Autor: Luis F. Arias Columnista Experto de SIIC Institución: Universidad de Antioquia Artículos publicados por Luis F. Arias

Conclusión breve
Revisión acerca de los carcinomas renales infrecuentes no incluidos en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.

Resumen

En los últimos 10 años se han descrito algunos tumores renales poco frecuentes, algunos de los cuales se han incluido en la nueva clasificación de tumores renales de la Organización Mundial de la Salud (2004); otros, como el carcinoma tubuloquístico, no han sido bien caracterizados y estudiados, en gran parte por lo poco frecuentes, y por lo tanto no se han incluido en dicha clasificación. En este artículo revisamos el conocimiento actual acerca de tres de estos tumores: carcinoma renal mucinoso tubular y de células fusiformes, carcinoma de células renales asociado a la translocación Xp11.2/gen de fusión TFE3 y carcinoma tubuloquístico.

Palabras clave
carcinoma renal, translocación Xp11.2, carcinoma mucinoso y tubular, células fusiformes, tubuloquístico

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Nefrología y Medio Interno, 
Relacionadas: Anatomía Patológica, Bioquímica, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Medicina Interna, Oncología, Pediatría, Salud Pública, 

Enviar correspondencia a:
Luis F. Arias, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia., Medellín, Colombia

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, gracias al apoyo de la Dra. Julia Blanco y la bióloga Susana Hernández.

Infrequent new renal tumors

Abstract
In the past 10 years, several infrequent new renal tumors have been described; some have been included in the 2004 edition of the WHO classification of renal tumors and others, such as tubulocystic carcinoma, have not been well characterized and studied due to infrequent diagnosis, and therefore were not included in this classification. In this article we describe the current knowledge on mucinous tubular and spindle renal cell carcinoma, renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion, and tubulocystic carcinoma.

Key words
renal carcinoma, Xp11.2 translocation, mucinous tubular carcinoma, spindle cell, tubulocystic

Artículo completo
Introducción

El cáncer renal representa el 2.6% de todos los carcinomas en Estados Unidos¹ y es, por su frecuencia, la séptima neoplasia maligna en hombres y la duodécima en mujeres.¹ En muchos países de Latinoamérica su incidencia está entre 2 y 8 casos/año/100 000 habitantes, la más alta incidencia se encuentra en Uruguay y Argentina.² El carcinoma renal es mucho más frecuente en países industrializados de Europa y Norteamérica que en países de Africa y Asia.

Los carcinomas renales son neoplasias que surgen del epitelio renal tubular o se diferencian hacia él, y representan aproximadamente el 85% de los cánceres de este órgano. El otro 15% está representado por sarcomas, metástasis, linfomas y tumores con diferenciación embrionaria. La presentación clásica incluye la tríada de dolor en el flanco, hematuria y masa abdominal palpable; sin embargo, en la actualidad muy pocos casos se presentan con esta tríada. Alrededor del 50% de casos se detectan ahora como hallazgos incidentales en estudios imagenológicos realizados por síntomas inespecíficos, estudios de hipertensión arterial u otras razones.³ Otros síntomas asociados con su presentación son fatiga, pérdida de peso y anemia.

En los años setenta la clasificación histológica de los carcinomas renales se limitaba sólo a una distinción entre carcinomas con citoplasma claro: carcinoma de células claras, y carcinomas con citoplasma de aspecto granular: carcinoma de células granulares. Esta clasificación tenía poca utilidad para el manejo del paciente, el pronóstico y para entender la patogénesis de los carcinomas. Un mayor conocimiento de las características clínicas y un mayor refinamiento en la observación de rasgos morfológicos permitió ampliar estas categorías para incluir los carcinomas papilar, cromófobo, de conductos colectores (de Bellini) y el indiferenciado, y a su vez eliminar el “carcinoma de células granulares” como un tipo específico; esta clasificación es conocida como la Clasificación de Heidelberg.⁴ El avance en las pruebas moleculares, un conocimiento mayor de los tipos histológicos y un estudio más minucioso de casos con características morfológicas poco frecuentes llevó a plantear una nueva clasificación de carcinomas renales que permitiera incluir en categorías diferentes tumores con características clínicas, moleculares o morfológicas propias. Es así como en 2004 se publica la clasificación de la OMS² que incluye el carcinoma tubular mucinoso y de células fusiformes, el asociado a la translocación Xp11.2, el medular y el asociado a neuroblastoma. Aun así queda otro carcinoma que por lo poco frecuente y poco estudiado no ha sido incluido en esta clasificación: el carcinoma tubuloquístico.

La presente revisión se centra en tres de estos carcinomas poco frecuentes y de reciente descripción, haciendo especial referencia a los trabajos publicados en los últimos dos años y a nuestra experiencia con ellos. Si bien aún no están completamente caracterizados desde el punto de vista molecular, son neoplasias con rasgos morfológicos y clínicos que permiten diferenciarlas entre sí y de las demás neoplasias renales.


Carcinoma renal tubular mucinoso y de células fusiformes

También se lo ha llamado, en artículos publicados antes de 2004, “neoplasia epitelial renal mixoide de bajo grado” (low-grade myxoid renal epithelial neoplasm),⁵ carcinoma renal de células cúbicas y fusiformes (spindle and cuboidal renal cell carcinoma)⁶ y carcinoma de células fusiformes de bajo grado (low-grade spindle cell carcinoma).⁷ Es una lesión con características citológicas de bajo grado (grado 2 de Fuhrman) que mezcla áreas con aspecto tubular y sólido en medio de un estroma mixoide, con áreas sólidas fusocelulares. Las áreas tubulares presentan células cúbicas, con citoplasma débilmente eosinofílico, núcleos redondos, homogéneos, con nucléolo pequeño o no visible, poco pleomorfismo y escasas mitosis. Hay un estroma de aspecto mixoide o mucinoso (puede ser focal) que da positivo con tinciones para mucinas ácidas. Las áreas fusocelulares muestran células con citoplasma y núcleos elongados, aspecto homogéneo, sin anaplasia, no hay características verdaderamente sarcomatoides, y escasas o ninguna mitosis identificable. La lesión es poco infiltrativa y no hay desmoplasia^8-10 (Figura 1). En estudios citológicos por aspirado se hallan células redondas u ovales mezcladas con células fusiformes y estroma con aspecto mixoide.^11,12 Algunos casos presentan características histológicas inusuales como áreas focales con formación de papilas, túbulos con cambio oncocítico, focos de células claras o cuerpos de psamoma.¹³







Es muy importante reconocer las áreas fusocelulares, las cuales pueden confundirse con áreas sarcomatoides en cualquier otro carcinoma renal. Las áreas sarcomatoides implican alto grado citológico, mayor pleomorfismo, actividad mitótica y, en muchos casos, áreas de necrosis. Por el contrario, en el carcinoma tubular mucinoso y de células fusiformes el aspecto es poco pleomórfico y puede recordar el de un sarcoma de bajo grado, con escasas mitosis. Recientemente, Pillary y col.¹⁴ describieron un caso de carcinoma tubular mucinoso y de células fusiformes con áreas verdaderamente sarcomatoides, de alto grado; algo que no es de extrañar ya que han sido descritas áreas sarcomatoides en todos los tipos de carcinomas renales. Este es el primer caso informado de este tipo histológico de tumor con diferenciación sarcomatoide.

Algunos autores han propuesto que se trata de lesiones originadas en las células de la parte distal de la nefrona o del asa de Henle, o diferenciadas hacia ellas;⁵ sin embargo otros trabajos, incluso nuestros,⁹ no respaldan esta hipótesis. Recientemente Shen y col.¹⁵ y Paner y col.,¹⁶ basados en la frecuente expresión de alfa-metilacil-CoA racemasa y CD15, han sugerido diferenciación hacia epitelio de la parte proximal de los túbulos. Estos mismos autores han encontrado un perfil de inmunohistoquímica muy similar al del carcinoma papilar renal y plantean la posibilidad de que se trate de una variante morfológica de este tumor.^15,16 Otros autores, basados en estudios moleculares, contradicen esta hipótesis.¹⁷

Por inmunohistoquímica hay positividad para CK7, AE1/AE3 (cóctel de CK) y CAM 5.2; negatividad para CEA, CD10, villina, CK20 y RCC. Hay expresión variable de S-100, EMA, vimentina, Ulex europeus, CK8, CK18, CK19 y CD15. Con el marcador Ki67 (MIB 1) el índice de proliferación celular es usualmente menor del 1%. La expresión de marcadores por IHQ es similar en células cúbicas y fusiformes, comprobando el mismo origen y diferenciación en ambos tipos de células, a pesar de su aspecto citológico diferente.^5,8,9,16

Por microscopia electrónica se evidencian, en las células fusiformes, desmosomas, borde microvelloso y tonofilamentos; estos hallazgos también confirman el origen epitelial de estas células.⁸ Con hibridación in situ por fluorescencia (FISH) e hibridación genómica se encuentra combinación de pérdidas cromosómicas del 1, 4, 6, 8, 13, 14 y ganancias del 7, 11, 16, 17, sin identificarse un patrón citogenético característico del tumor como en el carcinoma convencional o el papilar.⁸

Este tumor tiene un comportamiento poco agresivo; hasta el presente sólo se ha documentado metástasis en un caso (aproximadamente el 1%).¹⁸ En nuestro centro este tumor representa un poco menos del 1% de los carcinomas renales.⁹




Carcinoma renal tubuloquístico

Es un tumor muy poco frecuente que no ha sido incluido en la nueva clasificación de la OMS² debido a lo poco estudiado desde el punto de vista morfológico y molecular. En la literatura, casos con las características morfológicas de este tumor han sido relacionados con el carcinoma de conductos colectores (o carcinoma de conductos de Bellini) y algunos casos han sido publicados como “carcinoma de conductos colectores de bajo grado”.^19,20 La lesión está formada por células poco pleomórficas y sin anaplasia. Son carcinomas con muy buen pronóstico, sólo han sido descritos algunos casos de metástasis.²¹ Otro hallazgo muy interesante, cuya razón se desconoce, es que presentan un claro predomino en hombres, por ejemplo, en la serie publicada por Azoulay y col.²² todos sus 11 casos fueron en pacientes de sexo masculino.

En 2004 Amin y col.²³ presentaron una serie de 29 tumores con el nombre de carcinoma tubuloquístico del riñón. Microscópicamente estos tumores presentan una arquitectura de túbulos, muchos de los cuales aparecen dilatados y con un aspecto quístico, estos túbulos y quistes están separados por delgados tabiques de estroma fibroso y el epitelio está formado por células columnares o cúbicas con citoplasma eosinofílico que en algunas áreas muestra una apariencia en “tachuela” (hobnail) (Figura 2). Los núcleos son redondos u ovales con nucleolos. Suelen ser grado 2 de Fuhrman. No suele haber necrosis y las figuras mitóticas son muy escasas o ausentes. No se detectan áreas de células claras ni formación de verdaderas papilas.







Macroscópicamente la lesión es bien delimitada, aunque no encapsulada, y al corte presenta un aspecto en burbujas o en esponja, a veces con quistes traslúcidos que tienen líquido claro.

Por inmunohistoquímica el tumor suele expresar algunos marcadores de diferenciación tubular proximal: CD10, CD15 y P504S; de diferenciación tubular distal: CK19, y de células intercaladas de conductos colectores: parvalbumina.^22,24

Por microscopia electrónica las células tumorales muestran muchas microvellosidades apicales que semejan el borde en cepillo de túbulos proximales, pero también presentan microvellosidades cortas e interdigitación citoplasmática similares a las que se encuentran en células intercaladas de conductos colectores.²⁴ Estas observaciones indican una diferenciación tubular aberrante (no encontrada en células renales normales). Sin embargo, esta combinación de características de túbulos proximales y distales ha sido descrita también en otros tumores epiteliales renales, lo que indica que esta diferenciación aberrante puede ser común en neoplasias epiteliales renales independientemente de su origen o diferenciación.^22,25

En un estudio publicado por Yang y col.,²⁶ los autores encuentran que con frecuencia estos tumores están asociados a carcinomas o adenomas renales papilares (concomitantes) y que por pruebas moleculares es frecuente encontrar ganancias del cromosoma 17, un hallazgo característico del carcinoma papilar; sin embargo, a diferencia de éste, en el carcinoma tubuloquístico no detectaron ganancias del cromosoma 7.

En el diagnóstico diferencial debemos considerar el carcinoma renal multiquístico, en éste debemos encontrar cavidades tapizadas por células claras, no presentes en el carcinoma tubuloquístico. El nefroma quístico es una lesión que puede presentarse en niños y adultos de edad media, macroscópicamente puede ser muy similar al carcinoma tubuloquístico, pero microscópicamente presenta un epitelio cúbico o aplanado, sin el característico citoplasma eosinofílico del carcinoma tubuloquístico, además puede presentar elementos heterólogos, como músculo y cartílago, en el estroma. Algunos oncocitomas pueden tener arquitectura tubuloquística difícil de diferenciar del carcinoma tubuloquístico; sin embargo, las células del oncocitoma son más cúbicas, con núcleos redondos centrales y es frecuente en estos tumores encontrar algunas áreas sólidas, además son negativos para CK7 y CD10.²⁷ El oncocitoma renal es considerablemente más frecuente que el carcinoma tubuloquístico y, en nuestra opinión, es el principal diagnóstico diferencial, lo que debe llevarnos a pensar en el carcinoma tubuloquístico es la arquitectura completamente quística y papilar, sin nidos y sin estroma mixoide o hialino, muy frecuentes en el oncocitoma. Aun así, hay casos de muy difícil clasificación. Por fortuna, aun siendo el oncocitoma un tumor benigno y el carcinoma tubuloquístico un tumor maligno (aunque con bajo potencial metastásico) el tratamiento es similar: resección quirúrgica completa. La quimioterapia no es utilizada en el tratamiento de ninguno de estos dos tumores.

En conclusión, el carcinoma renal tubuloquístico es un tumor poco frecuente formado por túbulos y quistes revestidos por células epiteliales eosinofílicas, frecuentemente con aspecto en “tachuela”, histología de bajo grado, claro predominio masculino y muy buen pronóstico. Su histogénesis es incierta y presenta un fenotipo ambiguo de células de túbulos proximales y distales. Debido al poco número de casos descritos y a que no se ha caracterizado completamente desde el punto de vista molecular, aún no ha sido incluido en la clasificación de tumores renales de la OMS. Es muy probable que en una próxima modificación de dicha clasificación aparezcan como un tipo histológico bien definido. En nuestra serie de 400 tumores renales epiteliales (Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España) sólo tenemos uno con estas características morfológicas.


Carcinoma de células renales asociado con translocación Xp11.2 (gen de fusión TFE3)

Estos carcinomas también son poco frecuentes y se han descrito predominantemente en niños. Se estima que aproximadamente una tercera parte de los carcinomas renales diagnosticados en niños están relacionados con esta translocación;^28,29 en adultos no se conoce esta proporción, pero es considerablemente menor. Las translocaciones que comprometen Xp11.2 se han descrito inicialmente en el sarcoma alveolar de partes blandas. El gen localizado en Xp11.2 es el TFE3, un miembro de la familia del “factor de trascripción de la microftalmia” (MiTF);³⁰ los genes de esta familia codifican factores de trascripción del tipo helix-loop-helix y leucine-zipper que ligan ADN como dímeros.^30,31 Otros miembros de esta familia incluyen TFEB y TFEC, de los cuales al menos uno (TFEB) ha sido relacionado con otro carcinoma de células renales recientemente reconocido.³² La fusión del TFE3 puede darse con varios genes, dependiendo de la localización exacta de la translocación. Se han descrito 4 genes que se fusionan con el TFE3: PRCC (1q21), ASPL (17q25), PSF (1p34) y NonO (Xq12).^33-36

Macroscópicamente estos tumores suelen presentarse como masas de tamaño variable, pero en muchos casos se describen masas grandes, con hemorragia y necrosis, usualmente rodeadas por una seudocápsula. El gran tamaño de las masas renales al momento del diagnóstico podría hacer pensar que este tamaño tumoral se correlaciona con peor pronóstico, aun así, en las primeras descripciones de estos tumores se hablaba de lesiones poco agresivas desde el punto de vista de mortalidad y metástasis a distancia.²⁸ Histológicamente se evidencia proliferación de células con citoplasma claro, eosinofílico granular o una mezcla de ambas. En muchos casos las células tienen un citoplasma de tamaño mediano, pero en otros hay un citoplasma muy voluminoso. Los núcleos pueden ser relativamente homogéneos (grado 2 de Fuhrman) o pueden tener un notorio incremento del tamaño, con nucleolos prominentes (grados 3 y 4 de Fuhrman). Estas células pueden adoptar una configuración sólida, en sábanas, en nidos o nódulos, o mostrar un patrón alveolar. En algunos casos hay formación de seudopapilas o, incluso, formación de verdaderas papilas con un tallo fibrovascular. El estroma suele mostrar una rica vascularización. Es poco usual encontrar formación de túbulos por las células neoplásicas. En algunos casos se describen glóbulos hialinos eosinofílicos en el estroma, estos nódulos podrían corresponder a agregados de material de la membrana basal.³² Otra característica frecuente es la presencia de calcificaciones laminadas redondeadas: cuerpos de psamoma (del griego, arena).

Por inmunohistoquímica el diagnóstico se basa en la positividad nuclear para TFE3, esta tinción suele ser difusa: en aproximadamente el 80% de células tumorales.³⁷ También se describe positividad citoplasmática para vimentina y CD10, al igual que en los carcinomas renales de células claras. La inmunomarcación para citoqueratinas es usualmente negativa, aunque puede expresar algunos tipos; también son tumores negativos para desmina, actina y HMB45.³⁷ Independientemente de la inmunomarcación para otros marcadores tumorales, es la positividad para TFE3 la que permite hacer el diagnóstico.

Aunque inicialmente considerado un tumor indolente,²⁸ cada vez hay más informes que muestran un curso agresivo, con metástasis y mortalidad. Se ha considerado que estos tumores son más agresivos clínicamente cuando se diagnostican en pacientes adultos, sin embargo, es posible que en adultos jóvenes la neoplasia se haya empezado a desarrollar desde la niñez, pero debido a que muchos tumores no producen síntomas y crecen lentamente, sólo se los diagnostique años después. Es también posible que esta diferencia en el comportamiento clínico de acuerdo con la edad de presentación implique algún factor desconocido aún.³⁷

En nuestra serie de 400 tumores renales epiteliales tenemos un carcinoma de este tipo en una mujer de 17 años. Un caso más lo hemos recibido por interconsulta de otro centro, éste provenía de una mujer de 19 años. En ambos casos la lesión fue una masa de más de 10 cm de diámetro, en ambos casos se hallaron metástasis en ganglios linfáticos regionales y, en la segunda paciente, metástasis pulmonares. Con resección y quimioterapia la primera paciente está libre de enfermedad dos años después del diagnóstico. De la segunda desconocemos su evolución.

Debido al aspecto morfológico algo heterogéneo, es probable que muchos casos diagnosticados como carcinomas renales de células claras presenten esta translocación, por lo que algunos autores plantean la necesidad de hacer inmunohistoquímica para TFE3 en todos los carcinomas renales de células claras. Hasta ahora, en muchos centros, sólo se realiza esta técnica en carcinomas renales de niños y adultos jóvenes, o en casos con una morfología “atípica”, principalmente si hay células claras voluminosas, cuerpos de psamoma o un aspecto poco habitual, aunque parece que en la actualidad estos criterios son poco confiables y quizá la conducta más adecuada es el uso generalizado de la inmunotinción para TFE3. Muchos creemos que de usarse esta técnica en todos los carcinomas renales el diagnóstico de este tipo de carcinoma renal aumentaría considerablemente.

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