The Serotonin Syndrome

Abstract
The serotonin syndrome (SS) is a common, potentially life threatening adverse drug event that results from therapeutic drug use, intentional overdose, or inadvertent drug-drug interactions. Three features of SS are critical to understanding the disorder. First, SS is not an idiopathic drug reaction; it is a anticipated consequence of excess serotonergic agonism of central nervous system (CNS) and peripheral serotonergic receptors. Second, presentations of SS occur across a spectrum of clinical findings. Third, clinical manifestations of SS vary from barely perceptible to lethal. This review will describe medications associated with SS, describe diagnostic criteria, and outline management strategies.

Key words
etiology, diagnostic criteria

Artículo completo
Introducción

El síndrome serotoninérgico (SS) es un evento adverso grave frecuente. Potencialmente letal, es causado por el tratamiento farmacológico, por sobredosis intencional o debido a una interacción farmacológica inadvertida. Para comprender el SS es necesario considerar tres características. En primer lugar, el SS no es una reacción idiopática a las drogas, es una consecuencia anticipada del exceso de participación serotoninérgica del sistema nervioso central (SNC) y de los receptores serotoninérgicos periféricos.^1,2 Segundo, produce un amplio espectro de condiciones clínicas.³ Finalmente, las manifestaciones clínicas del SS varían desde escasamente perceptibles a letales.



Definición y epidemiología

El SS se manifiesta clásicamente por una tríada clínica: cambio en el estado mental, hiperactividad del sistema autónomo y anomalías neuromusculares, pero estos hallazgos no se encuentran invariablemente en todos los pacientes con SS (Figura 1).^4,5 El exceso de serotonina produce, en los casos leves, temblor y diarrea. Los síntomas graves incluyen delirio, rigidez neuromuscular, hipertermia y disfunción autónoma. Los profesionales que no le prestan atención a los síntomas leves e incrementan la dosis del agente causal o prescriben un fármaco con efecto proserotoninérgico pueden generar inadvertidamente un deterioro clínico sorprendente en sus pacientes.









Se considera que el aumento en la incidencia del SS es un reflejo del número creciente de drogas proserotoninérgicas que ingresan en la practica clínica.⁶ Aproximadamente 14% a 16% de los individuos que ingieren una sobredosis de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) presentan el SS.⁷ En 2002, el Toxic Exposure Surveillance System informó que 26 733 exposiciones a ISRS dieron como resultado una toxicidad significativa en 7 349 individuos y produjeron 93 decesos.^7,8 La evaluación de la incidencia del SS luego del uso terapéutico de drogas se ha basado en los estudios poscomercialización, uno de los cuales encontró una tasa de incidencia de 0.4 casos por 1 000 pacientes/mes para enfermos que tomaban nefazodona.⁹ Realizar un estudio epidemiológico riguroso del SS resulta difícil, dado que el 85% de los médicos desconoce el SS como una entidad clínica.⁹

A pesar de que el SS se produce en una amplia variedad de entornos clínicos, existen diversas barreras que limitan la capacidad de los médicos clínicos para diagnosticarlo. Primero, el diagnóstico de SS puede pasarse por alto debido a la incapacidad de reconocer sus manifestaciones clínicas. Síntomas tales como temblor, diarrea, hipertensión, pueden no ser vinculados o no ser considerados consecuencia del tratamiento farmacológico, tanto por los médicos como por sus pacientes; la ansiedad y la acatisia pueden ser atribuidos, de modo inadecuado, al estado mental.^4,9 Segundo, la aplicación estricta de criterios para el diagnóstico temprano puede excluir los casos leves, precoces o subagudos.^1,10 Tercero, la naturaleza proteiforme del SS en los diferentes grupos etarios, que incluyen ancianos, niños y recién nacidos, puede dar como resultado que el SS no sea reconocido por los clínicos.^9,11-13 Debido a la polifarmacia, los ancianos son pacientes con alto riesgo de presentar SS; también los pacientes con trastornos psiquiátricos, por la frecuencia de combinaciones medicamentosas, y aquellos que mezclan fármacos serotoninérgicos con estimulantes prohibidos.

El rango de combinaciones de drogas asociado con el SS es amplio (Tabla 1). Estas incluyen inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, ISRS, antitusivos de venta libre, antibióticos, agentes reductores de peso, antieméticos, antimigrañosos, drogas adictivas, productos fitoterapéuticos y la abstinencia medicamentosa.^1,11,14-23 Los analgésicos opioides son relacionados, de manera cada vez más frecuente, como causantes potenciales de SS.









Una simple dosis terapéutica de un ISRS puede producir el SS.¹¹ El agregado de inhibidores de la citocromo CYP 2D6 y 3A4 a los regímenes terapéuticos de ISRS ha sido asociado a la aparición de SS.^15,24,25 La administración de agentes serotoninérgicos dentro de las cinco semanas de la interrupción del tratamiento con fluoxetina ha producido una interacción de drogas que culminó en un SS, presumiblemente a partir de la norfluoxetina, un metabolito desmetilado con una actividad serotoninérgica más prolongada que la droga madre.¹² Fármacos específicos como los IMAO, que son irreversibles y no selectivos, o los inhibidores de la monoaminooxidasa del subtipo A están fuertemente relacionados con SS grave, especialmente cuando se utilizan en combinación con meperidina, dextrometorfano, ISRS o metilenedioximetanfetamina (MDMA, o éxtasis).^{7,14,21,26,27}

El agente antibacteriano linezolida, del grupo de las oxazolidinas, es un IMAO reversible, no selectivo, relacionado con numerosos casos de SS cuando se lo asocia con agentes serotoninérgicos.^28-34 Se ha sugerido un período de 14 días de reposo farmacológico en pacientes que reciben ISRS y que requieren linezolida para el tratamiento de infecciones grampositivas resistentes.^33,35,36 Esto es pocas veces posible debido a la gravedad de esas infecciones y por lo tanto los ISRS deben ser interrumpidos, el paciente debe ser vigilado rigurosamente para controlar la aparición de síntomas de SS. En 2006, la FDA emitió una advertencia acerca de los agonistas selectivos del receptor de la 5-hidroxitriptamina (triptanos) y los ISRS o los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina (ISRN) debido a la tendencia observaba por la combinación a causar SS.³⁷ La clase de los opiáceos fenilpiperidínicos tiene una actividad inhibidora débil de recaptación de serotonina y puede generar un SS cuando se asocia a otros fármacos serotoninérgicos.^38-41 Los informes más relevantes están relacionados con la meperidina, el tramadol y el dextrometorfano, a pesar de que en teoría cualquier opiáceo fenilpiperidínico como la metadona, el fentanilo y el propoxifeno podría contribuir a la aparición del SS.⁴¹ La morfina, la codeína, la oxicodona y la buprenorfina no inhiben la recaptación de serotonina. Sin embargo, la hidrocodona y la oxicodona fueron relacionadas con toxicidad serotoninérgica en casos individuales, cuando fueron usadas en combinación con IMAO.^41-43



Fisiopatología y mecanismos moleculares

La serotonina es sintetizada en las neuronas presinápticas mediante la descarboxilación y la hidroxilación de L-triptófano. Una combinación de mecanismos de recaptación, ciclos de retroalimentación y enzimas metabólicas regulan sus acciones biológicas (Figura 2). Los receptores de serotonina están divididos en siete grupos (es decir del 5-HT₁ al 5-HT₇) que incluyen numerosos miembros (por ejemplo: 5-HT1A, 5-HT_1B, 5-HT_1C, 5-HT_1D, 5-HT_1E, 5-HT_1F).⁴⁴ Ningún receptor surge de manera individual como responsable de la aparición del SS, aunque varias líneas de investigación convergen en señalar que los receptores 5-HT_2A contribuyen de manera significativa en la aparición de este síndrome.^45-49









El incremento de los agonistas serotoninérgicos pueden saturar otros receptores serotoninérgicos como el 5-HT_1A, y así éstos contribuyen mediante una interacción farmacodinámica. Las concentraciones de noradrenalina en el SNC parecen correlacionarse con el resultado clínico del SS, lo que señala que la hiperactividad noradrenérgica en el SNC podría jugar un papel crítico en el SS.^47,49,50 Otros neurotransmisores, entre los que se incluyen los antagonistas de los receptores NMDA y GABA, pueden alterar el desarrollo del SS, pero su papel resulta menos claro.^47,51 Se ha planteado que los receptores dopaminérgicos podrían estar involucrados mediante interacciones farmacodinámicas en las interacciones directas entre los receptores de dopamina y serotonina, y el error al diagnosticar el SS y considerarlo como un síndrome neuroléptico maligno.^26,47,52,53

Independientemente del mecanismo, el SS se produce cuando el uso terapéutico de una droga, el intento de envenenarse o la interacción medicamentosa inadvertida libera uno o más de un grupo diferenciado de eventos moleculares. Estos hechos (Figura 2) son los siguientes: aumento de la síntesis de serotonina, incremento en la liberación de neurotransmisores, inhibición de la recaptación de la serotonina e inhibición del metabolismo de los neurotransmisores. Los efectos variables de cada unos de los pasos contribuyen al amplio rango de manifestaciones clínicas del SS.



Manifestaciones clínicas

Los pacientes con un SS leve pueden encontrarse afebriles, pero presentar taquicardia, y un examen clínico donde se destacan los hallazgos autonómicos como escalofríos, diaforesis o midriasis. El examen neurológico puede revelar temblores intermitentes, mioclonía e hiperreflexia.

Un paciente con un SS moderado puede presentar taquicardia, hipertensión e hiperpirexia, con temperaturas centrales que alcanzan con frecuencia los 40°C. El examen físico muestra habitualmente midriasis, ruidos de hiperactividad intestinal, color de piel normal y sudoración profusa. Los cambios mentales incluyen: agitación leve o hipervigilancia y verborragia leve. Los pacientes pueden presentar fácilmente signos involuntarios de sobresalto, clono ocular horizontal y exhibir una extraña torsión de la cabeza caracterizada por la rotación repetitiva de la cabeza con moderada extensión del cuello. Resulta interesante observar que la hiperreflexia y el clono del SS moderado pueden se considerablemente mayores en las extremidades inferiores; los reflejos tendinosos profundos rotulianos muestran una repuesta clónica durante varios segundos luego de un solo golpe sobre el tendón, mientras que el reflejo radial sólo está ligeramente incrementado.

Por el contrario, el SS grave se caracteriza por hipertensión y taquicardia que pueden derivar bruscamente en un shock. Estos pacientes pueden mostrar rigidez muscular/hipertonicidad y también delirio y agitación. Nuevamente, el tono muscular es considerablemente mayor en los miembros inferiores en comparación con los superiores. En los casos con riesgo de vida, la hiperactividad muscular puede producir temperaturas centrales por encima de los 41.1ºC. Las anormalidades que pueden encontrarse en las pruebas de laboratorio en los casos graves de SS incluyen acidosis metabólica, concentraciones séricas elevadas de transaminasas y de la creatinina fosfoquinasa. Otros hallazgos son rabdomiólisis, insuficiencia renal, convulsiones y coagulopatía intravascular diseminada. Muchas de estas alteraciones son debidas a un manejo incorrecto de la hipertermia.

Para caracterizar de un modo más adecuado los síntomas y signos que definen el SS, se investigaron –utilizando un registro toxicológico detallado– los hallazgos clínicos en 2 222 pacientes consecutivos que tuvieron una sobredosis de drogas serotoninérgicas.² Estos hallazgos fueron comparados con el gold standard: es decir el diagnóstico de SS por un médico toxicólogo.² Los hallazgos clínicos que tuvieron una asociación significativa (p < 0.001) con el diagnóstico de SS fueron neuromusculares, entre ellos hiperreflexia, clono inducido, mioclonía, clono ocular, clono espontáneo, hipertonicidad periférica y temblores.² Los trastornos autonómicos significativos (p < 0.001) incluyeron taquicardia al inicio, midriasis, diaforesis y la presencia de ruidos intestinales y diarrea.² Las anormalidades mentales relacionadas de manera significativa con el SS (p < 0.001) fueron agitación y delirio.² La hipertermia asociada a la hipertonía muscular, definida en este estudio como temperaturas superiores a 38ºC, no tuvo una asociación importante con el diagnóstico de SS, aunque sí se observó en los pacientes con intoxicaciones graves.²

El SS puede tener un rápido inicio, con hallazgos clínicos que surgen frecuentemente a los pocos minutos de un cambio de medicación o del intento de envenenamiento voluntario.⁵⁴ Aproximadamente el 60% de los pacientes presenta el síndrome dentro de las 6 horas de la ingesta de la nueva medicación, de la sobredosis o de la variación en la dosis.⁵⁴ Los pacientes con SS leve pueden presentarse con sintomatología subaguda o crónica. No se considera que el SS se resuelva espontáneamente salvo que se retiren los agentes desencadenantes.



Diagnóstico

No existen exámenes de laboratorio para confirmar el diagnóstico de SS. El diagnóstico se basa exclusivamente en los antecedentes y el examen físico. En el contexto de la evolución de los síntomas y su tasa de cambio, los médicos generalistas deberán determinar el uso de medicamentos bajo receta o de venta libre, sustancias ilícitas y suplementos dietarios. Para establecer el diagnóstico es necesaria una evaluación centrada en el temblor, el clono, la rigidez muscular y los reflejos oseotendinosos tanto de los miembros superiores como de los inferiores. Se deberá observar el tamaño de las pupilas y su reactividad, la sequedad de la mucosa oral, la intensidad de los ruidos intestinales, el color de la piel y la presencia de diaforesis. A pesar de que las pruebas no han sido validadas y es improbable que se correlacionen con la sintomatología clínica, se ha propuesto la evaluación de la concentración de serotonina urinaria para el diagnóstico de SS.

Si bien se han desarrollado varios criterios diagnósticos para SS, preferimos las reglas para la toma de decisiones de la Tabla 2.^2,10,13,55 Estas resultan más simples, más sensibles (84% vs. 75%) y específicas (97% vs. 96%) que los criterios diagnósticos originales.^1,2 A pesar de que el clono –sea inducido, espontáneo u ocular– es el hallazgo más importante, la presencia de temblor, clono o acatisia sin otros signos extrapiramidales debería obligar a los médicos generalistas a considerar el diagnóstico de SS.^2,27,56 La hiperpirexia y la hipertonicidad se producen en casos con riesgo de vida, pero la rigidez puede enmascarar el clono y la hiperreflexia y dificultar el diagnóstico.^2,57









El diagnóstico diferencial del SS incluye el envenenamiento con anticolinérgicos, la hipertermia maligna y el síndrome neuroléptico maligno, los que pueden ser fácilmente diferenciados del SS sobre la base de los hallazgos clínicos y los antecedentes farmacológicos. Los pacientes con envenenamiento por anticolinérgicos presentan midriasis, delirio, agitación, sequedad de la mucosa oral, piel seca, caliente y eritematosa, retención urinaria y ausencia de ruidos intestinales. En contraste, la presencia de sonidos de hiperactividad intestinal, de anomalías neuromusculares, diaforesis y la piel de color normal diferencian el SS del síndrome tóxico anticolinérgico.²

La hipertermia maligna es un trastorno farmacogenético que se manifiesta por un aumento de la concentración de CO₂ espiratorio, hipertonicidad, hipertermia y acidosis metabólica, que se producen al poco tiempo de la exposición a agentes anestésicos inhalables.⁵⁸ El examen físico muestra la piel moteada con áreas cianóticas que contrastan con zonas eritematosas brillantes.⁵⁸ Un mayor grado de rigidez muscular e hiporreflexia son otros hallazgos que permiten diferenciar la hipertermia maligna del SS.⁵⁸

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una reacción idiopática a los antagonistas dopaminérgicos definida por su lento comienzo, rigidez muscular en “tubo de plomo”, hipertermia, bradicinesia o acinesia, fluctuación en la conciencia e inestabilidad del sistema autónomo.⁵⁹ De manera característica, los signos y síntomas del SNM evolucionan en varios días, a diferencia del rápido inicio del SS. La droga precipitante también colabora en diferenciar ambos síntomas: los antagonistas de la dopamina producen bradicinesia, mientras que los agonistas serotoninérgicos desencadenan hipercinesia.⁶⁰



Tratamiento

El tratamiento del SS incluye: el retiro del agente causal, proveer tratamiento de sostén, controlar la agitación, administrar antagonistas del 5-HT_2A, controlar la inestabilidad del sistema autónomo y control de la hipertermia.⁶⁰ Muchos casos de SS se resuelven dentro de las 24 horas del inicio del tratamiento y de la interrupción de las drogas serotoninérgicas, pero los síntomas pueden persistir en pacientes que toman medicamentos con vidas medias prolongadas de eliminación, metabolitos activos o duración de acción prolongada. El tratamiento de sostén, que incluye la administración de fluidos por vía intravenosa y la corrección de los signos vitales, es el pilar principal del tratamiento. Sin embargo, el deterioro agudo en pacientes tratados de un modo conservador requiere la inmediata institución de un manejo más agresivo.^1,2,60

La gravedad de la enfermedad es la que dicta la intensidad del tratamiento. Los casos leves (p. ej.: pacientes afebriles con hiperreflexia y clono) habitualmente se resuelven con rapidez con tratamiento de sostén, remoción de las drogas precipitantes y tratamiento con benzodiazepinas. Enfermos con cuadros moderados requieren una corrección agresiva de los signos vitales anormales y pueden beneficiarse de la administración de antagonistas del 5-HT_2A, tales como la ciproheptadina. Los pacientes hipertérmicos (41.1ºC o más) están gravemente enfermos y requieren sedación inmediata, parálisis muscular, intubación traqueal y fuertes maniobras de enfriamiento, además de los tratamientos antes mencionados.

El control de la agitación con benzodiazepinas es de vital importancia en el manejo de SS, independientemente de la gravedad del cuadro. Las benzodiazepinas como el diazepam aminoran los componentes hiperadrenérgicos del SS y mejoran la supervivencia en los modelos animales.^51,60 La inmovilización por medios físicos es altamente indeseable, dado que puede incrementar la mortalidad debido a acidosis láctica grave e hipertermia como resultado de contracciones musculares isométricas.⁶¹ La inmovilización física ha sido relacionada con la muerte de pacientes y si se la utiliza debe ser rápidamente reemplazada por sedación química.

El tratamiento farmacológico incluye la administración de antagonistas de la 5-HT_2A.^6,60 La terapia recomendada para el tratamiento del SS es la ciproheptadina, si bien su eficacia no ha sido rigurosamente demostrada.^6,60 El tratamiento del SS puede requerir hasta 32 mg de la droga en 24 horas, una dosis que se une al 85%-95% de los receptores serotoninérgicos.⁶² La mayoría de los pacientes deberían comenzar con una dosis inicial de 12 mg de ciproheptadina y 2 mg adicionales cada 2 horas para los síntomas persistentes. El tratamiento de mantenimiento de la ciproheptadina es de 8 mg cada 6 horas. La ciproheptadina sólo esta disponible por vía oral, pero los comprimidos pueden ser pulverizados y administrados a través de la sonda nasogástrica. La olanzapina, un antipsicótico atípico con actividad antagonista del 5-HT_2A, puede resultar beneficiosa en el tratamiento del SS. Se han utilizado exitosamente 10 mg de olanzapina por vía sublingual; sin embargo, la eficacia no ha sido rigurosamente establecida.⁶³

El tratamiento de la inestabilidad del sistema autónomo requiere la estabilización del pulso y de la presión arterial. La hipotensión resultante de la interacciones de los IMAO debería ser tratada con bajas dosis de aminas vasopresoras de acción simpaticomimética directa (p. ej.: noradrenalina, fenilefrina y adrenalina), más que con dopamina, ya que ésta que actúa de manera indirecta por su metabolización en noradrenalina y adrenalina. En condiciones normales, la monoaminooxidasa limita la degradación de la dopamina y, por lo tanto, modula la concentración intracelular de la noradrenalina y de la adrenalina. Cuando se inhibe la monoaminooxidasa, no se puede controlar la producción de adrenalina y noradrenalina y puede dar como resultado una respuesta hemodinámica exagerada. Los agonistas directos no requieren el metabolismo intracelular para generar aminas vasoactivas; la catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) regula sus concentraciones en la sinapsis, más que la enzima MAO. El tratamiento con drogas vasopresoras puede por sí mismo producir hipertensión y taquicardia. Los pacientes con hipertensión y taquicardia deberían ser tratados con agentes de corta duración como la nitroprusida y el esmolol, sean los síntomas resultado de las drogas vasopresoras o de la intoxicación por sí misma.

El tratamiento de la hipertermia requiere eliminar la actividad muscular excesiva. Las benzodiazepinas tienen un efecto beneficioso en los casos moderados, pero en los pacientes graves, los pacientes hipertérmicos (41.1ºC o más) deberían ser paralizados con agentes no despolarizantes, como el vecuronio, seguido de intubación traqueal y ventilación asistida. Se debería excluir el uso de succinilcolina debido al riesgo de arritmia por la hiperpotasemia asociada a la rabdomiólisis. En algunos casos individuales la finalización prematura de la parálisis muscular ha sido relacionada con un recrudecimiento de la hipertermia.⁶⁴ Los antipiréticos no resultan de utilidad en el manejo del SS; la hiperpirexia es debida a la actividad muscular y no a una alteración del centro térmico del hipotálamo.

Los errores de los médicos generalistas incluyen la falta de diagnóstico del SS, la incomprensión de la rapidez de la progresión y los efectos adversos de los tratamientos farmacológicos. La rigidez muscular grave puede ocultar la mioclonía y la hiperreflexia, lo que impide el reconocimiento del síndrome. Si no resulta claro el diagnóstico, una conducta prudente es retirar el tratamiento antagonista e introducir medidas agresivas de sostén, sedación con benzodiazepinas y, de ser necesario, parálisis e intubación.⁶ Los médicos deberían anticipar la velocidad con que el estado del paciente se puede deteriorar e iniciar un tratamiento agresivo antes de que la situación clínica lo imponga.

No se aconsejan los tratamientos con propranolol, bromocriptina y dantroleno para el SS.^6,60 El propranolol, que es un antagonista de larga duración del 5-HT_1A, puede producir hipotensión y shock en pacientes con inestabilidad autonómica. Aun más, el propranolol pude reducir la taquicardia, la cual puede ser utilizada para determinar la duración y la eficacia del tratamiento.² La bromocriptina y el dantroleno no son tratamientos eficaces; los casos individuales que mencionan su efectividad involucraban errores diagnósticos que incluían situaciones diferentes del SS.^6,49,60 La bromocriptina, un agonista dopaminérgico, fue señalada como un desencadenante del SS y su uso en pacientes con diagnóstico erróneo con SNM puede empeorar los signos serotoninérgicos.^27,65 En un destacado informe, un paciente con SS sufrió un abrupto ascenso de la temperatura que culminó con su muerte luego de la administración de bromocriptina y dantroleno.⁵³ Estos hallazgos están avalados por los estudios que muestran que el dantroleno no tiene ningún efecto en la supervivencia en modelos en animales con SS.^48,49

Cuando se administra tratamiento farmacológico es importante considerar las consecuencias potencialmente adversas. La dosis de ciproheptadina utilizada para tratar el SS puede ser sedante, pero este efecto es una meta en el tratamiento y no debería impedir a los médicos la utilización de este fármaco. Un tratamiento antagonista más antiguo, la clorpromacina, puede estar asociado con hipotensión ortostática grave y puede agravar la hipertermia. Los pacientes que requieren tratamiento parenteral no son ambulatorios, por lo tanto se minimizan los riesgos de ortostasis. La hipertermia debida a la administración de neurolépticos es una respuesta idiopática; el resultado habitual es la hipotermia. Sin embargo, no se recomienda la administración de clorpromazina a un paciente con hipotensión o SNM, dado que en potencialmente podría agravar el cuadro clínico. Por esta razón no se puede dejar de remarcar la importancia de una historia clínica completa y un examen físico exhaustivo.



Prevención

El SS pude prevenirse mediante una combinación de investigación farmacogenómica, educación clínica, modificación de las prácticas de prescripción y avances tecnológicos. Los desarrollos farmacogenómicos, como la identificación de pacientes con una actividad deficiente de la CYP2D6, pueden potencialmente proteger a los individuos en riesgo de presentar SS antes de la administración de agentes serotoninérgicos. Los centros de control toxicológico pueden identificar interacciones medicamentosas, colaborar con los médicos generalistas y dirigir el manejo clínico una vez que se produce la intoxicación. Para prevenir el SS, es indispensable eludir los regímenes polifarmacéuticos. Cuando se prescriben varios agentes, los sistemas computarizados para la prescripción de medicamentos pueden detectar la interacción entre fármacos y reducir así la dependencia de la memoria del médico prescriptor. Se ha propuesto la educación médica vinculada a la investigación poscomercialización como una manera de incrementar la conciencia sobre el SS como una entidad clínica.⁹

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