfasinucleína.²⁵

En la búsqueda de marcadores sutiles tempranos adicionales de EP, Postuma y col.²⁶ estudiaron 25 pacientes con TCR, documentado polisomnográficamente y sin hallazgos clínicos de EP. Encontraron en ellos alteraciones en la discriminación de los colores y el olfato, así como anomalías sutiles de la marcha y la motricidad, presentes en casi la mitad de los pacientes. El compromiso tiende a ser generalizado y abarca estas tres áreas, puesto que quienes tenían compromiso en una de estas funciones, también tendían a presentarlo en otras. Además estos pacientes tenían mayor grado de alteraciones autonómicas, tales como disfunción eréctil y de esfínteres, respecto de los controles.

Finalmente, una vez instaurados los síntomas propiamente motores de la EP, el TCR está asociado a la aparición de alteraciones principalmente cognitivas. Así, se ha observado que la presencia de alucinaciones y TCR implican un mayor riesgo de compromiso en la memoria a corto y largo plazo, alteraciones en las habilidades de lógica y funciones frontales de los pacientes con EP.¹⁶ Además, se encontró mayor duración de la enfermedad y por esto se trata de pacientes más añosos, con mayores complicaciones motoras y que usan mayores dosis de levodopa.^27,28


Disfunción olfatoria

Numerosos estudios comunicaron disfunciones olfatorias en pacientes con EP. Estos déficit olfatorios involucran funciones como dificultad en la detección, identificación y discriminación de olores que son independientes de la duración o gravedad de la EP.^29-31 En estos pacientes se observan alteraciones estructurales en el tracto olfatorio que pueden explicar estas disfunciones.^32,33 Inesperadamente, análisis histológicos revelaron que el número total de neuronas inmunorreactivas en el bulbo olfatorio es dos veces más alta en los pacientes con EP, en comparación con los controles. Los autores sugieren que debido a que la dopamina es un inhibidor de la transmisión olfativa, el aumento de las neuronas dopaminérgicas sería responsable de la hiposmia en estos pacientes. y explicaría por qué ésta no mejora con el tratamiento con levodopa.³⁴

La aparición de hiposmia está relacionada selectivamente con el déficit de las vías dopaminérgicas nigroestriatales,^35,36 encontrándose incluso en pacientes sin tratamiento y de reciente diagnóstico de EP. En un estudio de casos y controles se encontró que el 68% de los pacientes con EP refirieron hiposmia al inicio de la aparición de los síntomas motores, siendo aproximadamente un año después del diagnóstico de EP. Mientras que la pérdida del olfato fue referida sólo en un 3% de los controles.²⁹

La pérdida o reducción de la capacidad olfatoria tiene lugar incluso con años de anticipación a la aparición de los síntomas motores. Recientemente, un estudio que siguió durante 4 años a pacientes con hiposmia idiopática encontró que un 7% de estos individuos presentó manifestaciones clínicas de EP y, en total, 13% manifestaban trastornos del sistema motor.³⁷ En el Honolulu Heart Program se determinó el olfato en 2 263 ancianos, y se encontró una asociación entre el deterioro del olfato y la aparición futura de EP. En esta población, 164 sujetos que fallecieron sin ser diagnosticados de EP durante el seguimiento; fortuitamente, en el examen post-mortem de 17 de ellos, se hallaron cuerpos de Lewy en la sustancia negra y en el locus coeruleus, además tenían un puntaje de olfato significativamente menor comparado con los sujetos sin hallazgo de cuerpos de Lewy en la autopsia.³⁸

En otro estudio, se realizó DAT SPECT a 30 pacientes con pérdida olfatoria idiopática para determinar la integridad nigroestriatal dopaminérgica y ecografía transcraneal. En 11 pacientes se observó un incremento en la ecogenicidad de la sustancia negra (marcador de susceptibilidad para la EP). En cinco de ellos, además, se encontró un DAT SPECT alterado. Incluso, uno de los pacientes presentaba signos sutiles de parkinsonismo al momento del estudio.⁴

En parientes asintomáticos de personas con formas familiares o esporádicas de EP se han observado disfunciones olfatorias;³⁹ esto indica que la disfunción olfatoria idiopática está asociada con un incremento en el riesgo de EP, como se observó en un estudio prospectivo de cohorte en el que se analizó la sensibilidad olfatoria de 361 familiares asintomáticos de primer grado de pacientes con EP, en el que se encontraron 40 con hiposmia. Luego de 2 años de seguimiento, el 10% de este subgrupo con hiposmia presentó EP y otro 12% tuvo anormalidades detectables en las imágenes del DAT SPECT, comparados con aquellos sin alteraciones olfatorias.⁴⁰

En otro estudio se examinó la función olfatoria en 250 familiares de pacientes con EP, se encontraron 25 con hiposmia, a los cuales se les realizaron imágenes con DAT SPECT: 4 de los 25 presentaron reducción en la unión al trasportador de dopamina estriatal, 2 de estos últimos subsecuentemente presentaron parkinsonismo clínico 6 a 12 meses luego del estudio con DAT SPECT. Este evento no ocurrió en los familiares sin alteración olfativa.⁴¹ Coincidentemente, en 62 gemelos discordantes para EP, la habilidad para identificar olores estaba reducida aquellos con EP, mientras que en los gemelos no afectados por EP no fue posible detectar hiposmia. Luego de aproximadamente 7.3 años de seguimiento, 2 gemelos inicialmente no afectados por EP, presentaron la enfermedad con una gran declinación en los puntajes de la prueba de olfato. Los autores concluyen que la hiposmia no estaría presente más que 7 años antes de los síntomas motores de la EP.⁴²

La disfunción olfatoria también se ha observado en pacientes con alteraciones premotoras, principalmente con alteraciones del sueño como el trastorno conductual del REM, lo cual se comentará más adelante. Así, la prueba de olfato es un examen fácil de realizar y que serviría para la detección precoz de pacientes con riesgo de EP y tendría un papel fundamental en el desarrollo de futuras estrategias diagnósticas para las etapas premotoras de la EP.


Depresión

La presencia de depresión en sujetos con EP es significativamente mayor de la observada en la población general, con cifras variables que muestran prevalencia entre 40% y 60%.⁴³ Una serie de trabajos, principalmente de casos y controles y de cohorte, han demostrado que la presencia de depresión es un factor de riesgo de EP. Así, un metanálisis reciente muestra que la presencia de depresión confiere un mayor riesgo relativo de padecer EP: entre 1.3 y 3.5, dependiendo del estudio analizado.⁴⁴ Las causas de esta observación no son claras, aunque probablemente se relacionen con el compromiso de estructuras de tronco encéfalo y la disminución de los niveles de neurotransmisores que tiene lugar desde las etapas promotoras de la EP.

Hallazgos similares aunque en un número escaso de estudios se han comunicado para la presencia de ansiedad.


Constipación

La constipación es frecuente en portadores de EP, especialmente más prevalente en esta población es la existencia de síntomas intensos como la necesidad de asistencia para la defecación.⁴⁵ Varios estudios epidemiológicos demostraron la presencia de constipación como síntoma precedente a la aparición de las manifestaciones motoras de la EP. Uno de los trabajos con mayor número de sujetos y de mayor seguimiento ha sido el estudio de Abott y col.⁴⁶ En él, 6 790 individuos sin EP fueron interrogados sobre sus hábitos evacuatorios y luego fueron reevaluados para analizar la evolución hacia EP; a lo largo de 24 años desde la observación inicial, se obtuvo que la incidencia de EP a una media de 12 años disminuía significativamente desde 18.9 por 100 000 en aquellos con menos de un movimiento intestinal por día, en comparación con 3.8 por 100 000 en aquellos con más de 2 movimientos diarios. Otros estudios han obtenido resultados similares.⁴⁷ No existen aún estudios de neuroimágenes funcionales en sujetos con constipación sin EP.


Neuroimágenes en el estadio premotor

Las neuroimágenes tradicionales centradas en la estructura cerebral como TAC cerebral y resonancia magnética cerebral habitualmente se emplean para establecer el diagnóstico diferencial de los síndromes parkinsonianos, en particular para descartar enfermedades estructurales como lesiones vasculares, tumores, hidrocéfalo normotensivo, entre otras. Sin embargo, no permiten establecer el diagnóstico de forma positiva por cuanto no es posible encontrar alteraciones específicas y reproducibles a nivel de la sustancia negra, del estriado o de otras estructuras en los portadores de EP.⁴⁸ Una excepción a ello ha sido el reciente desarrollo de las técnicas segmented inversion recovery ratio imaging (SIRRIM), las que han permitido mediante la segmentación de las imágenes obtener una idea aproximada de la pérdida neuronal en la sustancia negra en esta población.⁴⁹

Resonancia magnética cerebral funcional: Esta técnica, basada en la capacidad de estimar el consumo de oxígeno cerebral regional mediante la determinación de la oxihemoglobina, se ha empleado extensamente en el estudio de los portadores de EP.⁵⁰ Diversos datos coinciden en mostrar alteraciones en la activación cerebral frente a tareas motoras, destacando un aumento de la activación de las áreas promotoras de la corteza frontal y disminución de la activación a nivel de los ganglios de la base, lo que probablemente traduce un mecanismo de compensación sobre el control motor.⁵⁰ Estas alteraciones también son evidentes en el estudio de actividades cognitivas frente a tareas específicas, en particular se demostró un aumento de la activación también a nivel prefrontal ante tareas de demanda cognitiva.^51,52 Si bien se demostraron alteraciones del flujo mediante esta técnica desde etapas iniciales de la EP, no ha sido evaluada aún como un método de diagnóstico precoz en este grupo de pacientes.

Ecografía de sustancia negra: Esta técnica introducida por Berg hace cerca de una década se basa en el empleo de técnicas de ultrasonido para visualizar estructuras del mescencéfalo.⁵³ Así, en sujetos normales, es posible observar la sustancia negra como hiperecogénica, con un área seccional estimada menor de 20 cm² en la mayoría de los estudios. Por otra patre, sujetos afectados por EP presentan aumentos significativos del área hiperecogénica, mientras que portadores de cuadros parkinsonianos atípicos no presentan este aumento en la hiperecogenicidad.⁵⁴ Se desconoce el significado fisiopatológico de este aumento de la ecogenicidad, que se ha atribuido a un aumento del depósito de hierro en estos individuos.⁵⁵

Se ha determinado que el tamaño del área hiperecogénica no se correlaciona con el grado de avance de la enfermedad ni con características clínicas peculiares.⁵³ Se ha comunicado que la población susceptible de evolucionar a EP presenta un aumento relativo de la región hiperecogénica, lo que podría convertirse en un marcador temprano para el diagnóstico incluso en etapas premotoras de la EP.⁵⁶ También se demostró que las áreas de hiperecogenicidad de mayor tamaño constituyen un factor de riesgo presentar de cuadros parkisnonianos inducidos por fármacos, en particular por neurolépticos, en la población psiquiátrica.⁵⁷

En la actualidad no es posible establecer un diagnóstico de certeza de la EP mediante ecografía de la sustancia negra, y tampoco ha sido validada como marcador temprano de EP en esta población. Debemos esperar estudios en mayor número de sujetos y con seguimiento prolongado para determinar su utilidad en el diagnóstico precoz de la EP.

PET/SPECT: Estas técnicas de estudio por medio de radioligandos han sido ampliamente utilizadas en el diagnóstico diferencial y en el seguimiento de pacientes portadores de EP. Se basan en el uso de moléculas biológicamente activas que están marcadas radiactivamente y que son susceptibles de ser captadas por receptores presinápticos o postsinápticos y marcan poblaciones neuronales de modo selectivo. Así es posible marcar neuronas dopaminérgicas o poblaciones serotoninérgicas, catecolaminérgicas, entre otras. Otra forma de empleo de estas técnicas es mediante el uso de marcadores no selectivos como glucosa u oxígeno, que están dirigidos a evaluar el metabolismo o el flujo sanguíneo cerebral, respectivamente.⁵⁸ La técnica de PET es la de mejor resolución, cerca de 10 veces mejor que la SPECT; sin embargo, requiere radioligandos de mayor costo y usualmente de menor duración, lo que hace de la PET una técnica más costosa y por ende menos disponible que la SPECT.

Ambas técnicas fueron evaluadas en el diagnóstico premotor de la EP. Las estrategias para detectar sujetos en estadios preclínicos han sido dos, ya sea mediante el estudio de portadores asintomáticos de mutaciones genéticas asociadas con EP familiar o mediante el estudio de pacientes afectados por TCR, disfunción olfatoria o una combinación de ambas. Los estudios genéticos con FDOPA PET, DHTBZ y RAC en portadores asintomáticos de la mutación dominante LRRK2 han mostrado un patrón de disminución de la captación similar al observado en EP idiopática y además han sugerido cambios compensatorios por aumento de la actividad de la dopa descarboxilasa y de la densidad de receptores dopaminérgicos postsinápticos.⁵⁹ Otros estudios en portadores de mutaciones recesivas (PARK, PINK) mostraron también reducción de la captación dopaminérgica, aunque con un patrón de pérdida algo distinto del observado en EP idiopática.^60-62

El uso de neuroimágenes para TCR y trastorno olfatorio ya ha sido comentado y en ambos casos hemos visto que las neuroimágenes demuestran mayor pérdida de captación en los afectados que la esperable en población normal de la misma edad.


Utilidad del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson en estadio no motor

El concepto de diagnóstico premotor de la enfermedad de Parkinson, asociado o no al concepto del complejo de la enfermedad de Parkinson, aún no ha sido totalmente esclarecido por la comunidad científica y debemos ante todo actuar con cautela y, en particular, no intentar traspasar a la práctica clínica habitual aspectos que tienen hoy lugar especialmente en el campo de la investigación.⁶³ Solo de este modo podemos avanzar uniendo posiciones a veces antagónicas sin perjudicar lo más importante, que es el bienestar actual y futuro de nuestros pacientes.^12,63

De lo expuesto en el presente artículo resulta claro que existe información que apoya la existencia de rasgos anatomopatológicos y manifestaciones clínicas que son comunes a un grupo importante de portadores de EP y que por lo tanto ameritan mayor estudio.^26,40 Obviamente, el objetivo de lograr un diagnóstico precoz de la EP y establecer tempranamente tratamientos destinados a obtener neuroprotección es un anhelo de todos los relacionados con las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, en la actualidad no estamos en condiciones de emprender con responsabilidad esa tarea sin invertir grandes esfuerzos económicos y de tiempo para lograr beneficios inciertos. Si consideramos que 10% a 15% de la población presenta cuerpos de Lewy incidentales en estudios anatomopatológicos y que el uso de la pureba del olfato, la presencia de TCR o de constipación por sí solos no tienen sensibilidad alta en el diagnóstico, es necesario que nos aboquemos a la tarea de generar estrategias combinadas en las cuales el uso de características clínicas se asocie con el empleo de imágenes en los sujetos en riesgo. Probablemente ésta sea la estrategia más accesible para emprender estudios que permitan esclarecer la utilidad clínica de las manifestaciones premotoras y podamos obtener de ahí resultados para mejorar el diagnóstico, adelantarlo y adentrarnos en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.

Uno de los principales objetivos del diagnóstico en estadios premotores de la EP es instaurar medidas neuroprotectoras tampranas en los sujetos afectados. Todos los ensayos clínicos llevados a cabo con el fin de retrasar el avance de la EP han resultado ineficaces. Si las estrategias de diagnóstico precoz nos permiten adelantar el diagnóstico a etapas en las que exista menos muerte neuronal es probable que los resultados obtenidos sean mejores.


Conclusiones

En las últimas décadas se ha ampliado el conocimiento respecto del inicio de la EP, lo que ha despertado el interés por encontrar herramientas clínicas que permitan aproximarse precozmente al diagnóstico y desarrollar estrategias neuroprotectoras más eficaces para esta enfermedad. Los estudios en curso con sujetos en riesgo de EP nos ayudarán a comprender mejor los períodos iniciales de la EP y a encontrar estrategias terapéuticas dirigidas a ellos.

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