Conclusión breve
La medición de los índices inflamatorios de la circulación periférica puede no reflejar los niveles intracoronarios pero, en cambio, puede ser indicativa de un proceso sistémico más generalizado.

Resumen

La medición de los índices inflamatorios de la circulación periférica puede no reflejar los niveles intracoronarios pero, en cambio, puede ser indicativa de un proceso sistémico más generalizado. Por lo tanto, se requieren métodos que reflejen el microambiente coronario (o intracardíaco). Se sostiene que la sangre proveniente del seno coronario (SC) es regional, focalizada, sensitiva y específica. A partir de este concepto, llevamos adelante algunas investigaciones para evaluar la dinámica de los marcadores bioactivos/citocinas y otras sustancias en la circulación coronaria, por lo que se utilizaron sitios próximos para tomar muestras (SC y el seno de Valsalva). La siguiente revisión muestra los resultados y el impacto logrado en nuestras investigaciones, en las que estudiamos la dinámica de la interleucina 6, la proteína C-reactiva, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas, el anticuerpo anticitoplasma de neutrófilos específicos para la mieloperoxidasa y la circulación coronaria de pacientes con enfermedad coronaria.

Palabras clave
marcadores inflamatorios, seno coronario, enfermedad coronaria, intervención coronaria percutánea

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Especialidades
Principal: Cardiología, 
Relacionadas: Bioquímica, Cirugía, Cuidados Intensivos, Diagnóstico por Laboratorio, Geriatría, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Mahmoud M. Ramadan, University of Tokyo, 113-8665, Tokio, Japón

Patrocinio y reconocimiento
El autor ha recibido financiamiento por medio de una beca para investigación otorgada por el Ministerio de Cultura, Ciencia y Educación de Japón.

Regional Coronary Sampling: Recent Trends in Angioplasty and Cardiovascular Research

Abstract
The measurement of inflammatory indices from the peripheral circulation may not reflect intracoronary levels but, instead, can be indicative of a more generalized systemic process. Therefore, methods to reflect the coronary (or intracardiac) micro-environment are needed. Analysis of blood from the coronary sinus (CS) is said to be regional, focused, sensitive, and specific. With this concept in mind, we performed some investigations to evaluate the dynamics of bioactive markers/cytokines and other substances in the coronary circulation using proximal sampling sites (CS and Valsalva sinus). The following review demonstrates the results and impacts obtained from our investigations, where we studied the dynamics of interleukin-6, C-reactive protein, oxidized low-density lipoprotein, and myeloperoxidase-specific anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody in the coronary circulation of patients with coronary artery disease.

Key words
inflammatory markers, coronary sinus, coronary artery disease, percutaneous coronary intervention

Artículo completo
La recolección de muestras de sangre para estudiar los marcadores de la respuesta inflamatoria en las venas periféricas es una limitación importante en muchas investigaciones clínicas. Los estudios de la respuesta inflamatoria a la intervención coronaria percutánea (ICP) se encuentran particularmente dificultados por la falta de especificidad con respecto a la procedencia de los marcadores inflamatorios. Debido a esta falta de especificidad, la medición de los índices inflamatorios de la sangre periférica no refleja, necesariamente, la procedencia, por lo que la evaluación de los índices inflamatorios en la sangre periférica puede no expresar los niveles intracoronarios y, en lugar de ello, pueden ser indicadores de un proceso sistémico más generalizado. Si se pudieran obtener muestras sanguíneas de un lugar próximo al sitio específico, las respuestas inflamatorias iniciadas por la cateterización de las venas y de las arterias periféricas podrían anularse y solamente sería evaluada la repuesta inflamatoria dependiente de la ICP local. Es por eso que son necesarios métodos que reflejen el microambiente coronario o intracardíaco.

Se considera que el análisis de la sangre proveniente del seno coronario (SC) es regional, focalizada, sensible y específica.¹ Es improbable que la sangre del SC sea alterada por algún factor diluyente, dado que el SC se encuentra anatómicamente próximo al sitio de la lesión endotelial (Figura 1), por lo que podría considerarse un lugar ideal para tomar muestras con el fin de estudiar los cambios dinámicos de las células y los marcadores/citoquinas locales luego de la ICP, y para controlar tanto las drogas sistémicas y locales como también las tecnologías utilizadas.¹ La precisión y la validez de la toma de muestras en el SC dependen en gran medida de una técnica cuidadosa y de la cateterización selectiva. Con respecto a esto último, se crearon catéteres específicos heparinizados y con orificios distales laterales para permitir la extracción de sangre del SC sin la mezcla de sangre de la aurícula derecha.²







De hecho, la extracción de sangre del SC presenta algunas desventajas, como su naturaleza invasiva, la generación de otro sitio de acceso venoso, arritmias supraventriculares transitorias y la activación de plaquetas y de la producción de trombina. Sin embargo, la incidencia de complicaciones debido a este procedimiento es menor del 0.1%.³ Además la utilización de catéteres heparinizados atenúa la producción de plaquetas y trombina.⁴

En concreto, se podría profundizar y ganar una mayor comprensión del papel de distintas citoquinas y de su dinámica por el impacto de la ICP, mediante muestras provenientes del SC. Además serían necesarios múltiples sitios de extracción, incluido el SC, para realizar estudios rigurosos y comparativos, en especial para correlacionar las muestras de varios biomarcadores presentes en estos sitios con los resultados clínicos.

A partir de este concepto, realizamos algunas investigaciones para evaluar la dinámica de los marcadores/citoquinas bioactivos y otras sustancias presentes en la circulación coronaria, para lo cual utilizamos sitios de extracción cercanos (el SC y el seno de Valsalva [SV]). La siguiente revisión muestra los resultados y el impacto obtenido en estas tres investigaciones. Se realizó la investigación de acuerdo con los estándares éticos para la experimentación en seres humanos en concordancia con la declaración de Helsinki. Nuestro comité de ética local revisó y aprobó los protocolos del estudio y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes.


Impacto de la intervención percutánea en los niveles de interleuquina 6 y proteína C-reactiva en la circulación coronaria en pacientes con enfermedad coronaria

Existen numerosos hallazgos e investigaciones recientes que señalan la naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis.^5,6 La interleuquina (IL) 6 es una citoquina proinflamatoria multifuncional secundaria⁷ que regula las respuestas humorales y celulares, y tiene un papel central en las lesiones inflamatorias y tisulares.⁸ Además, es posible que la IL-6 esté vinculada a la patogénesis de la enfermedad coronaria (EC).⁹ La proteína C-reactiva (PCR), medida mediante una prueba altamente sensible, ha sido estudiada exhaustivamente en las enfermedades cardiovasculares y representa el marcador inflamatorio más potente en el análisis univariado.¹⁰ Se ha propuesto que los niveles plasmáticos de PCR están principalmente asociados con la EC, porque reflejan la gravedad de la inflamación arterial.¹¹ Numerosos estudios clínicos informaron de manera sistemática la elevación de los niveles de IL-6 y PCR luego de una ICP en pacientes con EC, con resultados conflictivos sobre el origen de estos marcadores inflamatorios. En este informe,¹² intentamos estudiar el impacto de la ICP en los niveles de IL-6 y PCR en la circulación coronaria de los pacientes con EC y verificar el origen de la posible elevación de estos marcadores luego del procedimiento que utiliza la toma de muestras en el SC.

El grupo de estudio consistió de 87 sujetos que fueron admitidos de manera consecutiva en el la Sección de Cardiología del Niigata University Hospital entre septiembre de 2004 y mayo de 2005 debido a una EC presunta o diagnosticada. Las características basales de los sujetos estudiados se encuentran en la Tabla 1. A todos los participantes se les realizó una angiografía coronaria (AGC) con fines diagnósticos, terapéuticos o de seguimiento. Las lesiones coronarias fueron evaluadas por tres cardiólogos intervencionistas experimentados. Se definió como lesión significativa una estenosis > 75% del diámetro de luz arterial en la evaluación de la AGC de acuerdo con la clasificación de lesiones de American College of Cardiology/American Heart Association.¹³ Los sujetos fueron clasificados, de acuerdo con los hallazgos de la AGC, en grupos de EC negativa (sin evidencia de EC significativa), EC leve (un vaso comprometido) y EC grave (2 o más vasos comprometidos). Se realizó la ICP (que incluyó el uso de stent) en 16 pacientes con EC, y se consideró exitosa cuando se estimó que se producía una reducción de la estenosis residual > 50%, evaluada visualmente, luego del procedimiento.







El equipo de ICP tomó muestras sanguíneas heparinizadas (5 ml cada una) durante la sesión de AGC del SC inmediatamente después de completar los procedimientos coronarios. Se utilizó la técnica de Judkins o la técnica percutánea en la arteria radial para realizar los procedimientos coronarios. Tomamos imágenes del SC durante la fase venosa de la AGC izquierda e insertamos un catéter Judkins derecho en el SC, mediante la aproximación a través de la vena yugular derecha. La colocación correcta fue verificada mediante fluoroscopia simultánea de las vistas frontal y lateral. Las muestras de sangre obtenidas fueron centrifugadas a 3 000 rpm durante 10 minutos a 4°C, se tomó el suero e inmediatamente fue conservado congelado a -80°C en pequeños tubos para futuros ensayos.

En el suero del SC, medimos los niveles de IL-6 mediante el ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) con equipos Pelikine Compact, Sanqin Reagents (Amsterdam, Países Bajos) y el uso del principio sándwich ELISA. Los niveles de PCR fueron medidos mediante la técnica de inmunonefelometría en látex de alta sensibilidad. El análisis de los datos fue realizado con el SPSS para Windows versión 13 (SPSS Inc., Chicago, EE.UU.). La normalidad en la distribución de los valores de las diferentes variables fue constatada con la prueba de de Kolmogorov-Smirnov para una muestra. Los resultados de las variables continuas están expresados como media ± desviación estándar (DE). Las diferencias entre las medias de las distintas variables fueron evaluadas mediante la prueba t de Student de dos colas. La correlación entre las variables continuas fue valorada con el coeficiente de correlación de Pearson. Se consideró significativo un valor bilateral de p < 0.05 y se utilizó para todos los análisis.

El valor medio de la IL-6 coronaria fue significativamente más elevado en los pacientes con EC en los que se les realizó la ICP en comparación con los que no se les efectuó (2.9 ± 1.23 vs. 1.87 ± 0.9 pg/ml, respectivamente, p = 0.037; Figura 2). De un modo similar, el valor medio de la PCR coronaria se encontró significativamente más elevado en pacientes con EC en los que se llevó a cabo la ICP comparados con aquellos que no tenían EC (1.244 ± 0.72 vs. 0.498 ± 0.51 mg/l, respectivamente, p = 0.032; Figura 2). Los valores de IL-6 coronarios tuvieron una correlación positiva con los niveles de PCR coronarios (r = 0.374, p = 0.017).







Los resultados muestran que los valores medios de IL-6 y PCR coronarios eran más elevados en quienes fueron sometidos a la ICP en comparación con los que no lo fueron. En un estudio se documentó que la ICP puede inducir inflamación local a nivel de la interfaz endotelial por contacto directo e inflamación remota como resultado del microembolismo.¹⁴ Sin embargo, nos enfocamos en la verificación del lugar donde se produce la liberación de IL-6 y PCR mediante la supresión de las fuentes alejadas de estos mediadores debido a nuestra gran proximidad al árbol coronario. Por lo que sugerimos que el franco incremento de la IL-6 y el moderado aumento en la PCR luego de la ICP en pacientes con EC puede ser atribuido a su liberación desde el ateroma coronario de manera secundaria al efecto mecánico directo aplicado sobre el mismo ateroma como resultado del inflado del balón y la utilización del stent. La liberación de IL-6^15,16 por el endotelio dañado, que también fue encontrada en grandes cantidades en las placas de ateroma,¹⁷ y el reciente hallazgo de la producción, también, de PCR dentro de la placas,¹⁸ apoyan esta sugerencia. La correlación positiva encontrada en nuestra investigación entre los valores coronarios de IL-6 y PCR concuerda con lo informado en el estudio previo de Maat y Kluft.¹⁹ Se ha documentado que la IL-6 regula la síntesis de la PCR en el hígado.²⁰ Sin embargo, la correlación positiva sugiere la importancia del ateroma coronario como una fuente destacada en la producción simultánea de estos dos marcadores.


Lipoproteínas de baja densidad oxidadas en la circulación coronaria y su asociación con la ICP

Se considera que las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox) tienen un papel clave en la aparición de la aterosclerosis.^21,22 Además, los niveles elevados de LDLox se relacionan estrechamente con la presencia –detectada mediante angiografía– del complejo morfológico de la lesión por la trombosis coronaria.²³ También se ha comprobado que las LDLox plasmáticas están asociadas a los síndromes coronarios agudos.²⁴ Numerosos estudios clínicos evaluaron los niveles séricos de LDLox en pacientes con EC y solamente uno²⁵ examinó su asociación con la ICP. En todos estos trabajos, la medición fue en sangre periférica, de esa manera la información obtenida no puede describir de modo preciso la dinámica de las LDLox en el medio coronario. En ese estudio²⁶ investigamos la dinámica (producción, consumo o liberación) de LDLox y el posible efecto de la ICP sobre sus niveles dentro de la circulación coronaria de pacientes con EC, mediante la técnica de toma de muestras en lugares específicos. En este caso nos aproximamos a la región coronaria tan cerca como resulta posible, de manera tal que la sangre analizada pueda representar –hasta un alto grado de confianza– la dinámica de las LDLox en la circulación coronaria y su respuesta inmediata a la ICP.

Es ese estudio,²⁶ reclutamos 113 sujetos estables admitidos en nuestro hospital (81 hombres, edad media 68.0 ± 9.3 años, rango 46-82 años), a los que se les realizó una cateterización electiva con fines diagnósticos, terapéuticos o de control. Los detalles de los procedimientos coronarios fueron descritos previamente en otra revisión.¹² Se realizó ICP en 27 pacientes con EC (incluyendo a los que se les colocó un stent). Se tomaron muestras de sangre heparinizada (5 ml cada una) del SV y del SC durante la cateterización en todos los pacientes. Cuando estaba planificada una ICP, las muestras del SV eran tomadas antes del procedimiento, mientras que las muestras del SC fueron tomadas inmediatamente luego de su realización.

Los sujetos fueron clasificados en grupos de acuerdo con los hallazgos en la AGC: controles sin EC (sin evidencia de EC significativa), EC sin ICP y EC con ICP. Las LDLox se midieron con un método ELISA específico, sensible para la detección de LDL modificadas por malonaldehído, descrito previamente.²⁷ La clasificación y las características de los pacientes incluidos se muestran en la Tabla 2.







En el análisis de varianza, el valor medio de LDLox-SV mostró una leve tendencia negativa (p_tend = 0.074) al desplazarse de un ateroma coronario virtualmente ausente (controles sin EC) a ateroma estable (grupo sin ICP) a la rotura de la placa (grupo ICP). Sin embargo, el valor medio de LDLox-SV no presentó diferencias significativas entre los tres grupos. Por otra parte, esta tendencia negativa fue significativa para el promedio de LDLox-SC (p_tend = 0.008). La diferencia significativa del promedio de LDLox-SC (p = 0.020, Tabla 2) fue atribuida, como se muestra en las comparaciones post hoc, a las discrepancias entre los controles sin EC y el grupo ICP; pero no hubo diferencias significativas con respecto al uso de ICP en pacientes con EC.

Para evaluar el efecto de la ICP sobre los niveles de las LDLox dentro de la circulación coronaria presentamos la diferencia promedio entre los sitios donde se obtuvieron las muestras (valor SV menos valor SC, denominado ΔLDLox) en lugar de presentar la media de LDLox en cada locación. Nuevamente, no hubo diferencias significativas (post hoc p = 0.875) de ΔLDLox entre los grupos con ICP y sin ICP (Tabla 2). La media de las LDLox en SV y en SC a lo largo de los tres grupos mostró una asociación débil entre los niveles de LDLox en la circulación coronaria con la presencia y el estado de los ateromas coronarios. En otras palabras, los niveles medios de LDLox en el SV y en el SC tienden a ser iguales (ΔLDLox más bajo) en los controles sin EC (es decir sin lesiones ateromatosas significativas), mientras que el nivel de LDLox tiende a disminuir en el SC en presencia de un ateroma coronario (sin ICP), y a aumentar con la ruptura del ateroma (mediante ICP). Estos hallazgos nos llevaron a la hipótesis de que el ateroma coronario podría fijar las LDLox, especialmente si se produce la ruptura mecánica mediante la ICP. Para investigar esta presunción, comparamos los niveles de LDLox en el SV y en el SC dentro de cada grupo, para los cual utilizamos la prueba t para muestras apareadas (Figura 3). Los resultados no presentaron diferencias significativas en los controles sin EC (SV-SC diferencia apareada = 3.6 ± 46.0 U/l; valor de p alto = 0.666) y sin ICP (13.4 ± 69.3 U/l; p moderada = 0.160); pero resultaron significativos en el grupo con ICP (20.6 ± 49.1 U/l; p = 0.038).







En su estudio con 141 sujetos (69% sometidos a ICP), Tsimikas y col. demostraron que la ICP se asocia con incrementos bruscos de los niveles plasmáticos de las LDLox secundarios a la compresión mecánica o a la ruptura de la placa aterosclerótica, de pacientes con EC.²⁵ Esta controversia con nuestros resultados podría explicarse por la técnica de muestreo, dado que Tsimikas y col. estudiaron muestras de sangre periférica sin aproximarse al sitio del compromiso coronario. A pesar de que el tamaño de nuestra muestra fue más pequeño, no parece que nuestros resultados puedan ser modificados (p. ej.: liberación en lugar de reducción de LDLox luego de la ICP) por una muestra de mayor tamaño.

Reconocemos algunas limitaciones en esta investigación. Primero, no hicimos un seguimiento de los niveles de LDLox coronarias luego de la ICP, debido a la extraordinaria dificultad técnica y al riesgo para el paciente. A causa del pequeño tamaño de la muestra y el diseño transversal de esta investigación, resulta algo especulativo el concepto de que las LDLox pueden estar reducidas por la captación en el ateroma coronario durante el tránsito por el lecho coronario, y requiere la validación en una gran cohorte prospectiva de pacientes. Además, no existe un informe previamente publicado que dé cuenta de la reducción de un marcador proteico durante el tránsito por un ateroma vascular. Sin embargo, el procedimiento de la ICP puede conducir a la ruptura de la placa aterosclerótica y a la liberación de su contenido de macrófagos; se ha comentado que una vez formadas las LDLox son transportadas dentro de los macrófagos de la pared arterial de las coronarias, que las incorporan con avidez y las degradan, lo que lleva a la formación de células espumosas.²⁸


El autoanticuerpo anticitoplasma de neutrófilos específico para mieloperoxidasa en la circulación coronaria

Numerosos hallazgos e investigaciones recientes comprobaron la naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis.⁵ Además de la inflamación, se señala la presencia de mecanismos inmunitarios subyacentes implicados en el proceso de aterogénesis.²⁹ Las observaciones derivadas de estudios in vitro y de modelos con animales apoyan la opinión de que los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos específicos para mieloperoxidasa (MPO-ANCA) son patogénicos y contribuyen a la inflamación vascular.³⁰ Más aun, se ha mostrado que colaboran de manera directa en la aparición de vasculitis en seres humanos.³¹ El primer estudio de MPO-ANCA en la circulación coronaria informó un aumento en su producción en correlación con la arteritis inducida experimentalmente en ratones.³² Por lo tanto, este trabajo³³ es una prolongación de los estudios que actualmente se realizan sobre el MPO-ANCA en la circulación coronaria e investiga –por primera vez– la posible relación con la EC y algunos marcadores citoquinas/inflamatorios en el medio coronario humano.

El grupo de estudio estuvo formado por 28 hombres y 11 mujeres, que fueron admitidos de manera consecutiva en nuestro hospital por diagnóstico presuntivo o confirmado de EC. El rango de edad fue de 47-82 años (media 68 ± 9.3 años) y se les había comprobado la ausencia de síndromes clínicos de vasculitis. A todos se les realizó una AGC con fines diagnósticos, terapéuticos o de control. Los detalles de los procedimientos coronarios fueros descritos previamente en otra revisión.¹² Se extrajeron muestras de sangre heparinizada (5 ml cada una) del SC durante la cateterización. Los títulos plasmáticos de MPO-ANCA , IL-6 y LDLox fueron calculados mediante equipos de ELISA y se utilizó el principio sándwich ELISA, mientras que los niveles de PCR fueron medidos con técnicas de inmunonefelometría en látex. Los resultados para las variables continuas fueron expresados como media ± ESM (error estándar de la media).

De los 39 sujetos estudiados, 30 (77%) fueron diagnosticados mediante angiografía y presentaban EC, mientras que 9 individuos (23%) no padecían EC (se los consideró controles). El título medio de MPO-ANCA era más alto en el grupo de pacientes con EC que en el grupo control (1.95 ± 0.354 vs. 1.288 ± 0.361 U/ml) pero esta diferencia no fue significativa (p = 0.336). Luego del ajuste por edad, sexo, índice de masa corporal y estadio de la EC se observó una correlación positiva significativa entre los títulos de MPO-ANCA coronarios y los niveles de PCR (r = 0.458, p = 0.024) e IL-6 (r = 0.511, p = 0.011). La correlación entre los niveles de MPO-ANCA y los parámetros del perfil lipídico (colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, colesterol asociado a LDL y triglicéridos) y también a las LDLox fue débil (r < ± 0.2) y no significativo (p > 0.05).

En este estudio, los títulos de MPO-ANCA fueron más altos en los pacientes con EC que en los controles sin EC. Sin embargo, esta diferencia no arribó a niveles estadísticamente significativos, sin embargo se podría lograr una diferencia significativa estudiando un mayor número de sujetos. Por otra parte, encontramos una correlación significativa entre la concentración de MPO-ANCA y los niveles tanto de PCR como de IL-6 en la circulación coronaria. Con respecto a esto, es conocido que la PCR y la IL-6 están íntimamente relacionadas con la patogénesis de la EC.^34,35 Además, la IL-6 es un activador importante de las células inmunitarias en el contexto cardiovascular.³⁴ También se ha informado que el ANCA activa neutrófilos y monocitos relacionados con las citoquinas y actúa en asociación con quimioquinas para producir adherencia de los leucocitos a la pared vascular con el daño subsiguiente.³⁶ El ANCA, por otra parte, juega un papel en el mantenimiento de la inflamación al inducir la desgranulación de los leucocitos como ha sido demostrado in vitro.³⁷ Una hipótesis difundida es que el ANCA y los estímulos que promueven la inflamación tienen sinergia entre sí para causar el proceso inflamatorio.³⁰ Este conjunto de eventos nos puede llevar a sugerir la posible participación del MPO-ANCA como un puente entre los mecanismos inflamatorios y autoinmunitarios de la aterogénesis coronaria mediante la modulación de algunos marcadores/citoquinas favorecedores de la inflamación, más que a través de su acción directa.

Reconocemos ciertas limitaciones en nuestro trabajo. Primero, es un estudio piloto con una muestra pequeña que no nos permite sacar conclusiones firmes sobre los resultados. Sin embargo, podemos verlo como una clave inicial positiva que justifica la necesidad de nuevos estudios a mayor escala. Segundo, las correlaciones encontradas en nuestros resultados no implican una relación causa-efecto, pero como son de valor moderado-alto, pueden llevarnos a suponer su importancia. Además, no medimos otros marcadores/citoquinas inflamatorios (como el factor de necrosis tumoral alfa, la leptina, etc.) que pueden ser de importancia para instalar la interacción con el MPO-ANCA dentro del medio coronario.

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